Aula Ansiolíticos

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Ansiolíticos, hipnóticos e 
antidepressivos
 Reposta universal diante da antecipação de um
perigo, estresse ou conflito;
 Propulsora do desenvolvimento e preservadora
da vida;
 É patológica quando desproporcional à situação
que a desencadeia, ou quando não existe uma
ameaça real;
Ansiedade
 Sinais
 Tremores, tontura,
hiperatividade autonômica
(taquicardia, sudorese, cólicas
abdominais);
 Sintomas
 Tensão, medo, preocupação,
falta de concentração;
Ansiedade: Sinais e Sintomas
 prejuízo na qualidade de vida
 Comprometimento do funcionamento
ocupacional e social, relações interpessoais;
 transtornos psiquiátricos
 Ex. depressão;
 abuso de substâncias
 Álcool, BZD, analgésicos, relaxantes musculares;
Consequências da Ansiedade
 Transtorno de Pânico 
 Fobias
 Transtorno obsessivo-
compulsivo
 Transtorno do estresse 
pós-traumático
 Ansiedade Generalizada
Transtornos de Ansiedade
Noradrenalina
 Estimulação elétrica do locus 
coeruleus
 Sintomas autonômicos de ansiedade
 Administração de agonista 2 
(clonidina)
 Administração de antagonista 2 
(ioimbina)
 - bloqueadores (propranolol)
Manifestações de medo;
Taquicardia, tremor, sudorose;
Reduz ansiedade ( sintomas 
autonômicos);
induz ansiedade;
 sintomas de ansiedade;
Hiperatividade de neurônios noradrenérgicos seria 
subjacente a estados de ansiedade??
Serotonina
 Vias serotonérgicas centrais associadas com medo e
ansiedade;
 Lesões cerebrais e drogas (PCPA, metilsergida) que
diminuem a atividade 5-HT acentuam
comportamentos associados à ansiedade;
 Eficácia dos inibidores de recaptura de 5-HT em
quadros de ansiedade;
 Receptores - provavelmente envolvidos em
ansiedade: 5-TH1A 5-TH2A 5-HT2C 5-HT3;
PCPA - Para-clorofenilalanina
Papel duplo da serotonina na ansiedade
Teoria de Deakin e Graeff (1991):
 5-HT facilitaria a ansiedade na amígdala cerebelosa e
hipocampo - papel ansiogênico (que produz ansiedade);
 5-HT inibiria o pânico na matéria cinzenta periaqueductal -
papel ansiolítico;
Papel do GABA na ansiedade
 Drogas que potencializam o ácido gama-
aminobutírico (GABA) tem ação ansiolítica;
 Drogas que diminuem a transmissão GABAérgica
produzem sintomas de ansiedade e podem
induzir ataques de pânico;
Adequado ao tipo de transtorno
 Benzodiazepínicos
 Agonistas parciais de BZD
 Agonistas 5-HT1A
 Antidepressivos (tricíclicos, IMAO, ISRS)
 Antagonistas -adrenérgicos
Tratamento da ansiedade
Benzodiazepínicos
 Principais efeitos:
 Sedativo-hipnótico;
 Ansiolítico;
 Relaxante muscular;
 Anticonvulsivante;
 Amnéstico;
Cl
NH CH3
N
N
O
Chlordiazepoxide
(Librium)
Cl
CH3
N
N
O
Diazepam
(Valium)
Farmacocinética dos BZD
 BZD são bem absorvidos pelo TGI;
 Compostos com alta lipossolubilidade:
 Atravessam mais rapidamente a BHC;
 Início de ação é mais rápido;
 Ligam-se a depósitos de gordura, permanecendo mais tempo no 
organismo;
 Atravessam a barreira placentária (podem sedar o feto);
 Ligação às proteínas plasmáticas (82-98%);
Características Farmacocinéticas
 % ligação 
proteínas 
Meia-vida de 
eliminação 
(h) 
Tempo para início 
de ação 
(min) 
Pico de 
[plasmática] 
(h) 
 
Clonazepam 85 18-50 20-60 1-2 
Diazapam 98 20-80 20-30 1-2 
Estazolam 93 10-24 15-30 0,5-6 
Flunitrazepam 77-79 10-20 20-30 0,3-3 
Flurazepam 97 2,3 
40-120 
30-60 0,5-1 
 
Midazolam 97 2,5 5-10 0,3-1 
Nitrazepam 87 18-57 30-60 2-3 
Triazolam 89 1,5-5,5 30-60 2 
 
 
Farmacopéia Americana USP DI, 1999; Gorenstein e Pompéia, 1999
PRINCIPAIS DROGAS
Dalmadorm®Flunitrazepam
Frontal ®Alprazolam
Sonebom®Nitrazepam
Dormonid ®Midazolam
Olcadil ®Cloxazolam
Lexotan ®Bromazepam
Lorax ®Lorazepam
Valium ®Diazepam
Mecanismo de ação dos BZD
Mecanismo de ação dos BZD
Receptor GABAA
 Principal sítio de ação de sedativo-hipnóticos 
 Sítios de ligação mais importantes no complexo
• 1. sítio GABA 
• 2. sítio benzodiazepínico
• 3. sítio barbitúrico
 Efeitos associados: sedação, ansiolítico, hipnótico, 
memória, anticonvulsivante, relaxamento muscular 
GABA
REC-BZD
Membrana
do neurônio
Canal de
cloro
Meio
extra-celular
Meio 
intra-celular
REC-GABA
Cl-
Cl-
GABA
REC-BZD
Membrana
do neurônio
Canal de
cloro
Meio
extra-celular
Meio 
intra-celular
REC-GABA
Cl-
Cl-
BZD
MECANISMO DE AÇÃO
 Atuam em sítios alostéricos (unidade 
alfa) dos receptores GABA-A no SNC, 
facilitando abertura de canais de íons 
Cl- (inibitórios)
 Não atuam na ausência de GABA
 Variantes da unidade alfa do receptor 
seriam responsáveis pelos diferentes 
efeitos dos BDZ (ansiolítico, 
anticonvulsivante,etc.)
Ligantes do receptor BZD
 Agonistas BZD: diazepam
 Agonistas parciais: abecarnil
 Antagonistas BZD: flumazenil
 Ligantes endógenos: endozepinas
Efeitos dos BZD sobre a memória
Amnésia anterógrada
 Não alteram a memória semântica ou a
memória de procedimento;
 Prejudicam a memória episódica;
Efeitos Cardiovasculares e 
Respiratórios dos BZD
 Sistema cardiovascular
 não afetam significativamente;
 Respiração
 podem causar depressão em pacientes com problemas 
respiratórios (bronquite ou enfisema);
 agravam apnéia de sono;
Efeitos anticonvulsivantes e 
relaxantes musculares dos BZD
 Reduzem o tônus muscular através de uma ação central
independente de seu efeito sedativo;
 Todos os compostos têm atividade anticonvulsivante;
 Há evidências de que o clonazepam é relativamente
mais eficaz como anticonvulsivante do que outros
BZD;
 O diazepam intravenoso é um eficaz bloqueador de
convulsões;
Efeitos indesejáveis dos BZD
 Efeitos residuais: cansaço, sonolência;
 Insônia;
 Outros efeitos mais raros:
 ganho de peso;
 erupções cutâneas;
 prejuízo da função sexual;
 irregularidades mestruais;
 anormalidades sanguíneas;
Toxicidade dos BZD
 Aguda – superdosagem (suicídio):
 Sono prolongado sem profunda depressão respiratória ou do
sistema cardiovascular;
 Tratamento: antagonista flumazenil
 Casos fatais são raros com BZD.
 Depressão respiratória grave em combinação
com álcool e outras drogas.
Tolerância aos efeitos dos BZD
 Tolerância diferencial:
Rápida: efeito sedativo
Intermediária: efeito anticonvulsivante
Praticamente inexistente: efeito ansiolítico
Dependência de BZD
 Síndrome de abstinência em 50% de pacientes em uso 
por mais de um ano; 
 Drogas de meia-vida curta (ex: midazolan) tem mais
propensão a exibir síndrome de abstinência (meia-vida
longa, a síndrome de abstinência é protraída);
Usos Clínicos dos BZD
 Hipnótico
 Ansiolítico
 Sedação: medicação pré-anestésica
 Síndrome de abstinência de álcool
 Anticonvulsivante
 Relaxante muscular
Até 1960 eram os sedativos-
hipnóticos mais utilizados.
 Profundos depressores do SNC
inclusive do centro respiratório ;
Efeitos variam de: sedação,
hipnose, anticonvulsivante,
anestésico geral, coma
farmacológico.
BARBITÚRICOS 
 Barbitúricos:
 Hipnóticos, sedativos e ansiolíticos usados no início do 
século
 Atividades depressoras do SNC semelhante aos 
anestésicos gerais administrados via inalações
 Causam morte por depressão cardiorespiratória
 Atuam em canal GABA-érgico aumentando o influxo 
de cloreto, atividade do GABA endógeno 
 Anticonvulsivantes
 Dependência e Tolerância são observados
 Induzem Citocromos P450 
Agentes Ansiolíticos e Hipnóticos
Barbitúricos:
 Fenobarbital
 Pentobarbital Tiopental
 Tionembutal
Agentes Ansiolíticos e Hipnóticos
Administração oral (i.v. anestesia)
Ácidos fracos absorvidos no 
estômago 
 Lipossolubilidade com redistribuição 
Metabolismo hepático, rins e 
pulmões
Tolerância metabólica
BARBITÚRICOS
FARMACOCINÉTICA 
BARBITURICOS-
EFEITOS ADVERSOS
 Tolerância e dependência (cruzada) 
com síndrome de abstinência severa.
 Hipersensibilidade (asmáticos)
 Depressão respiratória
FÁRMACOS QUE AFETAM A 
TRANSMISSÃO SERONINÉRGICA 
Agonista de receptores 5HT-1A
Antidepressivos
Agonistas serotonérgicos parciais
buspirona, ipsapirona, gepirona
 Buspirona: agonista não seletivo do receptor 5-HT1A
- baixa afinidade pelos receptores 5-HT2 e moderada
afinidade pelos auto-receptores dopaminérgicos (DA2);
 Efeito demora vários dias ou semanas;
 Não causam sedação ou modificam desempenho
psicomotor;
 Doses altas aumentam a ansiedade;
 Efeitos colaterais: náusea, dor de cabeça, tontura;
 Não provoca dependência;
Propranolol
 -bloqueador:
 diminui o componente fisiológico da ansiedade
(taquicardia, palpitações, tremor, sudorese)
decorrentes de excessiva estimulação dos receptores
;
 Usado nas fobias situacionais (ansiedade de
desempenho);
Outros ansiolíticos
 Antipsicóticos
 diminuem a agitação; não são verdadeiros
ansiolíticos
 mais sedativos (tioridazina, clorpromazina)
Prozac
Antidepressivos
 Antidepressivos tricíclicos (ADT);
 Inibidores da monoaminoxidase (IMAO):
moclobemida (reversível – mais bem tolerado);
 Inibidores seletivos de recaptura de serotonina
(ISRS): fluoxetina (Prozac®);
 Inibidores de recaptura de noradrenalina e
serotonina (IRNaS): nefazodona;
 ADT: 
 Imipramina, Desipramina, Clomipramina.
 Bloqueia a recaptação de aminas pelas terminações 
nervosas através de sua competição pelo sítio de 
ligação das proteínas transportadoras.
 Potencializam a transmissão realizada pela 5-HT e 
NA.
 Efeitos colaterais: interferência (bloqueio) nos 
receptores de ACh e histamina.
 Perigosos em superdosagens: toxicidade aguda.
Antidepressivos tricíclicos (ADT)
(Agonista seletivo muscarínico – retenção urinária, 
paralisia do TGI) 
(inibe a acetilcolinesterase)
 IMAO:
 Fenelzina, Selegilina, Iproniazida.
 Inibição das enzimas MAO (A e B).
 MAO-A possui como substrato essencial a 5-HT.
 MAO-B possui como substrato essencial a 
Feniletilamina
 Ambas atuam sobre a NA e Dopamina.
 Aumentam consideravelmente a 5-HT, NA e 
Dopamina cerebral = Euforia e Excitação.
Agentes Antidepressivos
INIBIDORES SELETIVOS 
DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
(IRSS)
Fluoxetina (Prozac)
Paroxetina (Paxil)
Sertralina (Zoloft)
Citalopram (Celexa)
X
INIBIÇÃO DA 
RECAPTAÇÃO DE 5-HT 
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA 
DE SEROTONINA 
paroxetina 
(Aropax)
fluvoxamina 
(Luvox)
menor incidência de 
efeitos colaterais
Depressão unipolar
Distúrbio do pânico 
Bulimia nervosa 
Fobia social
Transtorno Obsessivo-Compulsivo
Bulimia nervosa
Transtorno de Pânico
disfunção sexual (~30-40%)
ansiedade
nervosismo
insônia
dor de cabeça
tremor
sonolência
fadiga
tontura
erupção cutânea
tremor
problemas GI
sudorese
boca seca
Antidepressivos Tricíclicos
Antidepressivos ISRS
Antidepressivos IMAO
Pamelor ®Nortriptilina
Tofranil ®Imipramina
Anafranil ®Clomipramina
Triptanol ®Amitriptilina 
Aropax ®Paroxetina
Luvox ®Fluvoxamina
Prozac ®Fluoxetina
Aurorix ®Moclobemida
Parnate ®Tranyleipromine
Lexapro ®Escitalopram
Cipramil ®Citalopram
Zoloft ®Sertralina
Estabilizadores de Humor
Indicação
– Transtorno de humor – caracterizado por
elevação e depressão do humor. 
Tratamento de controle – episódio maníaco.
prevenção de novos episódios.
Estabilizador de 
Humor
Carbamazepina
Carbonato de Litio
Acido Valproico
CARBONATO DE LÍTIO 
– Mecanismo de ação: não plenamente conhecido
– aumento da recaptação: norepinefrina e serotonina ???
Efeitos Adversos
75% (em média) - efeitos adversos
Sonolência 
Fraqueza 
Náuseas 
Cansaço 
Tremores 
Polidipsia (sede excessiva) 
Ganho de peso
Acne 
Edema 
Emese 
Poliúria (urina excessiva)
Contra indicado:
gestação e amamentação
Níveis terapêuticos e tóxicos – estreitos
MONITORAMENTO NÍVEIS SÉRICOS
SINTOMAS INTOXICAÇÃO
Vista turva 
Diarréia intensa
Zumbido nos 
ouvidos
Tremores 
crescentes 
Retardo 
psicomotor
Confusão mental 
Alteração consciência 
Coma 
Oligúria (pouca urina)
Anúria (ausência de urina)
Infarto
Colapso cardiovascular
Anticonvulsivantes 
CARBAMAZEPINA
(Tegretol)
ACIDO VALPRÓICO
(Depakene)
O mecanismo de ação dos anticonvulsivantes não foi 
esclarecido assim como as suas propriedades 
terapêuticas como a profilaxia de novos episódios
Sonolência Tontura 
Ataxia (falta de 
coordenação motora)
Náuseas e vômito 
Visão embaçada 
Rash cutâneo 
Agranulocitose (redução 
do número de leucócitos 
granulócitos)
Sedação 
Tremores 
Ganho de peso 
Náuseas