resumo genetica AREA 1

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DNA: é um composto orgânico cujas moléculas contêm as instruções genéticas que coordenam o desenvolvimento e funcionamento de todos os seres vivos e alguns vírus, e que transmitem as características hereditárias de cada ser vivo. O seu principal papel é armazenar as informações necessárias para a construção das proteínas e ARNs. Os segmentos de ADN que contêm a informação genética são denominados genes. O restante da sequência de ADN tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do uso da informação genética.
GENE parte do DNA capaz de ser codificada e transcrita em uma proteína, polipeptídeo ou RNA. É a parte funcional do DNA. No caso do Genoma Humano, por exemplo, apenas 3% é formado por genes. O resto é apenas, agrupamentos de proteínas que não contêm nenhuma informação. Os genes, portanto, são sequências especiais de centenas ou até milhares de pares (do tipo A-T ou C-G) que oferecem as informações básicas para a produção de todas as proteínas que o corpo precisa produzir.
CROMOSSOMO genoma compactado (DNA é compactado por histonas). Sequências de DNA formam os cromossomos. Cada organismo tem um número diferente de cromossomos. O ser humano, por exemplo, tem 46 (recebemos 23 da mãe e outros 23 do pai).
GENOMA todas as partes (codificante ou não) do DNA. é toda a informação hereditária (passa para seus descendentes) de um organismo que está codificada em seu DNA (ou, em alguns vírus, no RNA). Isto inclui tanto os genes como as sequências não-codificadoras que são muito importantes para a regulação gênica, dentre outras funções
AMINOACIDOS 3 bases nitrogenadas (1 codon) em sequencia de leitura
GENOMA DE EUCARIOTOS genes são interrompidos em extrons (parte codificante) e introns (parte não codificante), e a tradução (RNAt) ocorre apenas nos extrons. Localização exata e função dos genes, eventos pós tradução, interação e função de todas as proteínas, etc.
SPLICING é um processo que remove os íntrons e junta os éxons depois da transcrição do RNA. O splicing só ocorre em células eucarióticas, já que o DNA das células procarióticas não possui íntrons. A estrutura fundamental para clivar essas ligações entre os nucleotídeos é o spliceossomo.
SLICING ALTERNATIVO É um processo regulado durante a expressão gênica que resulta na codificação de múltiplas proteínas por um mesmo gene. Nesse processo, certos exons podem ser incluídos ou excluídos do RNAm produzido por tal gene. Consequentemente, as proteínas traduzidas dos RNAm que sofreram o splicing alternativo serão diferentes quanto às suas sequencias de aminoácidos e em certos casos até mesmo quanto às suas funções biológicas.Esse processo permite que o genoma humano sintetize muito mais proteínas do que as derivadas dos seus 20.000 genes codificadores de proteínas. Permite isoformas do mesmo gene, e permite diferentes formas de leitura
EXTRONS possuem sinalizadores (sequencia de bases) para indicar onde o “corte” dos introns deve inicar para o processamento do RNAm
COMO A PARTIR DE UMA CÉLULA CONSIGO FAZER A SINTESE DE UM NEURONIO E UMA HEMACIA? Todas as células dos tecidos possuem o mesmo genoma (exceto gametas) e a partir da regulação da expressão genica é possível sintetizar diversos tipos de células e tecidos a partir de um mesmo material genéticos, pois os genes ficam ativos em determinados momentos e silenciados em momentos específicos
REGULAÇÃO GENICA vários mecanismos altamente complexos e eficientes, deve ser muito especifica para determinar o momento (ex: prolactinas durante a gravidez na presença de oxitocina) 
Para a transcrição e tradução, são necessárias proteínas (DNA autopromotor). DNA autopromotor são moléculas com capacidade de se autogerir, autorreplicar, etc.
Nos gametas, a informação é passada para os filhos, mas as proteínas não
O código genético em humanos e bactérias possuem a mesma forma de leitura
 humanos possuem 99% de genes de leitura idênticos a chipanzés. Genes reguladores e mudanças na regulação de outros genes para serem transcritos e traduzidos fazem a diferença do 1%
GENE FOXP2 mutação de dois aminoácidos em relação aos chipanzés. É o gene responsável por atividades regulatórias e por determinar a sequencia de aminoácidos de características orofaciais responsáveis pela fala, que nos difere dos macacos.
MICRO RNA (MiRNA) são responsáveis pela expressão genica pós tradução (o DNA transcrito interage com o RNAm), destrói o RNAm (faz regulação)
CAUSAS EPIGENETICAS a metilação faz com que o RNA não seja transcrito
TRANSPOSIÇÃO elementos saltadores (entram e saem dos genes modificando o fenótipo e o genótipo), trocas aleatórias de sequencias de DNA (transpososns)
ELEMENTOS TRANSPOSITORES transposoons (transposase, proteína que faz o genoma mudar de lugar) e retrotranspososns
ALELOS São as formas alternativas do mesmo gene. Por exemplo, o gene B que determina a característica presença de chifres em bovinos, esse gene possui dois alelos: B e b. O alelo b leva ausência de chifres (macho) e o alelo B leva a presença de chifres. Essa característica apresenta Dominância Completa, ou seja, mesmo que no lócus exista um alelo B e outro b (Bb), o animal apresentará a característica manifestada pelo alelo dominante, que seria o mesmo fenótipo do homozigoto dominante (BB). Em geral, a maioria das características observadas na natureza são controladas por vários genes e cada um com inúmeros alelos apresentando Dominância incompleta (intra-lócus) e epistasia (inter-lócus). O numero possível de alelos em um individuo é de 2, podem ter números direfentes em uma população (melanina, sistema ABO, etc) e há infinitas possibilidades diferentes de alelos na população, dependendo da combinação feita. DEFINE GENOTIPO E FENOTIPO
LOCUS Local fixo num cromossomo onde está localizado determinado gene ou marcador genético. A lista organizada de loci conhecidos para um cromossomo é chamada de mapa genético. Mapeamento genético é o processo de determinação do locus para um determinado carácter fenotípico.
Um filho não pode ter um alelo exclusivo (que não é igual nem ao do pai, nem ao da mãe
TESTE DE PATERNIDADE avaliação do locus do filho e ver se bate com o da mãe e do pai (podem haver mutações no locus do filho)
Um único gene pode codificar mais de uma proteína, e há maior mutação de proteínas do que de genes devido ao splicing alternativo e modificações pós-traducionais
EPIGENETICA termo usado na biologia para se referir a características de organismos unicelulares e multicelulares (como as modificações de cromatina e DNA) que são estáveis ao longo de diversas divisões celulares mas que não envolvem mudanças na sequência de DNA do organismo. Os principais componentes dos eventos epigenéticos e os mais amplamente estudados são a metilação do DNA e modificações pós-traducionais em histonas (proteínas que compõem a estrutura da cromatina).
MICROSSATELITE são unidades de repetição de pares de bases do DNA (AT, GC), que são utilizados como marcador genético em estudos de parentesco, as migrações humanas e de origem humana. Os microssatélites apresentam taxas mais altas de mutação genética em relação a outras partes do DNA e, portanto, perfeito para estudar ancestralidade humana. Eles são basicamente locos polimórficos presentes no DNA nuclear e DNA organela que consistem em unidades repetitivas 1-4 pares de bases de comprimento.
RESISTENCIA AS DROGAS POR BACTÉRIAS se deve a presença de plasmídeos (moléculas circulares duplas de DNA capazes de se reproduzir independentemente do DNA cromossómico). Os plasmídeos contém geralmente um ou dois marcadores seleccionáveis que conferem uma vantagem selectiva à bactéria que os abriga, por exemplo, a capacidade de construir uma resistência a antibióticos. A resistência advém da presença de pelo menos um gene que codifique uma enzima capaz de neutralizar um determinado antibiótico
GENES REGULADORES Ao lado de cada gene há um segmento de DNA curto e sua atividade reguladora determina onde o gene será ligado e como. Essas áreas reguladoras determinam 90% das mutações que causamdoenças, e são necessários para o desenvolvimento adequado e direcionado de tecidos e órgãos. Determinam por ex. que células do olho contenham receptores de luz, enquanto apenas as células pancreáticas sejam capazes de produzir insulina
PROJETO GENOMA identificar todas as bases e sequencias que compõem o DNA, todos os genes, e armazenar estas informações. Promovar ferramentas para encontrar gene associados a enfermidades e proporcionar conhecimento para o tratamento de doenças. Questoes bioéticas (quem terá testado? Quem terá acesso a informações?). Definiu em partes a importância dos introns e partes não codificantes (projeto encode
GENOMA PADRÃO “mosaico” de cromossomos de vários indivíduos
DOENÇA AUTOSSOMICA DOMINANTE basta 1 alelo para estar afetado (muitos afetados no heredograma) a relação genitor/filho afetado é pelo menos de um genitor afetado, a transmissão entre os sexos não é relevante (homens e mulheres igualmente afetados) genótipo heterozigoto (aA) ou homozigoto (AA) e alto risco de doença na prole (50%)
DOENÇAS AUTOSSOMICAS DOMINANTES 
Acondroplasia: nanismo de membros curtos, mutação nova em 80% dos casos, a influencia materna causa antecipação
Neurofibromatose: síndrome (conjunto de sintomas) de expressividade variável. Tumores, manchas, retardo mental, manchas na íris, risco de tumores no SNC, há mutação em 50% dos casos (pois podem não ter o genótipo
Distrofia miotonica: causa fraqueza muscular e perda progressiva, expressividade variável
DOENÇAS AUTOSSOMICAS RECESSIVAS baixa frequência de afetados por geração, em geral o filho é afetado e os pais são normais, sem relação com o sexo, importância em casamentos consanguíneos, gentipos afetados e homozigoto recessivo.
Albinismo
Fibrose cística: expressividade variável
CONGENITA já nasce com (genética ou não)
GENES AUTOSSOMICOS genes são sexuais (do 1 ao 22). Passam para os filhos e filhas
GENES SEXUAIS X e Y (23, 1 par)
A localização do gene que auxilia a determinar o diagnóstico
A herança ligada ao sexo é diferente da herança ligada a genes sexuais
LOCALIZAÇÃO: autossômica, ligada ao sexo (cromossomo x, dependendo do sexo passam para os filhos ou não) ou holândrica (cromossomo Y, exclusiva do homem)
HOMEM COM CROMOSSOMO X AFETADO se tiver filho homem, ele não será afetado (apenas se for mulher)
EXPRESSÃO DO FENOTIPO dominante (1 alelo do heterozigoto manifesta fenótipo) recessivo (necessário 2 alelos iguais para manifestar o genótipo) e codominante (sistema ABO, 2 alelos produzindo 2 proteínas)
HERANÇA MULTIFATORIAL características com agrupamento familiar, recorrência genética (se repete, mas sem padrão característico na família). Sem padrão de herança definido, maior frequência (fatores genéticos como obesidade e câncer + ambiental +idade, etc). A é contibruinte e a é não contribuinte. Varios locos (muitos genes) contribuem para um fenótipo (por ex, 4 genes = 1 fenotipo). Genetica + ambiente
ACIDO FOLICO usado para evitar incidência de doenças multifatoriais, mas aumenta polidactilia
HERDABILIDADE o quanto deste fenótipo são pelos fatores genéticos, proporção da variância total determinada por fatores genéticos aditivos
H2= DZ-MZ/DZ, onde MZ é a variação dos monozigóticos e a DZ variação dos dozigoticos. H2 é 70% multifatorial (fatores genéticos) e 30% influencia ambiental (passível de mudar ou impedir para evitar sua manifestação
CARACTERISITCAS MULTIFATORIAIS caracteriticas continuas, descontinuas e características relacionadas com a idade adulta
Características continuas: características com variação continua, quantitativa (altura,peso,inteligência,etc) seguem uma distribuição normal e as anormalidades são os extremos variantes da distribuição normal
Características descontinuas: traços como limiar. Não apresentam distribuição normal (ou presentes, ou ausentes)
Pode haver maior prevalência em determinado sexo por diferença de DNA, causando um limiar mais alto ou mais baixo
Uma doença que possui maior prevalência em homens é causada por uma maior suscetibilidade devido ao maior acumulo de fatores de suscetibilidade para que a doença ocorra (menos limiar necessário para a doença acontecer em homens)
o fenótipo é familiar, mas não há padrão característico, se mais de um parente é afetado, o risco é maior quanto mais grave a doença for
HERANÇA POLIGENICA muitos fatores genéticos e poucos fatores ambientais
HERANÇA MULTIFATORIAL grande influencia do ambiente (múltiplos fatores ambientais e poucos genéticos)
A herdabilidade pode ter uma mudança de ambiente e se beneficiar disso. O risco é definido pela herdabilidade
FARMACOGENETICA genotipar antes de tratar (fatores como uso de enticoncepcionais, histórico familiar, fumo, etc podem influenciar)
MÃE HETEROZIGOTA 50% de chance de passar o gene para a filha. Se a filha herdou, estará próxima do limiar de risco (alelo + histórico familiar)
ANOMALIAS CROMOSSOMICAS é definido como um cromossomo inteiro afetado (ao invés de vários genes), desequilíbrio genético (erro/desequilíbrio cariotico) causado por problema na meiose dos gametas (situação só passa a ser conhecida na prole)
CARIOTIPO 2N = 46 (23 autossomicos + 1 par xx ou xy)
ABORTOS erros de anomalia numéricas (trissomias 13 e 18– 3 cromossomos, down, monossomia de Turner – única viável)
grande formação de fetos com erro meiótico devido a fatores como idade materna, meiose iniciada na idade fetal
é a principal causa de retardo mental e aborto espontâneo (50% dos abortos de primeiro trimestre e 20% dos abortos de segundo trimestre)
anomalias podem ser numéricas ou estruturais (a numérica altera o numero de cromossomos do cariótipo por erro de meiose/mitose e as estruturais alteram a estrutura dos cromossomos por quebra dos cromossomos por agentes clastogenicos, ambientais e radiação). Pode ocorrer também por drogas destruidoras do fuso acromático
ANOMALIAS CROMOSSOMICAS NUMÉRICAS euploidia (poliploidia): n,2n,3n(69,xxx – 15% das anomalias),4n(92,xxxy - aborto)
ORIGEM DAS POLIPLOIDIAS 1 ovocito+2 espermatozoides ou 1 ovocito + glóbulo polar+ 1 espermatozoide
NÃO DISFUNÇÃO – ANEUPLIDIAS pode ser na meiose I ou meiose II
MEIOSE I separação de cromossomos homólogos. Caso tenha erro, todo os 4 gametas tem erro
MEIOSE II seperação de cromátides irmãs. Caso tenha erro, 2 gametas tem erro e 2 gametas não.
SINDROME DE DOWN – TRISSOMIA DO 21 fenótipo lateral, características físicas determinadas, hipotonia, relação com a idade de gestação, trissomia do 21. Risco de recorrência após o nascimento de uma criança com trissomia autossômica. Mães com 30 anos ou menos tem 1% de multifatoriais para esta doença, e mais de 35 anos aumenta o risco devido a idade.
TRISSOMIA DO 18 – SINDROME DE EDWARD 1/6000 nativivos, 50% morrem no primeiro mês, anomalia mais comum dos casos de aborto. Pouca sobrevida
SINDROME DE PATAU – TRISSOMIA DO 13 retardo de crescimento e mental, 90% morrem no primeiro ano de vida
SINDROME DE KLINEFELTER 47 XXY, 1/1000 nascimentos masculinos. Homens altos, braços e pernas longas, ginecomastia, distúrbios de aprendizagem, problemas de audição.
SINDROME DE TURNER 80% dos erros de meiose materna. Única monossomia viável, 99% dos conceptos são perdidos. Pode haver suspeita de ser mosaicos (misturas de anomalias) de duas linhagens de células diferentes. Mulheres, baixa estatura, disgenesia gonodal, pescoço alado, anomalias cardiovasculares, defict na percepção espacial, etc
TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA ocorre apenas nos cromossomos acrocêntricos, perde o braço curto (acrossomico). 2 cromossomos se unem pelo centrometo. É um potencial gerador de síndrome de Down e outras síndromes (13, 14, 15, 21, 22 e Y). Cariotipo 2n=45. Os gametas da pessoa afetada tem divisão de 3 cromossomos em 2 celulas. Os gametas podem ser normais, balanceados, trissomis do 21 (down), monossomia do 21, trissomia do 13 (Patau) ou monossomia do 13 (inviável) e é um dos responsáveis por casos de abortos repetitivos.
SINDROME DE CRI-DU-CHAT (miado de gato) Ocorre por perda de material genético, deleção nova, paiscom anomalia balanceada no cromossomo 5. Monossomia parcial, cromossomo em anel por quebra de telomeros (deleção)
TECNICAS DE MAPEAMENTO DE CROMOSSOMOS cariótipo espectral (detecta anomalias especificas, câncer, etc) sonda centrometica, m-band, etc.
FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA fatores da genética e genes que podem influenciar a resposta a um medicamento (respostas diferentes a mesma dose). Pode ser causado por fatores genéticos, sexo, idade, alimentação, etc.
FARMACOGENETICA estudo do papel da genética na variabilidade inter-individual. Estudo monogenico
FARMACOGENOMICA envolve o estudo do genoma inteiro, espectro mais amplo da farmacogenetica, estudo de de mutações poligênicas em todas as pessoas, com base em como a maioria responde. Pode ter uma resposta benéfica, nula ou desfavorável (tóxica)
criação de uma medicina personalizada. Farmacos podem ser efetivos em uma subpopulação especifica, e tratar pacientes que não respondem pode colocar os mesmos em risco desnecessário de efeitos adversos sem ter nenhum beneficio
TRATAMENTO ATUAL dose padrão de medicamento
VARIABILIDADE INDIVIDUAL o fármaco pode ter ação benéfica, nula ou desfavorável dependendo do indivíduo (diferentes respostas individuais). O medicamento pode ser suspenso ou sofrer ajuste de doses.
POLIMORFISMO troca na sequência de nucleotídeos do gene (pode acarretar em mudanças ou não) e estas mudanças podem alterar a resposta a um medicamento (em: a succinilcolina em alguns pacientes tinha o efeito oposto do esperado.
Dose de medicamento especifica de acordo com o perfil genético do paciente.
PRINCIPAIS ESTAGIOS EM QUE A GENETICA PODE INFLUENCIAR absorção e ativação, metabolismo, resposta dos receptores. 
METABOLISMO A metabolização prepara o fármaco para ser excretado (aumenta ou diminui a concentração plasmática do fármaco, e isso varia de pessoa para pessoa. Pessoas com metabolismo lento necessitam de uma menor dose, enquanto pessoas com o metabolismo rápido necessitam de uma maior dose.
JANELA TERAPEUTICA ESTREITA maior necessidade de cuidado devido a farmacogenética (EX: nortriptilina).
CITOCROMO P450 metaboliza grande parte dos fármacos (dependente da genética do paciente).
CYP2D6 Metabolismo de aproximadamente 25% dos fármacos (b-bloqueadores, antidepressivos, etc.).
ENZIMAS DE FASE II na acetilação, a presença de 2 enzimas influencia sua velocidade (ex: isonazida tem sua dose ajustada a partir do genótipo do NAT2).
Farmacogenética na psiquiatria ainda tem resultados conflitantes.
FARMACOGENETICA E EFITOS ADVERSOS elevam as taxas de mortalidade e morbidade. Busca de uma medicina personalizada para se diminuir os efeitos adversos, visa guiar para um dose especifica de medicamentos
DIFICULDADES DA TERAPIA PERSONALIZADA é necessário padronização e barateamento dos exames de DNA, pacientes com doenças genéticas necessitam de tratamento imediato, alto custo, dificuldade de acesso, etc.
Há possibilidade de estudar farmacogenética em populações com ancestralidade de genes heterogênea.
A farmacogenética é atualmente utilizada principalmente em terapias contra o câncer.
APLICAÇÃO medicina personalizada, identificação de novos alvos terapêuticos, desenvolvimento de testes genéticos para escolha de medicamentos, otimização dos protocolos clínicos de ensaio, reavaliação de medicamentos retirados do mercado.
CUSTO-BENEFICIO gastos (exame de DNA, consultas, etc.) dificuldade no monitoramento, frequência variante alélica, severidade do prognostico, grau de associação gene-resposta, polimorfismos que alteram a metabolização de mais de um fármaco, predisposição maior a efeitos adversos.
Auxiliam na identificação de polimorfismos para acompanhar os testes clínicos de desenvolvimento de medicamento (diminuição dos custos e identifica rapidamente fármacos com grande influência de polimorfismos.
Alto investimento inicial, mas menores gastos futuros com medicamentos e efeitos adversos.
Oportunidade e experimentar medicações de acordo com o perfil genético de cada pessoa
MEDICINA PERSONALIZADA permite identificar pacientes que respondem e que não respondem a terapias direcionadas
FATORES QUE INFLUENCIAM A RESPOSTA A FARMACOS peso, função renal, alimentação, fatores genéticos (genes candidatos que codificam proteínas importantes), dieta, estresse, gravidez, imunização, álcool, sexo, etc.
FARMACOLOGIA tratamento farmacológico e seleção do fármaco adequado para prevenir, reverter ou atenuar um estado patológico (deve atingir o sitio-alvo na concentração adequada e no intervalo de tempo correto). O mais importante é a concentração do fármaco no local de ação
CONSEQUENCIAS DO POLIMORFISMO NA METABOLIZAÇÃO DE FARMACOS aumento ou diminuição da dose efetiva, efeito terapêutico prolongado ou reduzido, reações adversas e toxicidade, ou mesmo nenhum efeito, metabolismos por vias alternativas ou deletérios, exacerbação na interação entre fármacos, falta de ativação de pró-farmacos