Desenvolvimento SNC (neurulação)

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DESENVOLVIMENTO EMBRIOLÓGICO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Romina S. Heredia Garcia Silva
R1 Genética Médica
Hospital de Base de Brasília
www.paulomargotto.com.br 
Brasília, 01/12/2010
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EMBRIOLOGIA TRADICIONAL
NOVA NEUROEMBRIOLOGIA 
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GASTRULAÇÃO
É o processo pelo qual o disco embrionário bilaminar se transforma em trilaminar. 
 A gastrulação é o início da morfogênese. 
Ocorre durante a 3º semana.
Durante a gastrulação se formam a linha primitiva, as camadas germinativas e a notocorda.
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GASTRULAÇÃO (cont.)
A linha primitiva se forma na região caudal do embrião como uma proliferação das células do epiblasto. Posteriormente, as células invaginam formando o sulco primitivo. Na região cefálica acontece a mesma coisa, formando-se o nó primitivo e a fosseta primitiva. A partir dessas estruturas se origina o mesoderma.
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GASTRULAÇÃO (cont.)
A notocorda define o eixo primitivo do embrião, serve de base para a formação dos ossos da coluna vertebral e da cabeça, indica o local dos futuros corpos vertebrais.
A linha primitiva estabelece o plano básico do corpo nos vertebrados: eixo central (linha média), simetria bilateral, superfícies ventrais e dorsais e extremidades cefálica e caudal. 
O nó primitivo (de Hensen) define a direção cefálica.
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GASTRULAÇÃO (cont.)
Na gastrulação o neuroepitélio pode ser reconhecido pela primeira vez como distinto de outras células ou tecidos.
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NEURULAÇÃO
Processos envolvidos na formação da placa neural e pregas neurais e fechamentos destas pregas para formar o tubo neural. 
 A formação do tubo neural começa no início da 4º semana (dias 22 a 23) e termina no final da 4º semana, quando ocorre o fechamento do neuróporo caudal (posterior). 
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NEURULAÇÃO
Placa neural e tubo neural
A notocorda em desenvolvimento induz a formação da placa neural.
Día 18 → invaginação da placa neural formando um sulco neural mediano, com as pregas neurais de ambos lados (proeminentes na região cefálica – primeiros sinais de desenvolvimento do encéfalo).
Fim da terceira semana → aproximação das pregas, que começam a fundir-se.
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Formação da crista neural
Quando o tubo neural se separa do ectoderma na superfície, células da crista neural migram dorsolateralmente de ambos lados do tubo neural e formam uma massa achatada, a crista neural (entre o tubo neural e o ectoderma superficial sobrejacente).
 Dá origem aos gânglios sensitivos dos nervos espinhais e cranianos.
Células da crista neural migram em várias direções e se dispersam pelo parênquima.
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Formação da medula espinhal
Espessamento das paredes do tubo neural na região caudal ao 4º par de somitos. 
O canal neural do tubo neural converte-se no sistema de ventrículos do encéfalo e no canal central da medula espinhal.
As células neuroepiteliais constituem a zona ventricular (camada ependimária) que dá origem aos neurônios e células macrogliais. Posteriormente, se diferenciam em células ependimárias e formam o epêndima que reveste o canal central da medula.
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O crescimento dos axônios forma a substância branca da medula espinhal.
As células da micróglia derivam de células mesenquimais.
Formação dos gânglios espinhais 
Derivam das células da crista neural.
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Formação das meninges da medula espinhal
O mesênquima que envolve o tubo neural se condensa formando uma membrana chamada meninge (membrana) primitiva. A camada externa se espessa, formando a dura-máter. A camada interna permanece delgada e forma as leptomeninges. Células da crista neural se misturam às leptomeninges. Dentro das leptomeninges aparecem espaços cheios de líquido que coalescem e formam o espaço subaracnóide. 
O líquor começa a formar-se durante a quinta semana.
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Mielinização das fibras nervosas
Na medula, as bainhas de mielina começam a formar-se durante o final do período fetal e continuam a formar-se durante o primeiro ano pós-natal. As bainhas de mielina que envolvem as fibras nervosas situadas na medula, são sintetizadas por oligodendrócitos. Nas fibras nervosas periféricas são formadas pelas células de Schwann (originárias da crista neural) – Com 20 semanas as fibras periféricas tornam-se esbranquiçadas, pelo depósito de mielina. As raízes motoras mielinizam-se antes das sensitivas.
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Formação do encéfalo: 
Tubo neural cefálico ao 4º par de somitos. 
A fusão das pregas neurais da região cefálica e o fechamento do neuróporo rostral formam as três vesículas encefálicas primárias, estas formam:
- encéfalo anterior (prosencéfalo)
- encéfalo médio (mesencéfalo)
-encéfalo posterior (rombencéfalo)
Durante a 5º semana, se dividem em vesículas secundárias:
- encéfalo anterior → telencéfalo (vesículas ópticas, hemisférios cerebrais) e diencéfalo 
- encéfalo médio → não se divide
encéfalo posterior → metencéfalo e mielencéfalo (ponte, cerebelo e bulbo)
Hipófise (4º semana)
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PRINCIPIOS DA PROGRAMAÇÃO GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO DO SNC
Os genes do desenvolvimento são expressos repetidamente em diferentes estágios do desenvolvimento, podendo desenvolver diferentes funções.
O território de expressão dos genes organizadores geralmente é difuso no início do desenvolvimento e se torna mais localizado com o desenvolvimento do tubo neural.
O território de expressão de um gene pode variar em distintos neurômeros.
Alguns genes ativam, regulam o inibem a expressão de outros genes.
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Alguns genes podem compensar a perda de outros quando existe uma sobreposição de territórios entre eles (redundância e sinergia)...
Um gene organizador pode aumentar sua expressão em territórios ectópicos (resposta a teratógenos) – malformações...
 Genes do desenvolvimento regulam a proliferação celular para manterem constante a proporção de sinapses entre neurônios relacionados – gene PTC: a mutação deste gene está associado a carcinoma de células basais esporádico, tumores neuroectodérmicos do cerebelo – gangliocitoma do cerebelo.
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FAMÍLIAS DE GENES DO DESENVOLVIMENTO DO SNC
Seqüência de ácidos nucléicos similar
Funções gerais similares
EXEMPLOS
SHH (Sonic hedgehog) exerce um forte gradiente para a ventralização no tubo neural – a mutação deste gene parece estar relacionada à holoprosencefalia...
 PAX, WNT – famílias de genes que causam a diferenciação de estruturas dorsais do tubo neural.
GENES HOX – eixo rostrocaudal.
NEURO-D – importante na diferenciação precoce do neuroepitélio .
WNT-1 - a perda da expressão deste gene resulta em hipoplasia cerebelar, e alterações da ponte e cérebro médio. 
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CONSERVAÇÃO DA IDENTIDADE CELULAR
EXEMPLOS
WNT-3 – células de Purkinje no córtex cerebelar
PAX-6, ZIC-1, MATH-1 – células da granulosa
 Se algum desses genes não se expressa, ainda existe compensação pelo princípio de redundância, mas se esse mecanismo também falha, as células não se diferenciam ou morrem por apoptose. Isso explica teoricamente a fisiopatologia da hipoplasia cerebelar granulopriva.
Família LIM – em neurônios motores
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Bibliografia
Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL, editores. Child Neurology. 7ª ed. Lipincott Williams & Wilkins;2006
Moore KL, Persaud TVN. Embriologia Básica. 7ª ed. Saunders – Elsevier; 2008