Genética do Câncer

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GENÉTICA DO 
CÂNCER 
Mariana Esposito 
Doutoranda do PPGG 
GENÉTICA E CÂNCER 
 Algumas formas atacam 1/3 da população; 
 20% de todas as mortes; 
 Diagnóstico precoce e tratamento imediato são 
vitais; 
 
GENERALIDADES 
 O câncer quando não tratado  letal 
 
 5% dos cânceres têm padrão de herança familiar 
 certas pessoas têm predisposição de 
desenvolver uma malignidade particular. 
 
 Em qualquer idade, o câncer tem um 
componente genético. 
 
 
BIOLOGIA DO CÂNCER 
 A palavra câncer descreve um conjunto de 
doenças chamadas de neoplasias. 
 Neoplasias: 
 Doença caracterizada por proliferação celular descontrolada, que 
leva a uma massa ou tumor. 
 Maligno = Câncer = crescimento descontrolado -> Metástase; 
 Beligno = a depender o local; 
 
 
Pela capacidade de 
invadir outras 
estruturas orgânicas 
FORMAS DE CÂNCER 
 Sarcomas  tecido mesenquimal; 
Osso, músculo ou tecido conjuntivo. 
 Carcinomas  tecido epitelial; 
Células que revestem o intestino, os brônquios ou os dutos 
mamários. 
 Gliomas  células glia do SNC. 
 Neoplasias Hematopoéticas e Linfóides  
Leucemias e linfomas. 
 
 Dentro de cada grupo os tumores são classificados de acordo com o local, tipo de 
tecido, aspectos histológicos e o grau de malignidade. 
ESTÁGIOS DA EVOLUÇÃO DO CÂNCER 
Cél. normal 
Proliferação 
celular 
Neoplasia 
inicial 
Neoplasia 
progressiva 
Neoplasia 
progressiva 
Carcinoma Metástase 
Pode incluir mutações em 
genes de reparo do DNA 
Mutação no 
gene A 
Mutação no 
gene B 
Mutação no 
gene C 
Aumento de 
aneuploidia 
cromossômica 
BASE 
GENÉTICA DO 
CÂNCER 
BASE GENÉTICA DO CÂNCER 
1. Independente do câncer ocorrer esporadicamente em uma pessoa ou repetidas vezes 
em muitas pessoas de uma família como uma característica hereditária, o câncer é uma 
doença genética. 
2. Diferentes tipos de genes foram implicados em iniciar o processo de câncer. Eles 
incluem genes codificantes de: 
*proteínas das vias de sinalização para proliferação celular; 
*componentes do citoesqueleto envolvidos na manutenção da inibição por contato; 
*reguladores do ciclo mitótico. 
*componentes da maquinaria de morte celular programada; 
*proteínas responsáveis pela detecção e pelo reparo de mutações. 
3. Diferentes tipos de mutações são responsáveis por causar o câncer. Isto inclui: 
*mutações ativadoras de ganho de função de um alelo de um proto-oncogene; 
*perda de função de ambos os alelos ou mutação negativa dominante de um alelo de um gene supressor 
tumoral. 
*translocações cromossômicas que causam má expressão de genes ou criam genes quiméricos que 
codificam proteínas que ganharam novas propriedades funcionais. 
4. Uma vez iniciado, o câncer evolui pelo acúmulo de danos genéticos adicionais por 
meio de mutações ou silenciamento epigenético dos genes que codificam a maquinaria 
celular que repara o DNA danificado e mantém a normalidade citogenética. 
CÂNCER 
 É fundamentalmente uma doença genética 
 
 
 
Esporádico 
 
 Hereditário 
 
 
 
DANOS AO DNA 
 Apoptose 
 
 Reconhecimento e reparo do DNA 
 
 Transmissão do dano  céls descendentes por 
falhas nos outros mecanismos 
Condições para a Carcinogênese 
 Ocorrência de mutação não-letal  confira 
vantagem a cél  vantagem proliferativa 
 
 Outras mutações em outros genes da mesma cél 
 confiram vantagens e não sejam letais 
 
 Existência de instabilidade genética  acúmulo 
de mutações gênicas por defeitos no reparo do 
DNA e/ou instabilidade cromossômica. 
FATORES DE RISCO 
 Vírus 
 Radiações 
 Substâncias químicas 
 Herança Familiar 
CARACTERÍSTICAS DE CÉLULAS CANCERÍGENAS 
 Crescimento e multiplicação descontrolados 
 
 Alterações morfológicas 
 
 Citoplasmas indiferenciados, mudanças 
degenerativas, organelas mal desenvolvidas 
 
 Perda da afinidade celular específica 
 
 Propriedades imunológicas diferentes 
 
Cél câncer de mama Cél câncer cerebral 
MICROSCOPIA ELETRÔNICA 
 
Classes de Genes que 
regulam o processo 
de divisão ou 
proliferação nas 
Células Normais 
 
 Proto-Oncogenes 
 
 
 Genes Supressores de Tumor 
 
GENE SUPRESSOR DE TUMOR 
 Genes que codificam proteínas  regulação negativa do 
crescimento ou do processo de diferenciação celular nas 
células normais. 
 
 Bloqueiam a proliferação celular descontrolada  vias que 
regulam o ciclo celular. 
 
 Perda de função  contribuir diretamente no fenótipo 
alterado das células malignas. 
 
 Comportamento recessivo ao nível celular  alteração dos 
dois alelos para a perca de função do gene. 
GENE SUPRESSOR DE TUMOR 
 Genes Protetores – “Gatekeepers”  regulam 
diretamente o ciclo celular 
Genes de suscetibilidade para câncer 
TP53, RB1 
 
 Genes de Manutenção – “Caretakers”  reparam 
danos ao DNA, mantendo a integridade genômica 
e evitando as instabilidade genética 
BRCA1, BRCA2 
 
 
PROTO-ONCOGENES 
 
 Codificam proteínas  estimulam a divisão 
celular 
 
 Genes promotores do crescimento e 
diferenciação celular  controle da divisão 
celular de maneira ordenada 
 
 Ativado (perda de função) por mutação  
Oncogenes 
Neoplasia Localização 
Oncogenes RET 
MET 
Tireóide 
Cel. Renal 
10q11.2 
7q31 
GST 
Genes protetores 
RB1 
CDKN2 
TP53 
Retinoblastoma 
Melanoma 
Sarcomas, Mama 
13q14.3 
9p21 
17p13.1 
GST 
Genes de 
manutenção 
 
BRCA1 
BCRA2 
XPB* 
Mama 
 
X. pigmentoso 
17q21 
13q12 
2q21 
* Vários genes e cromossomos 
ONCOGENES 
 Gene mutante cujo funcionamento ou expressão 
alterada resulta em divisão celular e 
proliferação anormais. 
 Afetam o crescimento e desenvolvimento 
celulares normais. 
 
 
PROTO-ONCOGENES 
 
 
 
 
ONCOGENES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Mutação de Ponto 
 Rearranjo gênico 
 Rearranjo Cromossômico 
 Amplificação Gênica ATIVAÇÃO 
ONCOGENES 
 A maioria atua como mutações dominantes de 
ganho de função  alteração de um único alelo 
 desregulação do controle do ciclo celular. 
 
 Mutações somáticas  levam a cânceres 
esporádicos. 
 
 Vários oncogenes codificam proteínas no núcleo 
 envolvidas diretamente na regulação da 
replicação e/ou transcrição do DNA. 
TELOMERASES COMO ONCOGENES 
 Mutações no gene hTERT  codifica a 
telomerase 
 
 Podem expressar a telomerase de forma desregulada  
perpetuando as céls 
 
 Imortalidade celular  consequentemente o processo 
neoplásico 
TELOMERASE COMO ONCOGENES 
 Gene hTERT *  telomerase  transcriptase reversa 
 * TCS1, TP2, hTRT, hEST2  5p15.33 
 
 A reposição TTAGGG  telomerase  integridade 
telomérica  impedindo destruição das céls 
 
 Durante a diferenciação celular  declínio telomerase  
encurtamento dos telômeros 
 ~ 35 pb de repetição telomérica são perdidos a cada divisão celular 
 senescência celular 
 
RETINOBLASTOMA 
 Tumor maligno da retina  no início da vida 
 
 1 em 20.000 nascimentos 
 
 O gene RB1  13q14 
 
 Proteína p110 RB1  110 KD c/ 928 aa 
 
40%  hereditária 
 A criança herda um alelo 
mutante no lócus do 
retinoblastoma (RB1)  
linhagem germinativa. 
 
 Mutação somática ou outra 
alteração em uma única 
célula da retina leva a 
perda de função do alelo 
normal  desenvolvimento 
do tumor 
60%  esporádica 
 Ambos os alelos RB1em 
uma única célula da 
retina foram inativados 
por mutações somáticas 
RETINOBLASTOMA 
RETINOBLASTOMA 
 Alta incidência de outros tumores, 
osteossarcoma, fibrossarcoma e melanoma. 
 
 3% dos casos têm deleção citogeneticamente 
visível. 
 
 A maioria surge por mutações de ponto ou 
pequenas deleções. 
SÍNDROME DE LI-FRAUMENI 
 Na mesma família há diferentes formas de 
câncer 
 Vários tipos de sarcomas ósseo e de tecidos moles 
 Vâncer de mama, 
 tumores cerebrais, 
 Leucemia e carcinoma adrenocortical 
 
 Vários membros da família em idade 
incomumente jovem 
 
 
SÍNDROME DE LI-FRAUMENI 
 
 GeneTP53  17p13.1  codifica a proteína p53 
 
 Proteína p53  ligação ao DNA, importante 
componente da resposta celular aos danos do 
DNA. 
 
 Hereditária ou esporádica. 
 
NEUROFIBROMATOSE, TIPO I – NF1 
 Afeta o sistema nervoso periférico, apresenta 
neurofibromas (benignos) 
 
 Malignidades 
 Neurofibrossarcoma 
 Astrocitoma  tumor de cerebelo 
 LMC infantil 
 cânceres de célula de Schwann  cél glia q/ produz a 
mielina que envolve os axonios 
 
 Gene NF1  17q11.2 
 
CÂNCER DE MAMA FAMILIAR 
 HAD  várias pessoas afetadas na família, idade 
precoce de início e doença bilateral frequente 
 
 Mutações em BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12.3) 
 aumentam a suscetibilidade câncer de mama 
 50% e 33% de câncer de mama familiar, respectivamente 
 5% de todos os cânceres de mama na população 
 
 Mutação em BRCA2  10% a 20% em homens 
 
 
Projeto Diretrizes 
TIPOS HISTOPATOLÓGICOS DO CÂNCER DE MAMA 
CÂNCER BUCAL 
 O 6o tipo de câncer no 
Brasil 
 
 7o em ♂ 
 9o em ♀ 
 Tabagismo  90% 
 Etilismo  80% 
 HPV 
 
 Carcinoma Epidermóide 
 
 Oncogenes 
 H-RAS  controle 
mitótico 
 MYC  comportamento + 
agressivo e pior 
prognóstico 
 
 
 GST 
 TP53  33% a 76% 
 RB1  6% a 74% 
 CDKN2A  19% a 89% 
(Jorde et al.) 
(Jorde et al.) 
NEOPLASIAS DE HERANÇA MONOGÊNICA 
 Muitas doenças de transmissão monogênica 
predispõem ao câncer 
 
 A maioria das neoplasias mostra HAD ou HAR 
 
 Contudo, alguns cânceres com incidência aumentada na 
família não apresentam transmissão monogênica 
evidente 
 
 Câncer de mama  10% familiar; 90% predisposto + não familiar. 
 
 
NEOPLASIAS DE HERANÇA MONOGÊNICA 
 Características 
 
 Mesmo tipo de câncer tendem a ocorrer em parentes 
próximos dos probandos 
 
 Início precoce 
 
 Origem multicêntrica e ocorrência bilateral  órgãos 
pares 
 
HAD – Oncogene Ativado 
GENÉTICA DO 
CÂNCER 
HAD – Perda de GST 
HAD – Perda de Genes de Reparo do DNA 
GST 
ALTERAÇÕES 
CROMOSSÔMICAS 
E 
CÂNCER 
Tumor Sólido 
 
 
 Mais comum 
 
 Dificil diagnóstico 
  citogenética 
 
 Múltiplas alterações 
cromossômicas 
 
 Alterações frequentes 
Aneuploidias e deleções 
 
 
 
Neoplasia Hematopoiética 
e Linfomas 
 
Menos frequente 
 Fácil diagnóstico 
  citogenética 
 
 
 Alterações específicas 
 
 
 Alterações frequentes 
Translocações recíprocas 
 
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS 
Doença Alteração 
 
Genes 
 
Grupo FAB 
 
Leucemia Mielóide 
Crônica (LMC) 
 
t(9;22)(q34;q11) 
 
ABL;BCR 
 
M1 e M2 
 
Leucemia Mielóide 
Aguda (LMA) 
 
t(8;21)(q22;q22) 
 
ETO;AML1 
 
M2 
 
Leucemia Linfoblástica 
Aguda (LLA) 
 
t(4;11)(q21;q23) 
 
AF4;MLL 
 
L1,L2 
 
Leucemia Linfoblástica 
Crônica (LLC) 
 
t(11;14)(q13;q32) 
 
BCL1;IGH 
 
- 
 
Leucemia 
Promielocítica (LMA) 
 
 
t(15;17)(q22;q11-21) 
 
PML;RARA 
 
M3 
 
Linfoma de Burkitt 
 
t(8;14)(q24;q32) 
 
MYC;IGH 
 
- 
 
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) 
 Cromossomo Philadelphia (Ph)  LMC 
 
 t(9;22)(q34;q11)  Ph  rearranjo encontrado 
 100% dos pacientes 
 
 Gene quimérico BCR/ABL 
 
 São encontrados  trissomias dos cromossomos 
8 e 19; i(17q)  durante a fase blástica da 
doença 
 
 
Hiperdiplóide: 52,XX,+4,+6,+9,+19,+21,+22 
46,XX,ins(15;17)(q22;q12q21) 
M-FISH - Linhagem celular de câncer de mama humano 
 
 Fundamental importância na determinação das bases 
biológicas do câncer; 
 
 Diagnóstico, prognóstico e monitoramento (melhora ou 
recaída, falhas do tratamento) de terapia em casos de 
neoplasias, principalmente hematológicas; 
 
 Estratificação dos pacientes nas categorias de risco; 
 
 Auxilia o desenvolvimento de novas estratégias 
terapêuticas 
IMPORTÂNCIA DA CITOGENÉTICA 
 
 
CASO 
O Polegar do Violinista: e outras 
histórias da genética sobre amor, guerra e 
genialidade 
Sam Kean – Ed Zahar, 2013 
 Cap 3 – A ruptura do DNA 
 
 Bomba Atômica - Hiroshima e Nagasaki, 1945 
1 2 
1 2 3 
I 
 
 
 
 
II 
I.1 = Yamaguchi 
I.2 = Hisako 
II.2 = nasceu em 1950 
II.2 = 58a – câncer – 1995 (50a) 
I.2 = 88a – câncer fígado e rim em 2008 (63a) 
I.1 = = 93a – câncer estômago em 2010 (65a) 
 
140 mil (H) e 75 mil (N) mortos 
 
 O que diferenciou Yamaguchi? – depois de ser 
exposto a duas bombas e sobreviver até 93 anos 
 
 O que diferenciou Yamaguchi? 
 
 As céls fizeram um excelente reparo; 
Talvez ele tivesse proteinas de reparo superiores - 
funcionamento rápido e eficiente; 
Certas combinações de genes reparadores; 
 Mutações 
 tenham ocorridos em trechos não codificantes; 
 silenciosas; 
 evitado dano grave aos maquinistas genéticos do 
DNA, que mantêm sob vigilancia os potenciais 
tumores. 
 
 
 
 
VÍDEO 
 
 
Obrigada!