Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
24/07/2014 1 Farmacologia dos Antineoplásicos Eveline Queiroz evefarma@yahoo.com 2014 Ciclo de Atualizações em Farmacologia Módulo II: Farmacologia da Insulina e Antidiabéticos e Farmacologia dos Antineoplásicos Epidemiologia do Câncer • INCA – Estimativas no BRASIL (2012-2013) – 518.510 novos casos de câncer. – Os tipos mais incidentes serão: • Sexo Masculino: os cânceres de pele não melanoma, próstata, pulmão, cólon e reto e estômago; • Sexo Feminino: os cânceres de pele não melanoma, mama, colo do útero, cólon e reto e glândula tireoide. www.inca.gov.br Célula Normal Célula Tumoral Vírus, agentes físicos ou químicos Amplificação gênica Mutações pontuais Translocações cromossômicas O câncer é uma doença genética Alterações na expressão de determinados genes, resultando na perda ou ganho de função Oncogenes e Supressores oncogênicos Progressão natural e cinética de crescimento tumoral 24/07/2014 2 Autosuficiência em fatores de crescimento Insensibilidade a sinais de parada de crescimento Invasão e metástase Potencial de replicação ilimitado Angiogênese Evasão da apoptose Características da célula tumoral Mutação no gene HER-2 Perda de inibição por contato Secreção de metaloprote ase de matrix Telomerase ativada Mutação em genes supressore s de tumor Ex. TP53 Fatores de Crescimento Hormônios Citocinas Ciclinas e CDKs Câncer Idade Predisposição Genética Fumo Álcool Estresse Obesidade Sedentarismo Alimentação Tipos de Tratamento Cirurgia Remoção cirúrgica de massas visíveis Radioterapia Mata células em divisão rápida incluindo células em tecidos adjacentes Quimioterapia Mata células em divisão rápida em todo o corpo Hormonioterapia Inibe o crescimento e sobrevida de células tumorais Terapia Molecular Inibe especificamente processos necessários para o crescimento de células tumorais Tipos de Tratamento - Quimioterapia 24/07/2014 3 Quimioterapia do Câncer A Quimioterapia do Câncer busca causar um evento citotóxico e antiproliferativo na célula cancerosa, afetando um passo metabólico essencial à multiplicação celular ou destruição do DNA, o que desencadeia a apoptose; A maioria dos fármacos, especialmente os mais antigos, não discrimina uma célula normal de uma célula cancerosa. Quimioterapia • Efeitos adversos: – Lesão do epitélio gastrintestinal; – Náuseas e vômitos; – Queda dos cabelos (Alopecia); – Mielossupressão; – Susceptibilidade maior às infecções; – Cicatrização deficiente de feridas; – Depressão do crescimento em crianças; – Toxicidade cardíaca; – Toxicidade pulmonar; – Esterilidade; – Teratogenicidade. • Fármacos adjuvantes – Antieméticos; – Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) (Filgrastrim); – Eritropoietina; Quimioterapia • Um tumor de 1 cm recém-detectado contém, tipicamente, cerca de 109 células. • Cada dose de quimioterapia mata uma fração constante de células. – Se o tumor começar com 1012 células e houver matança de 99,99%, permanecerão 108 células malignas. • A maioria dos agentes antineoplásicos deve ser administrada de modo intermitente para reduzir os efeitos colaterais tóxicos. Quimioterapia • Monoquimioterapia • Poliquimioterapia – Protocolo terapêutico: CHOP • Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; – Os fármacos devem: • Ser indicados para o mesmo tumor; • Ter diferentes mecanismos de ação; • Não devem apresentar os mesmos efeitos adversos. Quimioterapia • Tumores de crescimento rápido: – Apresentam elevada porcentagem de células em fase de proliferação – Ex.: leucemias e linfomas – Mais suscetíveis à quimioterapia, à lesão por agentes citotóxicos • Tumores de crescimento lento – Pequena fração de crescimento – Ex.: carcinomas de cólon ou câncer de pulmão de células não pequenas. – Menos responsivos aos fármacos específicos do ciclo – Mais responsivos aos agentes alquilantes – > lesão DNA 24/07/2014 4 Quimioterápicos • Clássicos: – Agentes Alquilantes – Antimetabólitos – Derivados Naturais – Antibióticos Citotóxicos – Enzimas – Hormônios • Drogas com Alvo Molecular Específico: – Inibidores de tirosinocinase – Anticorpos Monoclonais Agentes Alquilantes Agentes Alquilantes • Derivados da Mostarda Nitrogenada • Etilenoiminas • Alquilsulfonatos • Derivados da Nitrosouréia • Triazenos • Agentes de metilação do DNA: – procarbazina, temozolomida e dacarbazina • Derivados da Cisplatina Se ligam de forma definitiva aos ácidos nucléicos, formando ligações cruzadas com o DNA ou RNA. Agentes Alquilantes:Mecanismo de Ação Ligação irreversível Ligação irreversível Agentes Alquilantes mecanismos de ação Ligação cruzada com DNA Inibição da replicação DNA Despareamento de bases G-T no lugar de G-C Gene malformado Proteína defeituosa Despurinação do DNA Quebra do anel imidazólico Enfraquecimento da ligação fosfato- açucar Quebra do DNA Alquilação no DNA 24/07/2014 5 Agentes Alquilantes mecanismos de ação • Efeitos citotóxicos: – Parada do ciclo celular – Reparo do DNA – Apoptose - A p53 identifica a lesão e o processo de apoptose se inicia - Mutações na p53 – Resistência Agentes Alquilantes • Mostardas Nitrogenadas Ciclofosfamida (ENDUXAN®) Ifosfamida (HOLOXANE®) *Mecloretamina (ONCO-CLORAMIN®) Melfalan (ALKERAN®) Clorambucil (LEUKERAN®) Bendamustina * Altamente reativa – aplicação local – aplicar cuidadosamente para evitar lesões na pele em casos de extravasamento. Mostardas Nitrogenadas: Estruturas Químicas Ciclofosfamida Farmacocinética: Bem absorvida por via oral; Pode ser adm VO, IM, IV; Atravessa parcialmente a BHE e a placenta; É biotransformada pelo citocromo P-450 a metabólitos mortarda- ativos, que atuam como agentes alquilantes; É excretada pelo leite materno; 85% a 90% dela são excretados na forma de metabólitos (urina); Meia-vida ~ 7 h. Ciclofosfamida Antitumoral Ciclofosfamida • Mecanismo de Ação 24/07/2014 6 Ciclofosfamida Efeitos adversos: Alopecia, náusea e vômito, diarreia, mielossupressão aguda e cistite hemorrágica (pode levar à fibrose da bexiga) (adm mesna para neutralizar o composto tóxico, acroleina); Indicações clínicas: Antineoplásico: Câncer de mama e ovário; Câncer colorretal; Câncer de cérvice uterina; Adenocarcinoma pulmonar; Doença de Hodgkin; Linfoma não-Hodgkin; Leucemia linfóide aguda; Leucemia mielocítica e monocítica; Mieloma múltiplo; Neuroblastoma; Retinoblastoma; Carcinoma de testículo e próstata; Câncer de rim e bexiga; Tumor de Wilms; Imunossupressor; Artrite reumatóide; Síndrome nefrótica. Agentes Alquilantes • Nitrosureias • Carmustina (BCNU) (BECENUN® - Bristol-Myers Squibb) • Lomustina (CCNU) (CITOSTAL® - Bristol-Myers Squibb) • Semustina (CCNU) • Estreptozotocina (ZANOZAR® - Upjohn) São altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no tratamento de tumores cerebrais. Nitrosureias: estrutura química Nitrosureias • Mecanismo de Ação: Nitrosureias • Indicações clínicas: – Linfomas Hodgkin e não-Hodgkin; – Tumores cerebrais- gliomas malígnos;– Auxiliares à cirurgia e radiação em pacientes com gliomas de alto grau recém-diagnosticados; – Auxiliar à cirurgia para pacientes com glioblastoma multiforme recorrente para prolongar a sobrevida; Nitrosureias • Efeitos adversos: – Mielossupressão, mutagênese, carcinogênese • CARMUSTINA Benecun® - Bristol Apresentação: – Frasco ampolas de 100mg acompanhadas de ampola com 3mL de álcool 3mL de álcool + 27mL de água 3,3 mg/mL Quando utilizada como monoterapia: dose: 150 a 200 mg/m2, por infusão durante 1-2 h, sendo repetida a cada 6 semanas 24/07/2014 7 Agentes Alquilantes • Compostos de Platina • Cisplatina (CISPLATINA® - Günther�) (CISPLATINUM® - Cyanamid) (PLASTISTINE® - Farmitália) (PLATINIL® - Quiral) (PLATIRAN® - Bristol-Myers Squibb) Carboplatina (CARBOPLATINO® - Günther�) (PARAPLATIN ® - Bristol-Myers Squibb) Oxaliplatina Não é um alquilante, mas funciona como um agente alquilante. Compostos de Platina • Mecanismo de Ação Cisplatina - Não é absorvida por via oral – Absorção completa por via intraperitoneal – 15% excretado inalterado na urina Altamente solúveis, ativam-se rapidamente pela água (troca do Cl- pela OH-) • Toxicidade renal!!!! • Hidratação antes, durante e após a administração – 1 L de SF 0,9% antes e depois – Se alta dose: 2 L – Furosemida após 2 litros de hidratação – Manitol 20% • Alto potencial emetico (90%) – Inib 5HT3, Dexametasona, Aprepitante Como o alumínio reage com a cisplatina e a inativa, o fármaco não deve entrar em contato com agulhas ou outro equipamento de infusão que contenha alumínio durante a sua preparação ou adm. Cisplatina Indicações clínicas: Câncer de bexiga, câncer de próstata, ovário, testículo, mama, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, linfomas Hodgkin e não-Hodgkin, neuroblastoma, cólon, mieloma e osteossarcoma; Efeitos adversos: náuseas, vômitos, nefrotoxicidade, neurotoxicidade (perda da audição), • Obs.: tratamento com compostos que contém tiol, como a amifostina, podem melhorar a nefrotoxicidade sem reduzir o efeito antitumoral. Antimetabólitos 24/07/2014 8 Antimetabólitos Agem por interferência na biossíntese de ácidos nucléicos, proteínas ou outros constituintes celulares essenciais (poliaminas). Antimetabólitos • Análogos do ácido fólico; • Análogos das pirimidinas (Timina, Uracila e Citosina); • Análogos das purinas (Adenina e Guanina). Análogos do ácido fólico • Metotrexato (METOTREXATO® - Bristol-Myers Squibb) (METHTREXATE® - Cyanamid) • Trimetrexato; • Pemetrexede. Metotrexato: estrutura química Metotrexato: mecanismo de ação Dieta Flora Intestinal Folato Folato FH2 FH4 N5N10-Metileno- FH4 dTMP dUMP Diidrofolato redutase Diidrofolato redutase METOTREXATO - Transporte ativo Timidilato sintase DNA METOTREXATO (Desoxiuridina monofosfato) (Desoxitimidina monofosfato) Adenina Guanina Timidina Metionina Serina Resgate pelo ácido tetraidrofólico N5-N10-metileno PEMETREXEDE - Metotrexato: Farmacocinética • t1/2 : 2-3 horas (fase de distribuição) • t1/2 : 8-10 horas (depuração renal) • Mecanismo de ação é extremamente dependente do tempo de exposição da célula ao MTX • Amplo volume de distribuição: total de água do organismo • Liga-se fracamente a albumina (60%) (ac. Fracos como a aspirina podem interromper a ligação) • Eliminação intacta na urina • A maior parte eliminada nas primeiras 12 horas • Infusão de altas doses aumentam rapidamente a [ ]de MTX na urina – ~10mmol/L - precipitação em pH < 7 – Necessidade de hidratação e alcalinização da urina 24/07/2014 9 Metotrexato: Farmacocinética Metotrexato: Farmacocinética • Metotrexato Poliglutamatos (fica aprizionado nas células/ tb inibe a DHFR e a TS) • Efeitos Adversos: – lesão da mucosa gástrica. – hepatotoxicidade aguda e crônica, – fibrose hepática, – insuficiência renal, – toxicidade neurológica, – mielossupressão, – teratogênico e abortivo; Resgate: Leucovorin; Metotrexato: Farmacocinética • Indicações: – Carcinoma colorretal, cânceres hematológicos (leucemias e linfomas), câncer de mama, pulmão, cabeça e pescoço e ovário. Também é eficaz contra certas doenças inflamatórias; – Psoríase, imunossupressor (transplantes), dermatomiosite, artrite reumatóide, granulomatose de Wegener e doença de Crohn. Antimetabólitos • Análogos das pirimidinas – inibidores da timidilato sintase • 5-Fluoruracil (FLUOROURACIL® - Roche) (EFURIX® - Roche) • Capecitabina (Pré-fármaco 5-FU) • Floxuridina (FUDR® - Roche) • Citarabina (ARACYTIN® - Upjohn) (ALEXAN® - Pharmacia) Análogos da Pirimidina Análogos da Pirimidina 24/07/2014 10 Análogos da Pirimidina Mecanismo de ação do 5-FU FH2Glun + TMP N5-10 metileno FH4Glun + dUMP Timidilato sintetase Outras ações dos 5-FU nucleotídios: •Inibição do processamento de RNA •Incorporação no DNA e RNA 5-FU 5-FdUMP dUMP = 2-desoxiuridilato; 5-FdUMP = 5-fluoro-2`-desoxiuridilato 5-FU = 5 fluoruracila; TMP = timidilato; - 5-Fluorouracil • Efeitos adversos: – Mielossupressão, estomatites e diarréia. • Indicações clínicas: – Amplamente utilizado no tratamento de tumores sólidos; – Câncer de colorretal, mama, estômago, pâncreas, hepatomas, carcinomas de ovário, bexiga, cabeça e pescoço, leucemias agudas e linfomas; Ceratoses pré- malígnas da pele e múltiplos carcinomas de células basais superficiais. Antimetabólitos • Análogos da purina • 6-Mercaptopurina (6-MP) (PURINETHOL® - Wellcome) (MERCAPTINA® - Zambon) • Azatioprina (Pró-fármaco 6-MP) • 6-Tioguanina (LANVIS® - Wellcome) • Pentostatina • Fludarabina • Cladribina Análogos da Purina:estrutura química Mecanismo de Ação • Tanto a 6-MP como a 6-TG são compostos inativos em seu estado natural e requerem uma posterior ativação para a forma de nucleotídeo. Como nucleotídeos monofosfatos, esses análogos inibem a síntese “de novo” das purinas e também bloqueiam a conversão do ácido inosínico em ácido adenílico ou guanílico; Análogos da Purina • Efeitos adversos: – Mielossupressão e hepatotoxicidade reversível; • Indicações clínicas: – Leucemia linfática aguda (linfocítica linfoblástica), leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, linfomas; Obs.: 6-MP + Alopurinol = eficiência e toxicidade do 6-MP O alopurinol inibe a metabolização da 6-MP em seu metabólito inativo (ácido 6- tioúrico) O alopurinol é usado para prevenir a hiperuricemia que pode surgir em consequencia da destruição da cél. neoplásica 24/07/2014 11 Produtos Naturais Produtos Naturais • Origem Vegetal – Agentes Antimitóticos • Alcalóides da vinca • Taxanos • Epipodofilotoxinas • Antibióticos Citotóxicos • Enzimas • L-Asparaginase • Modificadores da resposta biológica Produtos Naturais (Derivados de plantas) • Alcalóides da Vinca • Vimblastina (VELBAN® - Lilly) • Vincristina (VINCRISTIN® - Bristol-Myers Squibb), (VINCRISTINA® - Farmitália) (ONCOVIN® - Lilly) • Vinorelbina (NAVELBINE® - Asta Médica) • Vindesina Alcalóides da Vinca: mecanismo de Ação Inibem a Polimerização dos Microtúbulos Alcalóides da Vinca • Efeitos adversos:– Náuseas e vômitos, alopécia, celulite local (qdo extravasado), mielossupressão e neurotoxicidade; • Indicações clínicas: – Vincristina- Leucemia aguda, doença de Hodgkin, linfomas, mieloma múltiplo, neuroblastoma, tumores de Wilms e sarcoma de Kaposi; – Vimblastina- Câncer testicular e carcinoma de célula renal; – Vinorelbina- Câncer pulmonar de células não-pequenas avançado e câncer de mama inoperáveis; Produtos Naturais (Derivados de plantas) • Taxanos • Paclitaxel (TAXOL®) • Solubilidade limitada • Veículo: Etanol 50% e óleo de rícino polietoxilado a 50%; • Reações de hipersensibilidade; – Adm dexametasona e anti-H1 antes do tratamento com paclitaxel • Docetaxel • Mais solúvel que o paclitaxel; • Adm em polissorbato 80; • Menos tóxico que o paclitaxel; • Provoca menor incidência de reações de hipersensibilidade. 24/07/2014 12 Produtos Naturais (Derivados de plantas) • Taxanos • Paclitaxel (TAXOL®) • Solubilidade limitada • Veículo: Etanol 50% e óleo de rícino polietoxilado a 50%; • Reações de hipersensibilidade; – Adm dexametasona e anti-H1 antes do tratamento com paclitaxel • Docetaxel • Mais solúvel que o paclitaxel; • Adm em polissorbato 80; • Menos tóxico que o paclitaxel; • Provoca menor incidência de reações de hipersensibilidade. O Abraxane® é uma formulação de Paclitaxel ligado a albumina, com tamanho médio das partículas de 130 nanômetros. Nanopartículas. Não provoca a reação de hipersensibilidade, não exige medicação prévia e causa menos mielossupressão do que o paclitaxel tradicional com solventes. Taxanos Inibem a Despolimerização dos Microtúbulos • 1979, Horwiz et al demonstraram que o produto natural paclitaxel era capaz de estabilizar os microtúbulos formados, impedindo sua despolimerização necessária à replicação celular, bloqueando, assim, o processo de divisão celular. Taxanos • Efeitos adversos: – Mialgias, mielossupressão, reações de hipersensibilidade, toxicidade pulmonar em altas doses, retenção hídrica (docetaxel) • Indicações clínicas: – Câncer ovariano, câncer de mama, câncer de células pulmonares não-pequenas células, câncer de cabeça e pescoço e sarcoma de kaposi; Produtos Naturais (Derivados de plantas) • Epipodofilotoxinas – Extraída da planta mandrágora – Podophyllum peltatum • Etoposida (VEPESID®) • Teniposida (VUMON®) – Indicações clínicas: • Leucemia pediátrica, carcinoma de pulmão de células pequenas, tumores testiculares, doença de Hodgking e linfomas de células grandes. • Resistência: glicoproteína P Produtos Naturais (Antibióticos Citotóxicos) • Antraciclinas – Daunorrubicina (DAUNOBLASTINA® - Farmitália) – Doxorrubicina (ADRIBLASTINA® - Farmitália) (DOXORUBICINA® - Günther) – Epirrubicina (FARMORUBICINA - Farmitália) – Mitoxantrona (MITOXANTRONA® - Günther) (NOVANTRONE® - Cyanamid) – Idarrubicina • Actinomicina D • Dactinomicina • Mitomicina • Bleomicina Antibióticos Citotóxicos • Mecanismo de Ação: – Inibem a síntese de ácidos nucléicos intercalando entre os pares de bases – previnem a replicação; – Geram radicais livres de oxigênio – danificam o DNA e membranas. 24/07/2014 13 Hormônios Hormônios • Glicocorticoides; • Antagonistas de estrógeno: tamoxifeno e Toremifeno; • Inibidores da Aromatase: Anastrozol, Letrozol e Exemestano; • Análogos do Hormônio Liberador de Gonadotropina: Leuprolida e Goserelina; • Antiandrógenos: Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida. Glicocorticoides • Prednisona e Dexametasona – Exercem efeitos inibitórios sobre a proliferação dos linfócitos; – Ativam um programa de expressão gênica que leva à apoptose; MECANISMO DE AÇÃO: ↑ TRANSCRIÇÃO proteínas pró-apoptóticas, anti- inflamatórias e receptor β2; ↓ TRANSCRIÇÃO proteínas pró-inflamatórias (PLA2, COX, IL-4, TNF-a). Ex. Receptor intracelular ou nuclear para glicocorticoides Glicocorticoides • Indicações clínicas: -Leucemias, linfomas, tumores e metástases cerebrais - em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de malignidade especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda); - para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primários e metastásicos (dexametasona); - como componente do tratamento antiemético em combinação com a quimioterapia; Efeitos adversos: Intolerância à glicose, imunossupressão, osteoporose e psicose; Glicocorticoides Progestinas • Medroxiprogesterona – Dose: 400 a 1000 mg/ semana, IM • Acetato de megestrol – Dose: 40 a 320 mg/dia, em doses fracionadas, VO • Indicação clínica: - Câncer de mama metastático dependente de hormônio - Ca endometrial previamente tratado com cirurgia e radioterapia • Efeitos terapêuticos: – tumor – apetite e a sensação de bem-estar em pacientes caquéticos 24/07/2014 14 Terapia com Antiestrogênios • Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (MSRE) – Se ligam ao RE e exercem seus efeitos estrogênicos ou antiestrogênicos – Ex.: Tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, idoxifeno • Infrarreguladores seletivos dos receptores de estrogênio (ISRE) ou “antiestrogênios puros” – Fulvestranto • Inibidores da Aromatase (IA) - Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Formestano Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (MSRE) • Tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno e clomifeno Tamoxifeno X Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (MSRE) • Tamoxifeno – Dose: 20 mg/dia (podendo chegar a 200 mg/dia), VO – Boa absorção por via oral – Metabolização hepática: CYP 3A4, CYP3A5 e CYP2D6 – Meia-vida (tamoxifeno): ~ 7 dias – Meia-vida (metabólitos): ~ 14 dias – Excreção: fezes • Indicações clínicas: – Tumores de mama metastático com RE + – Após excisão do tumor primário , como terapia adjuvante – Mulheres pré-menopausa: uso durante 5 anos – Mulheres pós-menopausa: uso durante 2 anos, seguido de um IA Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (MSRE) • Tamoxifeno • Efeitos adversos: – alopécia, náuseas e vômitos – Calorões – trombose de veias profundas – embolia pulmonar e – toxicidade à retina; – aumenta o risco de carcinoma endometrial (não usá-lo por mais de 5 anos) Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (MSRE) 24/07/2014 15 Inibidores da Aromatase • Anastrozol • Letrozol • Exemestano • Formestano Inibidores da Aromatase • Indicação clínica: – Tratamento adjuvante de mulheres na pós- menopausa com câncer de mama RE+ – Dose anastrozol: 1 mg/dia, VO, durante 28 dias • Efeitos adversos: – Crises de calor, cefaléia, dor musculoesquelética e risco de fraturas ósseas (estrógeno - densidade óssea); Obs.: Ao contrário do tamoxifeno, não aumentam o risco de carcinoma uterino ou tromboembolismo venoso; Análogos do Hormônio Liberador de Gonadotropina (GnRH) • Leuprolida • Goserelina • Triptorelina • Buserelina • Nafarrelina • Efeitos adversos: – Incêntivo ao tumor (início), crises de calor, visão borrada, dor no local de injeção e edema nos seios; • Indicações clínicas: – Câncer de Próstata e câncer de mama em mulheres pré-menopáusicas. Goserelina X Antiandrógenos • Antiandrógenos esteroidais: – Acetato de ciproterona e acetato de megestrol; • Antiandrógenos não-esteroidais: – Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida; • Bloqueiama ação dos andrógenos interagindo com os receptores androgênicos citosólicos em todas as células- alvo: próstata, hipotálamo e hipófise; • Indicação clínica: Câncer de Próstata. 24/07/2014 16 Mecanismo de Ação Resumindo… Drogas com Alvo Molecular Específico Receptores de fatores de crescimento e sinalização intracelular 24/07/2014 17 Inibidores das proteínas tirosinocinases • Imatinibe, desatinibe e nilotinibe – Inibidores seletivo para a tirosinocinase da proteína BCR-ABL; – Também atua em c-Kit e PDGFR; Inibidores Tirosinocinases • Imatinibe, desatinibe e nilotinibe – Esquema terapêutico: • Agente único ou em combinação com outros quimioterápicos; • Doses imatinibe: > 300 mg/dia padrão: 400-600 mg/dia – Efeitos adversos: • Náuseas, vômitos, edema, cãibras musculares, hepatotoxicidade; – Indicações clínicas: • Leucemia Mielóide Crônica (LMC). – Mecanismos de resistência: • Mutação na proteína BCR-ABL; hiperexpressão da enzima; proteína de efluxo Inibidores Tirosinocinases Inibidores Tirosinocinases • Gefitinibe – Inibidor seletivo do ErbB-1 (EGFR); – Compete com o ATP e se liga ao EGFR inibindo a sua fosforilação e ativação; – Boa biodisponibilidade oral; – Dose: 225 mg/dia VO – Meia-vida: 41 h – Metabolização hepática; – Indicações clínicas: • Câncer de pulmão de células não-pequenas. – Efeitos adversos: • Diarreia, náuseas, vômitos, anorexia, fadiga e erupção cutânea acneiforme; Anticorpos Monoclonais Anticorpos Monoclonais Tratamento de Leucemias e Linfomas • Rituximabe – Anticorpo monoclonal quimérico específico para CD20; – CD20 – Linfócitos B; – Mecanismo de ação: • Citotoxicidade direta e lise celular via sistema complemento; 24/07/2014 18 Anticorpos Monoclonais Tratamento de Leucemias e Linfomas • Rituximabe – Meia-vida ~22 dias – Dose: 375 mg/m2 por infusão IV, semanalmente (monoterapia) durante 4 semanas – Rituximabe + quimioterapia = uma dose a cada 3-4 semanas, total de até 8 doses – Efeitos adversos: • Hipotensão, calafrios e febre durante infusões iniciais e , subseqüentemente, reações de hipersensibilidade; • Pré-tratamento com: anti-histamínicos, paracetamol e glicocorticóides. – Indicações clínicas: • Linfoma não-Hodgkin indolente, linfomas agressivos, linfomas da zona do manto e linfomas difusos de grandes células. Anticorpos Monoclonais Tratamento de Leucemias e Linfomas • Alentuzumabe – Anticorpo monoclonal humanizado específico para CD52; – CD52 – Linfócitos B e T maduros e monócitos; – Mecanismo de ação: • Induz lise celular via sistema complemento (CDC) ou citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC); – Indicação clínica: • Leucemia Linfocítica Crônica (LLC). Mecanismo de Ação Anticorpos Monoclonais Tratamento de Tumores Sólidos • Cetuximabe Ac Monoclonal quimérico (murino/humano) – se liga ao EGFR; Ac+EGFR- internalização – ausência de resposta e sinalização intracelular; Indicações clínicas: Tumores cabeça e pescoço, câncer de cólon, câncer pancreático e câncer de pulmão não pequenas células; Dose de ataque: 400 mg/m2 IV Doses semanais: 250 mg/m2 IV Anticorpos Monoclonais Tratamento de Tumores Sólidos • Trastuzumabe 1° Ac monoclonal aprovado pelo FDA para o tratamento de tumores sólidos; Específico para HER2 (EGFR); Apenas efetivo em mulheres que apresentam superexpressão patológica desse receptor; Indicação clínica: • Adenocarcinoma de mama. Efeitos adversos da infusão: • Febre, calafrio, náuseas, dispnéia e exantemas; IC; Indica-se pré-medicação com difenidramina e paracetamol. Trastuzumab: mecanismo de ação Dessensibilização da expressão do receptor HER2; Indução de citotoxicidade; Diminuição da angiogênese. Meia-vida ~5,8 dias Dose de manutenção: 2 mg/kg 24/07/2014 19 Antiangiogênese • Bevacizumabe – Ac monoclonal humanizado dirigido contra o VEGF; – Reconhece todas as isoformas de VEGF; – Meia-vida estimada de 20 dias; – Dose: 5-15 mg/kg a cada 2 semanas, via IV; – sobrevida dos pacientes – Indicação clínica: • Câncer colorretal metastático, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de células renais – Efeitos adversos: • Hipertensão arterial de grau 3 (tratamento associado com anti- hipertensivos orais), proteinúria, estomatite, diarreia e insuficiência cardíaca congestiva, lesão vascular e sangramento; Inibidores da Angiogênese Bevacizumab Binds VEGF VEGFR-2 VEGFR-1 P P P P P P P P Endothelial cell VEGF Anti-VEGF antibody (Bevacizumab) Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593. Modulação do VEGF Modulação do VEGF Sunitinibe Sorafenibe Bevacizumabe Inibidores da Angiogênese • Sunitinibe – Ac monoclonal humanizado dirigido contra o VEGFR; • Inibe competitivamente a ligação do ATP ao domínio tirosinocinase – sobrevida dos pacientes – Dose: 50 mg 1 vez ao dia, por via oral; • 4 semanas de tratamento + 2 semanas sem tratamento - Meia-vida metabólito ativo de 80-110h; – Indicação clínica: • Câncer colorretal metastático, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de células renais – Efeitos adversos: • Hipertensão arterial, fadiga (pode ser incapacitante), proteinúria, hipotireoidismo, depressão da MO, diarreia, ICC e raramente eventos tromboembólicos 24/07/2014 20 Talidomida e Lenalidomida • Antiangiogênica e imunomoduladora – Indicação clínica: • Mieloma múltiplo – Mecanismos de ação propostos: • A) efeitos antiptoliferativos e pró-apoptóticos • B) Inibição indireta do crescimento e da sobrevida das células tumorais – inibe interação com moléculas de adesão • C) Inibição da produção, da liberação e da sinalização da IL-6 e do TNF-alfa • D) atividade cél. NK Talidomida e Lenalidomida • Antiangiogênica e imunomoduladora – Dose talidomida: 200-1.200 mg/dia a cada 2 semanas – Lenta absorção pelo TGI – Meia-vida de ~ 6 h – Eliminação (): hidrólise espontânea em todos os líq. corporais – Excreção (menor): urina e fezes – Efeitos colaterais: • Sedação, fadiga, constipação ou neuropatia sensorial Talidomida e Lenalidomida • Antiangiogênica e imunomoduladora – Dose lenalidomida: 25 mg/dia durante 21 dias de um ciclo de 28 dias – Rápida absorção pelo TGI – Meia-vida de ~ 9 h – Excreção (): urina (70%) (forma inalterada) – Efeitos colaterais: • Sedação, fadiga, constipação ou neuropatia sensorial (parestesias periféricas dolorosas, dormência, cãibras, fraqueza) Terapia tradicional X terapia anti-angiogênica:eficácia anti-tumoral Resistência aos Antineoplásicos 24/07/2014 21 Resistência aos Antineoplásicos • Resistência natural: – Quando o fármaco não desencadeia uma resposta ao tratamento inicial de determinado tumor; • Resistência secundária ou adquirida: – Quando, após um tratamento inicial bem- sucedido, a terapêutica não obtém o resultado esperado; Resistência aos Antineoplásicos • Causas: • Inadequada exposição ao fármaco • Reduções de dose, resultando em uma dosagem subterapêutica • Baixa distribuição do fármaco • Limitado suprimento sanguíneo • Alta taxa de ligação proteica Resistência aos Antineoplásicos Resistência aos Antineoplásicos • Uma das maiores causas de resistênciatumoral (clínica) • A penetração do fármaco no tumor é pobre e marginalizada, entretanto é excessivamente distribuída no tecido normal Farmacocinética Resistência aos Antineoplásicos • Células diferenciadas (não proliferativas) • Células em proliferação • Células em descanso • A maioria dos fármacos citotóxicos agem em células fora de G0 – antimetabólitos • Aprazamento de doses • Agentes alquilantes – dose cumalativas • Antimetabólitos – medicamento deve estar disponivel 24 horas – [ ] plasm CTE Citocinética Resistência aos Antineoplásicos • Seleção Natural – Todo tumor contem uma porção de células permanentemente resistentes a um fármaco em particular • Taxa de Mutação – Clones resistentes resultam de mutações (induzidas pelos próprios fármacos, como ag. alquilantes) Bioquímica 24/07/2014 22 Resistência aos Antineoplásicos Bioquímica Resistência aos Antineoplásicos • Multiple Drug Resistance gene - MDR • Diminuição do Transporte • Efluxo do farmaco para fora da celula • Efluxo do farmaco para fora do nucleo Bioquímica Transporte molecular Resistência aos Antineoplásicos Resistência aos Antineoplásicos • Erro na formação de radicais livres (EROs) – Hipóxia tecidual – Elevação dos níveis de GSH – Aumento da atividade da glutationa peroxidase (GSHP) Bioquímica Inativação do fármaco Resistência aos Antineoplásicos • Excision base repair systems – Ag. Alquilantes – Antraciclinas – Bleomicina • Mutação da p53 Inibe a parada do ciclo celular Bioquímica Reparo do DNA Resistência aos Antineoplásicos • Alterações na entrada das drogas, mediadas por carreador: metotrexato (MTX), melfalano (LPAM), mecloretamina (HN2) • Alterações na concentração intracelular: doxorrubicina (DOX), dactinomicina D (ActD), alcalóides da vinca; • Proteína de efluxo: glicoproteína 170-p Mecanismos de resistência 24/07/2014 23 Resistência aos Antineoplásicos • Diminuição da ativação: arabinosil-citosina (AraC), fluoruracil (5-FU), mercaptopurina (6MP), tioguanina (6TG), MTX; • Aumento da inativação metabólica: 6MP, 6TG, AraC, cisplatina (DDP) e outros alquilantes; • Alterações do metabolismo celular: AraC, 5FU, MTX, 6MP; Mecanismos de resistência Resistência aos Antineoplásicos • Alterações da proteína-alvo: MTX, alcalóides da vinca, fluorodesoxiuridina (FUDR), hormônios esteroides; • Ex.: b-tubulina, TS, topoisomerase, mTOR • Alterações dos níveis de co-fatores: 6G, FUDR; • Alterações nos mecanismos de reparo celular: alquilantes e nitrosureias; Mecanismos de resistência Obesidade e Câncer Câncer Adipocinas: Leptina, Adiponectina, Resistina,IL-1, IL-6, IL-8,IL-10, TNF-alfa Hiperinsulinemia Resistência à Insulina Acúmulo de Tecido Adiposo Obesidade Hiperinsulinemia ↑Proliferação Celular ↓Apoptose CALNAN, D.R.; BRUNET, A. The FoxO code. Oncogene, v. 27, p. 2276–2288, 2008. 24/07/2014 24 ?? Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer, 2008. Metformina e Câncer CT CT M O T O TM 0 4 8 12 ** # 16 17 16 18 T u m o r (g /1 00 g p es o ) ** p < 0,001 vs CT; #p < 0,0001 vs OT CT CT M O T O TM 0 20 40 60 80 100 *** # P or ce nt ag em d e P eg a (% ) Obs.: O número de animais foi de 28 a 34. *** p < 0,0001 vs CT; #p < 0,0001 vs OT CT CT M OT OT M 0 30 60 90 120 *** In ci dê nc ia d e C aq ue xi a (% ) Obs.: O número de animais foi de 15 a 20. *** p < 0,0001 vs CT, * p<0,001 vs CT e # p<0,001 vs CT. CT CT M OT OT M 0 10 20 30 40 50 # * P er da d e P es o (g ) A incidência de caquexia e a perda de peso são maiores nos obesos - A Metformina não alterou esses parâmetros nos obesos. O tempo de sobrevida dos ratos OT foi menor quando comparado aos ratos CT. -Metformina foi eficaz em o tempo de sobrevida nesses ratos (OT). CT CT M O T OT M 0 10 18 20 22 24 26 28 30 32 * # 8 8 10 10 Te m po d e S ob re vi da (D ia s) * p < 0,05 vs CT and # p<0,05 vs OT. ** p < 0,001 vs CT and #p < 0,0001 vs OT 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 25 50 75 100 125 CT (n=12) CTM (n=8) OT (n=10) OTM (n=12) Dias C ur va d e So br ev id a (% ) A expressão de fosfo-IRβ foi maior no grupo OT ( atividade) - Metformina reduziu esta expressão ( atividade) e expressão de fosfo-ERK 1/2 no tecido tumoral dos ratos MSG CT CT M OT OT M 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 * # 6 765 p- IR ( Ty r 11 62 /1 16 3) / IR p-IR IR 45 kDa β-actina 92 kDa 92 kDa Western Blotting* p < 0,05 vs CT e # p<0.05 vs OT. p-ERK 1/2 (Thr 202/Tyr 204) ERK 1/2 β-actina 45 kDa 42, 44 kDa 42, 44 kDa CT CT M OT OT M 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 ** * 11 11 11 7 p- E R K 1 /2 ( Th r 20 2/ Ty r 20 4) / E R K 1 /2 CT CT M OT OT M 0.0 0.5 0.75 1.00 1.25 * * 6 5 56 p- A M PK (T hr 17 2) / A M PK CT CT M O T O TM 0.0 0.5 1.0 1.5 * * 6 6 56 p- p7 0S 6K ( Th r- 38 9) / p 70 S 6K * p<0,05 vs CT e OT. A metformina aumentou a expressão de p-AMPK e diminuiu a expressão de p-p70S6K. atividade AMPK. Western Blotting 24/07/2014 25 MTT ** p<0.001 vs Controle e *** p<0.0001 vs Controle. MTT 0 ho ra s 24 h or as 48 h or as 72 h or as 0 2 4 6 8 10 12 14 Controle Metformina 2,5 mM Metformina 5 mM Metformina 10 mM Metformina 20 mM *** A N úm er o de c él ul as x 1 04 ** Metformina tem efeito antiproliferativo que ocorre de maneira tempo- e concentração-dependente. Grupos Tempo (h) Fases Sub G1 G0-G1 S G2-M Controle 24 3.5 ± 0.2 42.8 ± 0.9 6.9 ± 0.2 46.9 ± 0.9 48 2.9 ± 0.1 50.7 ± 0.4 11.6 ± 0.1 34.7 ± 0.4 72 4.1 ± 0.6 63.7 ± 0.8 9.8 ± 0.1 22.7 ± 1.4 Metformina 24 4.6 ± 0.2 * 46.0 ± 0.3 * 9.4 ± 0.2 *** 39.9 ± 0.6 * 48 7.0 ± 0.5 *** 67.3 ± 0.1 *** 3.2 ± 0.1 *** 22.4 ± 0.5 *** 72 14.7 ± 0.3 *** 69.8 ± 0.2 *** 1.0 ± 0.04 *** 14.8 ± 0.5 ** *p<0.05 vs Controle; ** p<0.001 vs Controle; *** p<0.0001 vs Controle. Citometria de Fluxo Metformina promoveu o bloqueio do ciclo celular na fase G0- G1 e aumentou a porcentagem de células na fase sub G1 (células apoptóticas). Metformina aumentou a incorporação de Anexina V nas células MCF-7 após 24 e 48 horas de tratamento apoptose. Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and FOXO3a in MCF-7 breast cancer cells. Plos One, 2014. O tratamento com metformina 10mM por 72 horas aumentou a atividade das caspases 3 e 7 e a detecção de EROs nas células MCF-7. Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and FOXO3a in MCF-7 breast cancer cells. Plos One, 2014. Detecção de EROs (CM-H2DCFDA) 48 Horas 72 Horas 48 Horas 72 Horas Apoptose (CaspaTag-In situ Assay) Co ntr ol Ap oc yn in SO D Ca tal as e Me tfo rm in Me tform in + A po cy nin Me tfo rm in + S OD Me tfo rm in + C ata las e 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 *** * # ### *** % D ea d ce lls Metformina aumentou a % de morte celular e a incubação com SOD e catalase reduziu esse efeito. Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and FOXO3a in MCF-7 breast cancer cells. Plos One, 2014. Coloração com Azul de Tripan 24/07/2014 26 ↓ Desenvolvimento Tumoral Acúmulo de Gordura Visceral Alterações do Perfil Lipídico Resistência à Insulina IR e Bcl-2 Metformina Obesidade ↑ Desenvolvimento Tumoral Correção do Perfil Lipídico AMPK FOXO3a Estresse oxidativo “Não existem coisas incuráveis, existem apenas coisas para quais o homem ainda não encontrou a cura.” Bernard Baruch (1870-1965) Goodman e Gilman A (Ed.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. GOLAN D.E.; TASHIJIAN, A.H.; ARMSTRONG, E.J.; ARMSTRONG, A.W. Princípios de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia. 2ª edição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. Rang HP et al. (Ed.). Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. HANAHAN, D.; WEINBERG, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, v. 144, n. 5, p. 646-674, 2011. INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). http://www.inca.gov.br/ ALMEIDA, J.R.C. Farmacêuticos em Oncologia “Uma nova realidade”, São Paulo, 2 ed., Atheneu, 2010. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Compartilhar