HIPNÓTICOS E SEDATIVOS (DISCENTE JOAO PAULO)

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HIPNÓTICOS E SEDATIVOS
QUÍMICA FARMacêutica
Ansiedade – Edvard Munch 1894
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INTRODUÇÃO
 A. Conceito 
Hipnóticos e sedativos são depressores gerais do SNC; são usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e para induzir sono ou sedação.
A insônia – que aflige cerca de 20% da população – pode ser sintoma de distúrbio físico ou emocional. Portanto, antes de lançar mão dos hipnóticos e sedativos, importa determinar a causa da insônia.
Este tratamento, é recomendado apenas para insônia aguda, que pode resultar de tensão causada por viagens, distúrbio emocional e necessidade de dormir em outro ambiente que não aquele a que o insone está acostumado.
Nos casos de insônia crônica, deve-se tratar da causa básica, em vez de recorrer somente ao alívio sintomático, apenas temporário, por meio de hipnóticos.
Ansiolíticos
Fármacos utilizados no tratamento da ansiedade, reduzir sintomas ou intensidade das crises
Hipnóticos 
São fármacos que causam sonolência e facilitam o início e manutenção do sono
Pequenas doses  sedação
Doses maiores  hipnose
Doses ainda maiores  anestesia cirúrgica
SÃO DEPRESSORES DO SNC
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OUTRAS MANIFESTAÇÕES CORRELATAS
Fobias especificas (altura, insetos, clausura)
Fobia social
Pânico (agorafobia a ambientes públicos)
Depressão ansiosa
Estresse pós-traumático
Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)
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INSÔNIA: PRINCIPAIS CAUSAS
estresse, depressão, ansiedade,
dores ocasionais ou crônicas,
efeitos colaterais de fármacos,
uso de cafeína e álcool,
alterações no ciclo circadiano,
alterações comportamentais,
alterações fisiológicas e patológicas.
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Esquizofrenia crônica: têm problemas nos receptores do GABA
Epilepsia
Ansiedade
Biossíntese
GABA
Metabolismo
Receptor
Efeito biológico
Bloqueadores (valproato de sódio)
Agonistas
Modeladores alostéricos (BDZ)
Abertura do canal de Cl- (barbitúricos)
Distúrbios relacionados ao GABA
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Síntese GABA
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Ionotrópicos
GABAA
GABAC
Metabotrópicos
GABAB
Receptores GABA
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Receptores GABAA
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B. Empregos
 São largamente consumidos em todo o mundo em quantidades crescentes.
Procura-se a sedação em uma ou mais das seguintes situações: tensão emocional, tensão crônica, hipertensão, potenciação de analgésico, controle de convulsões, adjuvantes da anestesia, narcoanálise. A diferença entre a ação hipnótica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnóticos, ao passo que doses menores produzem somente sedação. Em doses altas alguns destes fármacos são utilizados para induzir anestesia cirúrgica ou como anestésicos basais.
C. Efeitos adversos
 Sonolência, letargia e ressaca. 
Coma e até morte, resultam de superdose. O uso prolongado, pode causar dependência física e psíquica. A retirada abrupta desses fármacos pode resultar em grave síndrome de abstinência, caracterizada por convulsões e delírio, podendo ocorrer também coma e morte.
A intoxicação é tratada por indução ao vômito, se possível; se não, por lavagem estomacal e manutenção da respiração e circulação adequadas.
II. HISTÓRICO
O bíblico Noé pode ter sido o primeiro homem a experimentar o poder indutor de sono do etanol, não muito após o dilúvio. Na antiguidade, além do álcool etílico, eram usados outros agentes dotados de efeitos similares, tais como a beladona e o ópio (não são hipnóticos-sedativos).
Os agentes que produzem esse efeito foram descobertos paulatinamente, começando há muitas centenas de anos. O hidrato de cloral (tricloroetanol), foi experimentado com êxito como hipnótico por Liebreich, em 1869.
Os brometos foram usados pela primeira vez como sedativos em 1857. O paraldeído foi descoberto em 1829, mas foi introduzido como hipnótico em 1882.
II. HISTÓRICO
Em 1864, Baeyer sintetizou o ácido barbitúrico, uma ureída cíclica. O ácido barbitúrico, porém, não apresenta atividade. O barbital, derivado do ácido barbitúrico, foi sintetizado em 1882; suas propriedades hipnóticas foram descobertas por Ficher que o sintetizou por um método diferente e o introduziu na clínica sob o nome de Veronal. 
O fenobarbital foi o seguinte a ser introduzido, pela Bayer, em 1912, sob o nome de Luminal.
 
II. HISTÓRICO
Em 1954, na Alemanha, partindo do ácido N-ftalilglutâmico, foi sintetizada a talidomida, hipnótico que, lançado no comércio, em 1957, tanto na Europa quanto no Brasil, alcançou boa aceitação. Descobriu-se, a partir de 1961, que causa focomelia (membros de foca), grave efeito teratogênico, caracterizado pela ausência de braços e pernas, o que motivou a retirada da talidomida do comércio em todos os países e tornou mais rígidas as medidas de liberação de novos fármacos, principalmente nos Estados Unidos. Anos depois, porém, a talidomida foi reintroduzida na terapêutica como hansenostático.
Os compostos benzodiazepínicos (como nitrazepam) foram introduzidos como sedativos, em 1965.
III. CLASSIFICAÇÃO
 
Variam muito quanto à estrutura química. Os mais usados pertencem aos seguintes grupos químicos: brometos, álcoois, amidas, sulfonas, aldeídos e derivados, carbamatos, ureídas acíclicas, barbitúricos, piperidinodionas, compostos quinazolinônicos, benzodiazepínicos e diversos
FARMACOTERAPIA 
ANSIEDADE E INSÔNIA
Barbitúricos
Benzodiazepínicos
Agonistas serotonérgicos
Antidepressivos
Outros
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BARBITÚRICOS 
AMOBARBITAL
FENOBARBITAL
PENTOBARBITAL
SECOBARBITAL
TIOPENTAL
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BARBITÚRICOS 
Agonistas de receptores GABA, prolongam o tempo de abertura do canal Cl-
Fármacos com efeito depressor no eixo cerebroespinhal e na atividade neuronal;
Deprimem a atividade cardiovascular e a respiratória;
Atuam por  a excitabilidade do neurônio pós-sináptico, etc.
Causam dependência física, psíquica e tolerência.
Pouco uso como hipnóticos e sedativos  (BZD)
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Administração oral (i.v. anestesia)
Ácidos fracos absorvidos no estômago 
Lipossolubilidade com redistribuição 
Metabolismo hepático, rins e pulmões
Tolerância metabólica
BARBITÚRICOS
FARMACOCINÉTICA 
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Barbitúricos
Tem-se cerca de 30 barbitúricos comercializados. 
Síntese
O método clássico é aquele utilizado por Ficher e Dilthey, em 1904, para preparar o barbital. Consiste na condensação de uréia substituída (I) com ésteres dissubstituídos do ácido malônico (II) em presença de etóxido de sódio.
 
Síntese dos barbitúricos.
Método clássico da síntese dos barbitúricos.
2. Propriedades físico-químicas 
Os barbitúricos são sólidos cristalinos incolores, com ponto de fusão entre 96 e 205oC. Possuem caráter ácido que, no caso do ácido barbitúrico, resulta de três fatores: (a) sistema cíclico conjugado e simétrico na forma enólica; (b) metileno ativo entre dois grupos carbonílicos; (c) presença de um tipo de sistema diiminocarbonílico na forma tautômera (Fig. 5.4).
3. Ação e Metabolismo
 Os efeitos são geralmente atribuídos à sua ação ao nível do tálamo e da formação reticular ascendente, ação esta que interfere com a transmissão dos impulsos nervosos para o córtex.
São uniformemente distribuídos em todos os tecidos, atingindo concentrações maiores no fígado e nos rins. Sua eliminação é principalmente através dos rins, nas seguintes formas: inalterados, parcialmente oxidados na cadeia lateral, parcialmente conjugados.
Metabolismo
No metabolismo, os barbitúricos lipossolúveis são transformados em metabólitos mais polares, que possam ser excretados. 
Os metabólitos resultantes podem ser inativos, ter a mesma atividade ou ser mais ativos que o barbitúrico inicial. 
Por exemplo, o fenobarbital é hidroxilado na posição para do anel fenílico, fornecendo um composto inativo. 
O tiopental é oxidado a um álcool, um ácido carboxílico e um pentobarbital, que é um barbitúrico de ação mais longa.
4. Relações estrutura-atividade
 Foi observado que diversos hipnóticos contêm carbono quaternário. Tatum dividiu os barbitúricos em quatro grupos, de acordo com a duração de seu efeito.
1. Duração
de efeito prolongado (4 a 12 horas): fenobarbital;
2. Duração de efeito intermediário (2 a 8 horas): amobarbital.
3. Duração de efeito curta (até 3 horas): secobarbital;
4. Duração de efeito ultracurta (menos de 3 horas): tiopental.
Relações estrutura-atividade
Os barbitúricos com duração de efeito prolongada são principalmente usados para o tratamento de epilepsia e para manter a sedação em estados de ansiedade e tensão. Os de duração de efeito intermediária e curta são usados mormente como hipnóticos e sedativos para o tratamento de insônia e para a sedação pré-anestésica. Os que possuem duração de efeito ultracurta são usados principalmente como agentes anestésicos intravenosos para anestesia basal.
Relações estrutura-atividade
No estudo das relações estrutura-atividade dos barbitúricos encontraram-se alguns parâmetros gerais:
1. A duração do efeito depende principalmente dos substituintes na posição 5, que conferem lipossolubilidade. 
(a) efeito ultracurto: cadeia longa na posição 5 e átomo de S em vez de O na posição 2;
 (b) efeito curto: cadeia longa na posição 5 e átomo de O na posição 2;
 (c) efeito intermediário: cadeia mais curta e menos ramificada na posição 5 e átomo de O na posição 2; 
(d) efeito longo: grupo fenila ou cadeia curta e saturada na posição 5 e átomo de O na posição 2;
Relações estrutura-atividade
2. Grupos alquílicos ligados nas posições 1 e 3 diminuem o efeito e dão origem a propriedades estimulantes;
3. A metilação de um átomo de N aumenta a afinidade por lipídios e tem tendência a diminuir o efeito;
4. O átomo de S na posição 2 encurta o tempo de latência em razão de sua passagem muito rápida para o sistema nervoso central e diminui a duração de ação devido à rápida redistribuição no tecido adiposo;
5. O grupo fenila na posição 5 confere propriedades anticonvulsivantes.
Relações estrutura-atividade
Fenobarbital
Cristais brancos ou pó cristalino branco, inodoro, de sabor ligeiramente amargo, estável ao ar, pouquíssimo solúvel em água e que pode apresentar polimorfismo. Além de hipnótico e sedativo, é também anticonvulsivante. Tem ação longa, de 10 a 16 horas.
 
Pentobarbital sódico
Grânulos brancos, ou pó branco, inodoro, de sabor ligeiramente amargo, muito solúvel em água. Tem ação curta, de menos de três horas.
PRINCIPAIS EFEITOS
Ansiolítico (abandonado)
Anticonvulsivante
Hipnótico
Anestésico
Sedativo
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BENZODIAZEPÍNICOS 
				ALPRAZOLAM
BROMAZEPAM (Lexotan)
CLONAZEPAM ( Rivotril) 
DIAZEPAM(Valium) 
LORAZEPAM(Lorax)
MIDAZOLAM (Dormonid)
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Benzodiazepinas
Inúmeros fármacos desta classe foram introduzidos, entre os quais os seguintes: clobazan, clordiazepóxido, flurazepam, lorazepam, nitrazepam, nordazepam.
Embora tenham ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são mais usados como ansiolíticos (flurazepam, lorazepam, nitrazepam são mais empregados como hipnóticos).
 
Nitrazepam
É também usado como anticonvulsivante, ansiolítico e miorrelaxante.
 
 
MECANISMO DE AÇÃO
Atuam em sítios alostéricos (unidade alfa) dos receptores GABA-A no SNC, facilitando abertura de canais de íons Cl- (inibitórios)
Não atuam na ausência de GABA
Variantes da unidade alfa do receptor seriam responsáveis pelos diferentes efeitos dos BDZ (ansiolítico, anticonvulsivante,etc.)
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RECEPTOR GABA A : LOCAIS E LIGANTES DO RECEPTOR
Canal de 
Cloro
Benzodiazepínico
Esteróides 
Barbitúricos
GABA
Canal de Cloro
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BENZODIAZEPÍNICOS 
Redução da ansiedade
Redução da agressividade
Sedação
Indução do sono (manutenção)
Redução do tônus muscular
Efeito anticonvulsivante
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EFEITOS ADVERSOS
Fraqueza, náuseas, vômitos, dores abdominais, diarreia, dores articulares, dores torácicas, além de incontinência urinária.
O uso crônico aumenta o risco de eventos coronarianos e de doenças cerebrovasculares.
Em idosos pode induzir a um maior risco de depressão respiratória. 
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