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* Mecanismos Gerais de Ação dos Fármacos Prof. Thales Pinheiro * Mecanismo de ação dos fármacos TEORIAS DA INTERAÇÃO DROGA/RECEPTOR: 1878 Langley - Lei da ação das massas 1910 Ehrlich – Postulou a existência dos receptores 1926 Clark - Teoria da ocupação dos receptores Paul Ehrlich * A LIGAÇÃO DAS MOLÉCULAS DE DROGAS COM AS CÉLULAS Moléculas de uma droga devem exercer alguma influência química em um ou mais constituintes das células para produzir resposta farmacológica – sendo para isso necessário que as moléculas da droga fiquem tão próximas a estas moléculas celulares a ponto de alterar sua função * Mecanismo de ação dos fármacos TEORIA DA OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES (Clark, 1926): " A resposta farmacológica de uma droga é proporcional ao número de receptores ocupados pela droga" Fármacos não criam funções; apenas modificam as já existentes * Mecanismo de ação dos fármacos K1 D + R DR Resposta K2 Droga Receptor Complexo livre livre droga/receptor Receptor * A formação do complexo fármaco-receptor leva à resposta biológica, e a magnitude da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptores: Droga + Receptor = complexo D-R efeito * As ações de alguns poucos fármacos não são mediadas por receptores específicos, mas dependem de interações químicas ou físicas. Ex: quanto aos gases anestésicos, acredita-se que eles alterem a estrutura da membrana. * O LIGANTE PODE FUNCIONAR COMO AGONISTA OU COMO ANTAGONISTA. Agonistas – ativam receptores, induzindo respostas celulares e moleculares do receptor. Antagonistas – podem se combinar aos mesmos receptores sem causar ativação, impede a resposta do agonista. * Lei de Ação das Massas: a velocidade de uma reação química é proporcional ao produto das concentrações dos reagentes. De acordo com a constante de equilíbrio para a reação de ligação, KA = k2/k1 * A constante de equilíbrio KA, é igual à concentração da droga necessária para ocupar 50% dos sítios em equilíbrio. 0 1 0 5 0,5 Ocupação fracionária Concentração (escala linear) KA=1,0 * * A intensidade do efeito produzido por uma droga é uma função da quantidade da droga administrada. CURVA CONCENTRAÇÃO AGONISTA-EFEITO CURVA DE CONCENTRAÇÃO EFEITO (In Vitro) CURVA DE DOSE-RESPOSTA (In Vivo) * Efeitos Mediados nos Receptores Efeito Log [Droga] Agonista Agonista Parcial Antagonista * Interacões entre drogas * AGONISMO: É a produção de uma resposta molecular e celular a uma interação entre droga (agonista) e um receptor ativando desta forma o receptor. A atividade intrínseca de um agonista total é, por definição, igual a 1. * AGONISMO: O agonismo parcial ocorre quando uma droga interage com um receptor produzindo, em média, uma resposta inferior a 1 unidade de resposta molecular. A atividade intrínseca molecular média é da ordem de 0 a 1. * O antagonismo ocorre quando uma droga interage com um receptor inibindo a ação do agonista. A atividade molecular intrínseca é 0. Antagonista competitivo/ não-competitivo (alostérico): O antagonista competitivo atua no mesmo receptor que o agonista impedindo ele de se encaixar, enquanto o antagonista alostérico atua em outro receptor mas que tem efeitos atenuantes dos efeitos desencadeados pelo agonista ANTAGONISMO * A diferença entre agonistas totais e parciais reside na relação entre ocupação e resposta. AGONISTAS PARCIAIS E O CONCEITO DE EFICÁCIA O agonista parcial não pode produzir uma resposta máxima mesmo com uma ocupação de 100%. * Definições: AFINIDADE: É a tendência de ligação aos receptores. EFICÁCIA: É a capacidade de uma vez ligado, de provocar alterações que produzem efeitos. ATIVIDADE INTRÍNSECA: É a capacidade de um único complexo droga-receptor em induzir uma resposta. * Sensibilização/Desensibilização A estimulação constante de um receptor por um agonista resulta em um estado de progressiva dessensibilização, ou seja, o efeito se torna cada vez menor. Diversos mecanismos podem ser responsáveis por este fenômeno, tais como, alteração do receptor, sua destruição, relocalização na célula. Por outro lado a administração contínua de um antagonista gera um estado de hiperreatividade e supersensibilidade cada vez maior do receptor ao agonista. A supersensibilização dos receptores associados a dor é uma das possíveis causas de fibromialgia. * Exemplos de Antagonismo Contraceptivos orais com antibióticos Antiácido com antiinflamatório Serotonina com alossetrona, cetanserina e a ondansetrona, que são ansiolíticos * Museu Oscar Niemeyer- Curitiba * Mecanismo de ação dos fármacos 1921 - Otto Loewi – Vagusstoff 1936 Nobel Prize * * * Um caso clássico consiste na mistura de contraceptivos orais com antibióticos: os antibióticos aceleram o metabolismo hepático dos anticoncepcionais, aumentando consequentemente o risco da gravidez; os antibióticos também reduzem a flora bacteriana gastrointestinal residente, responsável pela degradação das cápsulas dos contraceptivos orais, reduzindo a absorção do fármaco9 . Outro exemplo de interação medicamentosa com efeito antagonístico surge quando se toma um antiácido simultaneamente com um anti-inflamatório - o pH do estômago precisa ser ácido para absorver o anti-inflamatório, diminuindo assim a absorção do medicamento4 9 . Os antagonistas são muito usados intencionalmente para diminuir o efeito de compostos químicos prejudiciais. Se um paciente tem excesso de serotonina existem vários medicamentos (como a alossetrona, cetanserina e a ondansetrona) que vão se ligar a um dos tipos de receptores da serotonina sem ativá-los, impedindo que a própria serotonina de se ligar e os ativar, diminuindo o efeito desse tipo de receptor no organismo. * *
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