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[GENÉTICA] Padrões não clássicos de herança monogênica

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Padrões não-clássicos de Herança monogênica
Padrões de herança e proporções de segregação dos distúrbios monogênicos
Princípios da Herança Mendeliana
 
Um alelo mutante de um gene autossômico tem igual probabilidade de ser transmitido por um genitor, de um dos sexos. Para um gene mutante ligado ao X, uma mulher tem igual probabilidade de transmitir para um filho de um dos sexos.
Princípios da Herança Mendeliana
Traços que não obedecem a essa regra:
traços controlados por genes fora do núcleo da célula (mitocondriais e cloroplastos)
 “Imprinting” genômico
Síndromes de microdeleção
Expansão de trinucleótídios 
Herança Mitocondrial
decorre de mutações do DNA mitocondrial (mtDNA)
os indivíduos afetados são de ambos os sexos, mas apenas as mulheres transmitem a característica
Imprinting ou impressão genômica
expressão diferencial do material genético dependendo de ter sido herdado do genitor masculino ou feminino
OU
o fenótipo é diferente dependendo do sexo do genitor que passou o gene
6
qü
Imprinting ou impressão genômica
Causado por alteração epigenética na cromatina (afeta a expressão do gene, mas não a seqüência de DNA)
7
qü
Metilação do DNA
CH3
8
qü
SÍNDROME DE PRADER WILLI
70% dos casos
del (15q11-q13) paterno
retardo mental
hipotonia
obesidade
características dismórficas
hipopigmentação
10
qü
70% dos casos
del (15q11-q13) paterno
SÍNDROME DE ANGELMAN
del (15q11-q13) materno
retardo mental
convulsões
andadura atáxica
riso descontrolado
hipopigmentação
SÍNDROME DE PRADER WILLI
30% dos casos não têm deleção
Um par intato de cromossomos 15 – herdados da mãe
SÍNDROME DE ANGELMAN
3 a 5% dos casos
Um par intato de cromossomos 15 – herdados do pai
Dissomia Uniparental
DISSOMIA UNIPARENTAL (UDP)
Incidência estimada (ENGEL, 1980)
3/10.000 indivíduos
Definição: presença de uma linhagem celular dissômica contendo dois cromossomos, ou parte deles, herdados de um genitor.
2 tipos:
Isodissomia: se o cromossomo idêntico estiver presente em duplicata
Heterodissomia: presentes ambos os homólogos de um genitor 
Como a UPD pode surgir ?
14
duplicaç
SÍNDROMES DE GENES CONTÍGUOS (SGC)
(Schmickel, 1986)
Grupo de doenças reconhecidas clinicamente caracterizados por deleção de um seguimento cromossômico abrangendo vários genes contíguos, cada um deles contribuindo independentemente para o fenótipo.
Identificáveis por citogenética molecular
Ex. Síndrome de Miller Dieker (del 17p13)
SÍNDROME DE MILLER DIEKER (del 17p13)
SÍNDROME DE MILLER DIEKER (del 17p13)
FISH
Hibridação in situ por Fluorescência
Técnica utilizada para visualizar seqüências de ácidos nucleicos em preparações celulares por hibridação de sondas complementares utilizando detecção fluorescente 
DNA alvo
Lâmina com material a 
ser investigado
Desnaturação 
Hibridação
Detecção
Hibridação in situ por fluorescência
Sonda 
CARACTERÍSTICAS DAS SINDROMES DOS GENES CONTÍGUOS
descritas antes da descoberta da etiologia cromossômica 
nem todos pacientes apresentam anormalidades citogenética visíveis, mas muitos possuem deleções submicroscópicas detectáveis através de métodos moleculares, FISH
características específicas da síndrome podem aparecer como doenças Mendelianas moleculares
múltiplos locos não relacionados envolvidos, fisicamente contíguos na região crítica
CARACTERIZAÇÃO MOLECULAR DO FRAXA
expansão de trinucleotídeos (CGG)n na região 5´não traduzida do gene FMR1
indivíduos normais: 6 a 50 repetições
portadores: 50 a 230 repetições – pré-mutação
afetados: 230 > 1.000 – mutação completa 
Expansão da pré- mutação - mulheres
Coréia de Huntington
expansão de CAG em região codificante
Proteína mutante huntingtina tóxica - gene em 4p
Indivíduos normais: 10 a 26 repetições
Pré-mutação: 27 a 35 repetições
Mutação: mais que 36 repetições
Expansão pela linhagem paterna
antecipação
d.35 y
d.29 y
 27 y
d.61 y
65 y
50 y
47 y
45 y
40 y
35 y
34 y
29 y
29 y
28 y
27 y
25 y
25 y
25 y
22 y
10 y
9 y
11 y
7 y
5 y
6 y
3 y
1 y
EXPANSÃO DE NUCLEOTÍDEOS
(PADRÕES NÃO MENDELIANOS)
penetrância reduzida
expressividade variável
antecipação

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