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Padrões não-clássicos de Herança monogênica Padrões de herança e proporções de segregação dos distúrbios monogênicos Princípios da Herança Mendeliana Um alelo mutante de um gene autossômico tem igual probabilidade de ser transmitido por um genitor, de um dos sexos. Para um gene mutante ligado ao X, uma mulher tem igual probabilidade de transmitir para um filho de um dos sexos. Princípios da Herança Mendeliana Traços que não obedecem a essa regra: traços controlados por genes fora do núcleo da célula (mitocondriais e cloroplastos) “Imprinting” genômico Síndromes de microdeleção Expansão de trinucleótídios Herança Mitocondrial decorre de mutações do DNA mitocondrial (mtDNA) os indivíduos afetados são de ambos os sexos, mas apenas as mulheres transmitem a característica Imprinting ou impressão genômica expressão diferencial do material genético dependendo de ter sido herdado do genitor masculino ou feminino OU o fenótipo é diferente dependendo do sexo do genitor que passou o gene 6 qü Imprinting ou impressão genômica Causado por alteração epigenética na cromatina (afeta a expressão do gene, mas não a seqüência de DNA) 7 qü Metilação do DNA CH3 8 qü SÍNDROME DE PRADER WILLI 70% dos casos del (15q11-q13) paterno retardo mental hipotonia obesidade características dismórficas hipopigmentação 10 qü 70% dos casos del (15q11-q13) paterno SÍNDROME DE ANGELMAN del (15q11-q13) materno retardo mental convulsões andadura atáxica riso descontrolado hipopigmentação SÍNDROME DE PRADER WILLI 30% dos casos não têm deleção Um par intato de cromossomos 15 – herdados da mãe SÍNDROME DE ANGELMAN 3 a 5% dos casos Um par intato de cromossomos 15 – herdados do pai Dissomia Uniparental DISSOMIA UNIPARENTAL (UDP) Incidência estimada (ENGEL, 1980) 3/10.000 indivíduos Definição: presença de uma linhagem celular dissômica contendo dois cromossomos, ou parte deles, herdados de um genitor. 2 tipos: Isodissomia: se o cromossomo idêntico estiver presente em duplicata Heterodissomia: presentes ambos os homólogos de um genitor Como a UPD pode surgir ? 14 duplicaç SÍNDROMES DE GENES CONTÍGUOS (SGC) (Schmickel, 1986) Grupo de doenças reconhecidas clinicamente caracterizados por deleção de um seguimento cromossômico abrangendo vários genes contíguos, cada um deles contribuindo independentemente para o fenótipo. Identificáveis por citogenética molecular Ex. Síndrome de Miller Dieker (del 17p13) SÍNDROME DE MILLER DIEKER (del 17p13) SÍNDROME DE MILLER DIEKER (del 17p13) FISH Hibridação in situ por Fluorescência Técnica utilizada para visualizar seqüências de ácidos nucleicos em preparações celulares por hibridação de sondas complementares utilizando detecção fluorescente DNA alvo Lâmina com material a ser investigado Desnaturação Hibridação Detecção Hibridação in situ por fluorescência Sonda CARACTERÍSTICAS DAS SINDROMES DOS GENES CONTÍGUOS descritas antes da descoberta da etiologia cromossômica nem todos pacientes apresentam anormalidades citogenética visíveis, mas muitos possuem deleções submicroscópicas detectáveis através de métodos moleculares, FISH características específicas da síndrome podem aparecer como doenças Mendelianas moleculares múltiplos locos não relacionados envolvidos, fisicamente contíguos na região crítica CARACTERIZAÇÃO MOLECULAR DO FRAXA expansão de trinucleotídeos (CGG)n na região 5´não traduzida do gene FMR1 indivíduos normais: 6 a 50 repetições portadores: 50 a 230 repetições – pré-mutação afetados: 230 > 1.000 – mutação completa Expansão da pré- mutação - mulheres Coréia de Huntington expansão de CAG em região codificante Proteína mutante huntingtina tóxica - gene em 4p Indivíduos normais: 10 a 26 repetições Pré-mutação: 27 a 35 repetições Mutação: mais que 36 repetições Expansão pela linhagem paterna antecipação d.35 y d.29 y 27 y d.61 y 65 y 50 y 47 y 45 y 40 y 35 y 34 y 29 y 29 y 28 y 27 y 25 y 25 y 25 y 22 y 10 y 9 y 11 y 7 y 5 y 6 y 3 y 1 y EXPANSÃO DE NUCLEOTÍDEOS (PADRÕES NÃO MENDELIANOS) penetrância reduzida expressividade variável antecipação
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