ERROS INATOS AO METABOLISMO

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ERROS INATOS DO METABOLISMO
Profa. Débora Gusmão
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Definição
Doenças determinadas geneticamente, causadas por um defeito enzimático específico que leva ao bloqueio de uma determinada rota metabólica
A conseqüência deste bloqueio é: (1) o acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a deficiência do produto da reação, (3) o desvio do substrato para uma rota alternativa
O quadro clínico é decorrência destas conseqüências
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NORMAL
DEFEITO ENZIMÁTICO
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Prevalência dos EIM
Existem cerca de 350 a 500 doenças que são EIM
Cada uma destas doenças isoladamente é rara, mas em conjunto, os EIM são responsáveis por 10% de todas as doenças genéticas
Incidência estimada de 1:1.000 RN com EIM
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Características dos EIM
1. Quase sempre recessivos
A maioria das enzimas são produzidas em quantidades bem maiores às necessidades bioquímicas mínimas
Por isto os heterozigotos, que têm cerca de 50% da atividade enzimática residual, são clinicamente normais
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AA e Aa são saudáveis, pois têm atividade enzimática suficiente
aa é doente pois tem atividade enzimática reduzida
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2. Acúmulo do substrato, deficiência do produto e acúmulo do produto de uma rota alternativa
Como a função de uma enzima é converter um substrato num produto as conseqüências fisiopatológicas dos EIM são atribuíveis a (1) o acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a deficiência do produto da reação, (3) o desvio do substrato para uma rota alternativa
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Quando o EIM tem como substrato uma molécula pequena ela se distribui para todo o organismo por difusão e transporte, lesando células que normalmente não tem nenhuma relação com a enzima afetada
Quando o EIM tem como substrato uma molécula grande a patologia é confinada nos tecidos nos quais o substrato se acumula
3. Substratos difusíveis x macromoleculares
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4. Perda da atividade de múltiplas enzimas
Um paciente pode ter déficit de várias enzimas, por vários mecanismos possíveis:
(1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas
(2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas
(3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas
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(1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas
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(2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas
Enzima 1
Ausência da subunidade verde afeta enzimas 1, 2 e 4
Ausência da subunidade rosa afeta enzimas 1, 2 e 3
Ausência da subunidade azul afeta enzima 1, 3 e 4
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(3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas 
Ausência da enzima verde interrompe todo ciclo metabólico.
 Mesmo com as enzimas lilás, rosa e amarela funcionando normalmente o produto final não será formado
produto final
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5. Homologia fenotípica
As características clínicas resultantes dos EIM são freqüentemente compartilhadas, ou porque (1) enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo ou porque (2) doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima
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(1) enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo
As enzimas 1, 2 , 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final. 
Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final
Logo a clínica será a mesma!
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(2) doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima
A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes
Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica
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Classificação dos EIM
1. EIM envolvendo distúrbios de transporte
2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção
3. EIM envolvendo distúrbios de síntese
4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário
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1. EIM envolvendo distúrbios de transporte
Consiste na incapacidade de absorção de moléculas orgânicas ou inorgânicas pelo intestino
Costumam ser desencadeados pela dieta
Podem levar à depleção tecidual e à desnutrição, se a molécula não absorvida for essencial (falta do produto)
A molécula não absorvida pode alterar a fisiologia intestinal levando a diarréia, timpanismo, etc... (acúmulo do substrato)
Ex: deficiências de dissacaridases (intolerância à lactose)
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Intolerância à lactose
A lactose é o principal carboidrato do leite
Na luz intestinal existe uma enzima (lactase) que hidrolisa a lactose (glicose e galactose) o que permite que ela seja absorvida pela mucosa intestinal
Quando não hidrolisada a lactose, por osmose, leva a desvios de líquidos para a luz intestinal ocasionando diarréia
A lactose na luz intestinal fermenta ocasionando timpanismo, distensão abdominal e cólicas
Pode não se manifestar clinicamente até a puberdade ou final da adolescência
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2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção
Consiste na ausência de enzimas necessárias para o metabolismo intra-celular
Há acúmulo de substrato no interior das células, alterando sua arquitetura e funcionamento
Os metabólitos armazenados não estão biologicamente disponíveis, portanto também há clínica por falta de produto
Ex: doenças lisossômicas de depósito
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Doenças lisossômicas de depósito
Doenças causadas pela inativação de uma enzima envolvida na degradação das macromoléculas de lisossomos que leva ao acúmulo progressivo do seu substrato 
O substrato acumulado é tóxico e leva a desorganização generalizada dos componentes celulares
As DLD dividem-se em 4 principais grupos, de acordo com a principal substância acumulada no interior dos lisossomos (1) esfingolipidoses, (2) mucopolissacaridoses (3) mucolipidoses (4) glicoproteinoses
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 Esfingolipidoses
Acúmulo de algum tipo de lipídeo pertencente a rota de degradação dos esfingolipídeos
Os esfingolipídeos são componentes de várias membranas celulares e estão presentes em praticamente todos os tecidos, mas sobretudo no tecido nervoso (bainha de mielina)
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Esfingolipidoses
Exemplos: Gangliosidose GM1, Gangliosidos GM2, Leucodistrofia metacromática, Doença de Krabbe, Doença de Gaucher, Doença de Niemann-Pick
 São doenças que levam a regressão neurológica, com perda dos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor, irritabilidade, hipotonia, demência e morte
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3. EIM envolvendo distúrbios de síntese
Consiste na ausência de enzimas necessárias para a síntese de moléculas como: hormônios, proteínas plasmáticas, enzimas, moléculas com função celular estrutural ou imunológica
Exemplo: hiperplasia congênita de supra-renal por deficiência da enzima 21-hidoxilase
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Hiperplasia congênita de supra-renal
Deficiência enzimática na síntese do cortisol (falta de produto) o que leva a desidratação por diabetes sódico
Os precursores do cortisol (substrato acumulado), são desviados para via de síntese de andrógenos (produto alternativo), o que leva a virilização intra-útero de uma genitália feminina normal
Várias enzimas diferentes atuam neste ciclo metabólico, mas o mais comum é a deficiência de 21-hidroxilase
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Hiperplasia congênita de supra-renal
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4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário
Consiste na ausência de enzimas importantes para metabolização de pequenas moléculas, que originarão os aminoácidos essenciais (não podem ser sintetizados pelos animais)
Ex: hiperfenilalaninemias, tirosinemias, homocistinúria, porfirias e distúrbios do metabolismo das glicinas e das purinas
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Hiperfenilalaninemias
Mutações no gene da enzima hepática fenilalanina-hidroxilase, que converte a fenilalanina em tirosina
A fenilalanina não degradada (acúmulo do substrato) é desviada para uma rota metabólica alternativa que produz fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos alternativos)
Tanto a fenilalanina quanto os seus produtos alternativos acumulados lesam o tecido nervoso, por isto há atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões, hiperatividade e deficiência mental
A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de melanina, por isto os pacientes apresentam hipopigmentação de pele e cabelos
Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN
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Hiperfenilalaninemias
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Quando suspeitar de EIM?
SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC
1. Desenvolvimento basicamente normal até uma idade típica de cada afecção
2. Desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor, perda de habilidades psicomotoras anteriores e desaparecimento da personalidade pregressa e dos traços sociais
3. Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões)
4. Progressão de piora inexorável que na maior parte das vezes leva à morte
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Estratégias de tratamento dos EIM
1. Restrição alimentar
2. Reposição
3. Desvio
4. Inibição
5. Depleção
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1. Restrição alimentar
Consiste em não ingerir o substrato da enzima que está ausente
É altamente eficaz
Requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara
Exemplo clássico: hiperfenilalaninemia (PKU), 
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2. Reposição
Consiste em administrar a enzima ausente
É a forma que tem mais êxito no tratamento
Mas existem poucas doenças tratáveis por este mecanismo
Exemplo clássico: administração da enzima cerebrosidade na Doença de Gaucher tipo I
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3. Desvio
Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa onde não há deficiência enzimática, de tal forma que o substrato seja metabolizado e não se acumule
É bastante eficaz desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico
Exemplo clássico: distúrbios do ciclo da uréia, onde a amônia, que é neurotóxica, é convertida em é convertida em uréia, que é um produto benigno e excretável. Este desvio é feito administrando benzoato de sódio, que força a amônia a se ligar à glicina e ser excretada na forma de hipurato
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4. Inibição
Consiste em inibir a síntese do substrato cuja enzima está deficiente
Exemplo clássico: inibição da síntese hepática de colesterol com administração de lovastatina nas pessoas portadoras de hipercolesterolemia familiar
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5. Depleção
Consiste em remover o substrato nocivo que está em excesso
Exemplo clássico: uso da plasmaférese para retirar colesterol nos pacientes com hipercolesterolemia familiar
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Considerações especiais no tratamento dos EIM
Tratamentos que parecem 100% eficazes podem se mostrar inadequados a longo prazo - crianças com PKU tratadas com restrição alimentar embora não desenvolvam deficiência mental, freqüentemente manifestam distúrbios leves de aprendizado e anormalidades de comportamento
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Considerações especiais no tratamento dos EIM
Um tratamento bem sucedido das alterações patológicas num órgão pode ser seguido de problemas inesperados em tecidos que no início não pareciam clinicamente envolvidos - nos pacientes com cistinose há insuficiência renal crônica, quando os pacientes são submetidos à transplante renal ficam curados da insuficiência renal, mas a longo prazo a cistinose também lesa células da tireóide e pâncreas, levando hipotireoidismo e diabetes
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Considerações especiais no tratamento dos EIM
Um tratamento isento de problemas a curto prazo pode gerar efeitos colaterais graves a longo prazo – 90% dos filhos das mulheres com fenilcetonúria tratadas apresentam deficiência mental e anomalias congênitas, embora não tenham fenilcetonúria