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Inflamação aguda Profa. Dra. Lissiana Magna Objetivos • Reconhecer receptores leucocitários e endoteliais, assim como seus respectivos ligantes e funções • Citar os principais grupos de moléculas envolvidas na adesão e transmigração leucocitária Inflamare (latim) = ação de acender, chama Plhogos (grego) = queimar, pegar fogo Conceito • Características Gerais – Mecanismo de defesa – Reação de vasos e de células • Reparação • Inflamação e Reparo podem ser prejudiciais Artrite Reumatóide Anafilaxia Conceitos Gerais • É um processo e não um fato; resposta estereotipada • Requer um estímulo inicial • Tecidos vivos • Reação de defesa • Causas – Agente biológico (infecções) – Reação de hipersensibilidade – Agente físico – Necrose tecidual Células intravasculares, matriz do tecido conjuntivo e células envolvidas na resposta inflamatória Características da Inflamação Agressão Inflamação Lesão Tecidual Características da Inflamação Pulmão Normal Pneumonia Poder ser mais perigosa que o estímulo inicial! Objetivo da Resposta Inflamatória Eliminar o agente agressor, seus mediadores e as consequências dessa agressão CICATRIZAÇÃO Etapas da inflamação • Reconhecimento do agente invasor/lesivo • Recrutamento dos leucócitos • Remoção do agente invasor/lesivo • Regulação (controle) da resposta • Resolução (mecanismos de reparo) Padrões de Inflamação • Aguda: – Curta duração (min ou dias) – Extravasamento de fluidos e proteínas – Acúmulo de neutrófilos • Crônica: – Dias ou anos – Acúmulo de linfócitos e macrófagos – Proliferação vascular – Cicatrização Inflamação Aguda • Resposta rápida a um agente nocivo; leva mediadores de defesa ao local de lesão • Componentes 1. Alterações do calibre do vaso: aumento do fluxo sanguíneo 2. Alterações estruturais da microcirculação: permitem a saída de proteínas e leucócitos do plasma 3. Emigração dos leucócitos, acúmulo na lesão e sua ativação Manifestações locais da inflamação aguda Inflamação Aguda - Definições • Exsudato: fluido extracelular com alta concentração de proteínas e restos celulares • Transudato: fluido com pequeno teor protéico; ultrafiltrado do plasma • Edema: excesso de fluido no interstício ou cavidades • Pus: exsudato purulento, rico em leucócitos, fragmento de células mortas e microrganismos Diferença entre Exsudato e Transudato Exsudato Broncopneumonia Exsudato Pulmão Normal Pulmão Normal Broncopneumonia Broncopneumonia Exsudato Pus Inflamação Aguda - Causas • Quebra ou invasão de barreiras epiteliais – Físicos: traumas, lesão térmica, radiação, corpos estranhos – Químicas: substâncias tóxicas – Necrose – Reações imunes – Biológicas • Bactérias: LPS, Peptidioglicanos • Vírus: DNA/RNA • Fungos Inflamação Aguda • Componentes: – Vascular: • Vasodilatação • ↑ permeabilidade endotelial – Celular: • Extravasamento de neutrófilos (recrutamento) • Concentração no local da injúria (ativação) EVENTOS VASCULARES Inflamação Aguda Alterações Vasculares • Vasoconstricção transitória • Vasodilatação • permeabilidade vascular • Estase • Exsudação de líquidos Vasodilatação Aumento do Fluxo Sanguíneo Migração Neutrófilos Deposição de Fibrina Outras proteínas Arteríola Matriz Extracelular Vênula Linfócitos ocasionais residentes ou macrófagos Dilatação Arteriolar Dilatação Venular Expansão do Leito Capilar Edema expande a matriz extracelular Histamina e Oxido Nítrico 2 3 1 ↑Permeabilidade Vascular - Edema Nenhuma saída de líquido Saída de Líquido Saída de Líquido Saída de Líquido Inflamação aguda Saída de Líquido Nenhuma saída de líquido Normal Pressão Hidrostática Pressão Coloidosmótica Aumento de Permeabilidade Vascular Mecanismos Contração Endotelial • Vênulas • Histamina, Bradicinina, Leucotrienos, outros: Rápida e de curta duração • Mais comum •IL-1, TNF, IFN γ: Resposta demorada e duradoura Lesão Direta • Arteríolas • Capilares • Vênula Aumento de Permeabilidade Vascular Mecanismos Lesão dependente de Leucócitos • Principalmente Vênulas • Resposta Tardia • Longa duração Aumento da Transcitose • Vênulas • Fator de crescimento derivado de endotélio (VEGF), histamina e outros Formação de novos vasos sanguíneos • Locais de angiogênese • Persiste até que se forme junção intercelular Permeabilidade Vascular Fases: 1. Resposta Imediata Transitória (até 30 min): ações da histamina e leucotrienos no endotélio 2. Resposta Tardia (após 2h): ação das cininas, produtos do complemento e outros 3. Resposta Prolongada: após lesão endotelial direta calor tumor dor Perda de função rubor INFLAMAÇÃO AGUDA Inflamação aguda Sinais da inflamação • Vasodilatação e ↑ do fluxo sanguíneo »calor e rubor • permeabilidade vascular »edema (tumor) • edema pressiona terminações nervosas »dor Edema de glote EVENTOS CELULARES Extravasamento Leucocitário Etapas • No lúmem: marginação, rolamento e adesão ao endotélio • Transmigração através do endotélio (DIAPEDESE) • Migração pelo interstício até o local da lesão Consequências da Fase Exsudativa Perda do Fluxo Laminar Marginação Recrutamento dos leucócitos Mecanismos Moleculares de Adesão e Transmigração Leucocitária Moléculas de Adesão Endotélio/Leucócitos SELECTINAS •E-selectina •P-selectina •L-selectina INTEGRINAS •α •β1(VLA4) •β2 (LFA-1, Mac-1) IMUNOGLOBULINAS •ICAM-1 •VCAM-1 •PECAM(CD31) GLICOPROTEÍNAS •Heparan sulfato Selectinas • Glicoproteínas transmembrana que agem na adesão leucocitária à células endoteliais • Ligação aos seus ligantes é de baixa afinidade e rapidamente degradada • Responsáveis pelo movimento de rolamento que desacelera os leucócitos • E-selectina, P-selectina, L-selectina Selectinas Selectinas • L-selectina superfície de linfócitos e outros leucócitos • E-selectina células endoteliais ativadas por citocinas • P-selectina grânulos de plaquetas e de células endoteliais (corpos de Weibel-Palade) Imunoglobulinas • Ligantes para Integrinas de leucócitos • Moléculas de adesão – ICAM-1 (molécula de adesão intercelular 1) – VCAM-1 (molécula de adesão da célula vascular 1) – PECAM Integrinas • Glicoproteínas transmembrana que promovem interação célula-célula ou célula-matriz • Relacionadas com respostas celulares dependentes do citoesqueleto • Expressas em vários tipos celulares e ligam-se a ligantes de: – Células endoteliais – Leucócitos – Matriz extracelular Marginação/Pavimentação Diapedese • Transmigração leucocitária através do endotélio em direção a estímulos quimiotáticos • Ocorre predominantemente nas vênulas • PECAM-1 ou CD31: moléculas homofílicas envolvidas na migração leucocitária • Após atravessar o endotélio, perfuram a m.basal e caem no espaço extravascular Emigração dos Leucócitos Aderência e transmigração dos leucócitos Redistribuição das P-selectinasCorpos de Weibel-Palade Histamina Trombina TNF IL-1 Neutrófilos Indução de Moléculas de Adesão Endotelial pelas Citocinas Regulação das Moléculas de Adesão • Histamina e trombina estimulam redistribuição de selectinas para a superfície celular • TNF e IL1 induzem expressão endotelial de VCAM e ICAM 1 Quimiocina Quimiocinas Aumento da Avidez das Integrinas Regulação de Moléculas de Adesão • Integrinas de baixa afinidade convertidas em integrinas de alta afinidade por ação de quimiocinas • Ligação forte com ligantes do endotélio ICAM e VCAM • Leucócitos param de rolar Recrutamento dos leucócitos • Fatores quimiotáticos – Exógenos → produtos bacterianos – Endógenos • Sistema complemento (C5a) • Produtos da via da lipoxigenase (LTB4) • Citocinas (quimiocinas – IL-8) • Fator de crescimento derivado das plaquetas • Fator de transformação de crescimento-α (TGF-α) • Fragmentos da degradação de colágeno e fibronectina Receptores Leucocitários de Quimiotaxia Ativação Leucocitária • Fagocitose • Liberação de Mediadores químicos: – Metabólitos do ácido aracdônico • Atividade bactericida: – Degranulação – “Queima” oxidativa (oxidative burst) • Amplificação da inflamação – Citocinas Inflamação aguda • Fagocitose: Reconhecimento e acoplamento da partícula Englobamento Destruição ou degradação A fagocitose de uma partícula envolve: • Fixação e ligação de Fc e C3b a receptores na membrana leucocitária, • Engolfamento e fusão dos grânulos com vacúolos fagocíticos e • Desgranulação. FAGOCITOSE Mecanismos de morte e degradação de agentes nocivos • Morte • Dependentes de O2 • Independentes de O2 • Enzimas presentes nos grânulos leucocitários • Proteína que aumenta permeabilidade bacteriana, lisozima, lactoferrina, defensina, elastase, etc • Degradação • Hidrolases Lesão Tecidual Induzida por Leucócitos • Liberação de produtos microbicidas no espaço extracelular • Amplificam a lesão inicial • Pode se tornar agente agressor • Base de muitas doenças crônicas Seqüência dos eventos após uma lesão aguda Seqüência dos eventos após uma lesão aguda Infiltrado celular precoce (neutrófilo) Infiltrado celular tardio (monócitos e macrófagos) Miocárdio infartado Padrões morfológicos na inflamação aguda: •Inflamação serosa (ex. bolhas de queimaduras na pele): presença de fluido proveniente do sangue ou de secreções de células mesoteliais das serosas; •Inflamação fibrinosa (ex. pericardite fibrinosa): lesão mais severa na qual o aumento na permeabilidade vascular permite a passagem de fibrina; característica das serosas; Inflamação serosa Pericardite fibrinosa Depósitos de fibrina no pericárdio O exudato em malha de fibrina (F) recobre a superfície do pericárdio (P) Pericardite fibrinosa Padrões morfológicos na inflamação aguda: • Inflamação supurativa ou purulenta (ex. abscessos estafilocócicos piogênicos): presença de pus, formado por neutrófilos, células necróticas e fluido do edema; • Úlcera: inflamação da superfície (mucosa, pele) com eliminação (esfacelamento) de tecido necrótico. Inflamação supurativa Drenagem da coleção purulenta produzida pelo abscesso. Abscesso em mandíbula, com ponto de drenagem. Inflamação purulenta Múltiplos abscessos nos pulmões (broncopneumonia) O abscesso contém neutrófilos e restos celulares e é rodeado por vasos sanguíneos congestionados Úlcera Úlcera duodenal crônica Úlcera duodenal com exudato inflamatório agudo na base Úlcera Ùlcera em paciente com insuficiência venosa Fatores sistêmicos em uma inflamação aguda: • Febre • Leucocitose; • Proteínas de fase aguda (no fígado); • Sonolência; • Hipotensão; • Lipólise. Término da Resposta Inflamatória Aguda • Controle rígido para minimizar danos • Inflamação diminui por: – Mediadores tem meia-vida curta – Mecanismos contra-regulatórios • Lipoxinas antinflamatórias • TGF-β – Impulsos neurais – Outros controles Resultados da Inflamação Aguda Formação de pus – Abcesso Inflamação Aguda Alterações vasculares Recrutamento de Neutrófilos Mediadores Resolução •Eliminação de estímulos nocivos •Eliminação de mediadores e células de inflamação aguda •Substituição de células danificadas •Função Normal Infarto Infecções bacterianas Toxinas Trauma Progressão Infecções virais Infecções crônicas Injúria persistente Doenças autoimunes Inflamação Crônica Angiogênese Infiltrado mononuclear Fibrose(cicatriz) Fibrose Perda de função Cicatrização Cicatrização Cicatrização Resultados da inflamação aguda (resumindo...) Para pensar.... • Agentes que bloqueiam quimiocinas recrutadoras de leucócitos podem ser utilizados para tratar doenças inflamatórias? • Agentes antinflamatórios podem ser maléficos? Referências bibliográficas • KUMAR V, ABBAS A K, FAUSTO N, ASTER J C. Robbins & Cotran – Bases patológicas das doenças. 8ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010. • RUBIN E, GORSTEIN F, RUBIN R, SCHWARTING R, STRAYER D. Rubin: Bases Clínico-Patológicas da Medicina. 4ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. • PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. • JUNQUEIRA L.C.; CARNEIRO J. Histologia básica. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. Obrigada!
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