Secreções gastrointestinais

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Secreções gastrointestinais 
Secreção de saliva: As mucinas, glicoproteínas produzidas pelas glândulas maxilares e sublinguais, lubrificam o alimento. A principal função digestiva da saliva é realizada pela enzima amilase salivar, que fraciona o amido em moléculas de oligossacarídeos. Essa enzima possui a mesma especificidade da α-amilase pancreática. O pH ideal para a amilase salivar é de aproximadamente 7, porém, esta é ativa entre um pH de 4 e 11. Após misturar-se com o alimento na boca, a amilase continua fracionando o amido, na massa de alimento no estômago. Sua ação termina somente quando o conteúdo do antro se mistura com uma quantidade suficiente de ácido gástrico para poder reduzir o pH para abaixo de 4. Devido a eficiência da α-amilase pancreática, o amido é bem reabsorvido, até mesmo, na ausência da amilase salivar. Outros componentes da saliva estão presentes em menores quantidades, como RNAase, DNAase, lisozima, lipase lingual, imunoglobulina A secretória e outros. 
A estimulação dos nervos parassimpáticos, para as glândulas salivares faz aumentar o fluxo sanguíneo. O VIP e a acetilcolina são liberados pelas terminações nervosas parassimpáticas nas glândulas salivares. Esses dois compostos contribuem para a vasodilatação observada durante a atividade secretória. O NO também estimula a vasodilatação. Já o SNA simpático não age somente inibindo a secreção salivar. De início, o simpático aumenta a secreção salivar. Com o estimulo contínuo, a vasoconstrição diminui o fluxo de sangue para as glândulas salivares e assim, a secreção diminui. 
Constituintes da saliva: Nos humanos, a saliva é sempre hipotônica em relação ao plasma. A secreção primária é produzida pelas células acinares e é modificada pelas células do ducto, quando a saliva passa por eles. A secreção primária é isotônica, e as concentrações dos íons principais é similar à do plasma. As células do ducto excretor e as células do ducto estriado modificam a secreção primária, para produzir a secreção secundária. As células do ducto reabsorvem íons sódio e cloreto e secretam íons potássio e bicarbonato no lúmen. No repouso, a secreção salivar final é hipotônica e levemente alcalina. O íon sódio é trocado por prótons, mas alguns dos prótons secretados são reabsorvidos na troca por íon potássio. O bicarbonato, por sua vez, é secretado apenas na troca por íon cloreto, fornecendo excesso de bases equivalentes. A alcalinidade da saliva é, provavelmente, importante para a restrição do crescimento da microbiota na boca, como como a neutralização do refluxo de ácido gástrico, quando a saliva é deglutida. Quando a secreção salivar é estimulada, ocorre diminuição no íon potássio (mas sempre permanece acima das concentrações plasmáticas), o íon sódio aumenta em direção aos níveis plasmáticos, o íon cloreto e o bicarbonato aumentam e, assim, a secreção fica mais alcalina. A secreção de bicarbonato pode ser estimulada, diretamente, pela ação de secretagogos nas células do ducto. O epitélio do ducto é relativamente fechado, não tendo a expressão de aquaporina, assim, a água não pode seguir os íons com rapidez suficiente para manter a isotonicidade em fluxo moderado ou alto durante a secreção salivar estimulada. Assim, com o aumento da intensidade da secreção, há menos tempo para a modificação pelos ductos, e a saliva se assemelha à secreção primária. Os constituintes orgânicos da saliva são sintetizados, armazenados e secretados pelas células acinares. Os principais produtos são amilase, lipase, glicoproteína (mucina que forma o muco quando hidratada) e lisozima (ataca as paredes de células bacterianas e limita a colonização bacteriana na boca). 
Mecanismos iônicos da secreção salivar: 
A bomba de sódio e potássio garante o gradiente de concentração necessário para a ação da NKCC2. A secreção de aniôns (cloreto e bicarbonato) pela membrana apical promove a passagem de íons sódio para o lúmen da glândula e, assim, de água via junções celulares ligeiramente permeáveis. A secreção de fluido de células acinares é muito aumentada em resposta às elevações dos íons cálcio intracelular, como resultado da ativação do receptor muscarínico para acetilcolina. 
Na membrana apical, a operação paralela dos transportadores antiportes para íons sódio-íons hidrogênio; íons cloreto-bicarbonato; íons potássio-íons hidrogênio resulta na absorção de Na+ e de Cl- do lúmen e secreção de K+ e HCO3- para o lúmen. A impermeabilidade relativa ao epitélio ductular à água evita que os ductos absorvam água em excesso por osmose. 
Secreção gástrica: O suco gástrico é uma mistura das secreções das células da superfície epitelial e as secreções das glândulas gástricas. A secreção de H+ pelas células parietais é de extrema importância e ocorre em presença de gradiente de concentração muito acentuado. Dessa forma, a secreção de H+ pela mucosa parietal é processo energético intensivo. A principal função do H+ é a conversão do pepsinogênio inativo em pepsinas, que iniciam a digestão proteica no estômago. Além disso, esses íons são importantes para impedir a invasão e colonização do intestino por bactérias e outros patógenos que podem ter sidos ingeridos com o alimento. O estômago também secreta quantidades significativas de bicarbonato e muco, importante para a proteção da mucosa gástrica contra o ambiente luminal acídico e péptico. No entanto, em humanos saudáveis, a única secreção gástrica essencial é o fator intrínseco, que é necessário para a absorção da vitamina B12. 
Composição das secreções gástricas: Entre os componentes importantes do suco gástrico estão HCl, sais, pepsinas, fator intrínseco, muco e bicarbonato. A secreção de todos estes componentes aumenta após a refeição. 
- Constituintes inorgânicos do suco gástrico: A composição iônica do suco gástrico depende da intensidade da secreção. Quanto maior a intensidade secretória, maior a concentração de H+. Nas menores intensidades secretórias, a [H+] diminui e a [Na+] aumenta. A [K+] é sempre maior no suco gástrico que no plasma. Vômitos prolongados podem levar à hipocalemia. Em todas as intensidades de secreção o Cl- é o principal ânion do suco gástrico. Nas altas intensidades da secreção, o suco gástrico se assemelha à solução isotônica de HCl. 
- Célula parietal: HCl e fator intrínseco de absorção de B12. 
O fator intrínseco é liberado em resposta aos mesmos estímulos que desencadeiam a secreção do HCl pelas células parietais. 
O Cl- penetra na célula através da membrana basolateral em troca de bicarbonato, gerado na célula, pela ação da anidrase carbônica, que produz H+ e HCO3-. O H+ é secretado da membrana luminal pela H+ K+ ATPase em troca por K+. O Cl- entra no lúmen por canal iônico localizado na membrana luminal. O canal de K+ na membrana basolateral, também medeia o efluxo do K+ que se acumula na célula parietal, pela atividade da H+ K+ ATPase. A secreção de H+ das células parietais é também acompanhada pelo transporte de bicarbonato para o interior da correte sanguínea, para manter o pH intracelular. 
- Célula principal: Pepsinogênio e lipase gástrica. 
Os pepsinogênios estão contidos em grânulos de zimogênio ligados à membrana das células principais. Os grânulos de zimogênio liberam seu conteúdo por exocitose quando as células são estimuladas a secretar. Quanto menos o pH, mais rápida é a conversão do pepsinogênio em pepsina. Pepsinas também atuam, proteoliticamente, sobre os pepsinogênios para formar mais pepsina. Sua função pode ser substituída pelas proteases pancreáticas. 
- Células do epitélio superficial: HCO3- e mucina. 
O HCO3- fica retido no muco viscoso que recobre a superfície do estômago, dessa forma, o muco secretado pela mucosa em repouso recobre o estômago com cobertura pegajosa e alcalina. Quando o alimento é ingerido a secreção do muco e do HCO3- aumentam. 
As mucinas formam um gel pegajoso, que adere à superfície do estômago. No entanto, ele está sujeito a proteólise pelas pepsinas, que quebram as pontes de dissulfeto que ligam os monômeros constituintes da mucina. Amanutenção da camada de muco protetor requer síntese contínua de novas mucinas tetraméricas, para repor as mucinas clivadas pelas pepsinas. 
Regulação da secreção gástrica: 
- A inervação parassimpática pelo nervo vago é o estimulante mais forte da secreção gástrica de H+. Estimulação do sistema nervoso parassimpático também ocorre durante as fases cefálica e oral da alimentação. No entanto, a fase gástrica tem a maior estimulação da secreção gástrica. 
- A regulação da secreção gástrica usa vias endócrinas, parácrinas e neurais. 
- A gastrina, histamina e acetilcolina estimulam a secreção de HCl, sendo a histamina o secretagogo mais potente da secreção gástrica ácida. 
- A histamina é produzida pelas células ECL e faz sua regulação via parácrina. 
- A gastrina é produzida pelas células G, que estão presentes no antro gástrico. Ela segue pela via endócrina até o corpo e fundo do estômago, onde estão as células parietais. Nessas células, a gastrina estimula a secreção de H+. A gastrina também age nas células ECL e induz a liberação de histamina, que potencializa a ação da própria gastrina e da acetilcolina sobre as células parietais. 
- A acetilcolina age via neural. O SNA parassimpático atua diretamente na célula parietal e indiretamente nas células ECL. O SNA parassimpático também atua indiretamente nas células G estimulando a secreção de gastrina por meio do peptídeo liberador de gastrina. 
- A síntese e liberação de pepsinogênio apresenta um amplo número de secretagogos, como Ach, secretina, VIP, gastrina, CCK, Prostaglandinas, noradrenalina e adrenalina (Estes dois últimos via receptores β-adrenérgicos). 
- Quando a concentração de H+ no lúmen alcança determinado limiar, a somatostatina é liberada por células endócrinas na mucosa do antro, chamadas de células D. A somatostatina tem ação parácrina sobre as células G vizinhas, o que reduz a liberação de gastrina e reduz a secreção gástrica ácida. 
Fisiopatologia gástrica: As agressões a mucosa gástrica ocorrem por um desequilíbrio entre mecanismos agressores e defensores. Entre os mecanismos agressores temos o tabaco (Aumenta o risco de perfuração da mucosa; reduz capacidade terapêutica), cafeína e álcool como principais representantes. A gastrite é diferente de uma úlcera gástrica. A úlcera é a erosão da mucosa e atinge até a camada muscular do estômago. Já a gastrite é uma inflamação da mucosa e pode cursar em erosão. 
Gastrite aguda: Afecção transitória da mucosa gástrica. Geralmente assintomática. Pode ser causada pelo uso continuo de anti-flamatórios não esteroidais (AEINs); estresse intenso; consumo excessivo de álcool; uso de corticoide por longo período; idade elevada (Síntese reduzida de mucina em idosos aumenta a suscetibilidade à gastrite). Regride com a suspensão do agente agressor. 
Gastrite crônica: É uma doença autoimune. Destruição das células parietais. Hipocloridria (Diminuição da quantidade de HCl no lúmen gástrico). 
A H. pylori é um agente etiológico bacteriano de gastrite. Libera uma enzima chamada urease, que cliva a ureia em amônia e CO2. A amônia gera um microambiente neutro em volta da bactéria, que favorece seu crescimento. Essas bactérias medeiam a liberação de mediadores inflamatórios, que causam hipercloridria, proliferação de células parietais e inibição de células D (Produtoras de somatostatina). A sintomatologia é variável, desde assintomática até queixas dispépticas. Pode durar a vida toda. O tratamento é feito com terapia antimicrobiana. 
Gastrite nervosa: Liberação de noradrenalina por maior ativação do SNA simpático (Liberado durante o estresse). Redução da produção de muco, que contém bicarbonato. 
Secreção do intestino delgado: As glândulas de Brünner são responsáveis pela produção de muco. Os estímulos para a secreção de muco podem ser táteis, irritantes... 
As criptas de Lieberkühn possuem células endócrinas que secretam hormônios, como a secretina, motilina e CCK. As células de Paneth que secretam lisozima e defensinas, importantes para a defesa do intestino delgado contra agentes estranhos. Também possuem células caliciformes, que produzem muco. 
Secreção do intestino grosso: O intestino grosso secreta apenas muco, que é produzido pelas células caliciformes. O muco é essencial para proteção da parede intestinal contra escoriações; proteção contra atividade bacteriana e meio adesivo para o material fecal. 
Secreção pancreática: As secreções que se originam no pâncreas são quantitativamente as maiores contribuintes da digestão enzimática da refeição. O bicarbonato, um dos produtos da secreção pancreática, está envolvido na neutralização da ácido gástrico, de modo que o lúmen do intestino delgado tenha pH próximo de 7. Isso é importante porque as enzimas pancreáticas são inativadas por altos níveis de acidez e, também, porque a neutralização do ácido gástrico reduz a probabilidade de que a mucosa do intestino delgado seja lesada por tais ácidos, em combinação com a pepsina. A secreção pancreática é esvaziada para o ducto pancreático principal, e daí para o intestino delgado, sob controle do esfíncter de Oddi. A secreção primária ocorre nos ácinos e é, então, modificada, quando passa pelos ductos pancreáticos. Os ductos diluem e alcalinizam o suco pancreático, ao mesmo tempo, em que reabsorvem íons cloreto. 
Componente enzimático: A secreção pancreática possui enzimas para digestão de todas as classes de alimentos. A secreção fluida do componente enzimático é formada da seguinte forma: 
Bomba de Na+ K+ ATPase: Garante o gradiente de concentração necessário. 
NKCC2: Transportador presente na membrana basolateral, permite a entrada de Na+, K+ e 2Cl-. 
Secreção de Cl- para o lúmen aumenta a negatividade desse ambiente. 
O aumento da negatividade no lúmen estimula a passagem de Na+ para o lúmen via paracelular, para garantir o equilíbrio elétrico. 
Formação de NaCl no lúmen, com consequente vinda de água. 
O tripsinogênio é uma das pró-enzimas liberadas pelo fígado. Ele é um precursor inativo chave, pois após ser ativado determina a ativação das outras pró-enzimas liberadas na secreção pancreática. O tripsinogênio é ativado por um enteropeptidase, uma enzima da borda em escova do intestino delgado. Uma vez que foi formada a tripsina, ela pode fazer autocatálise e assim, ativa mais tripsinogênios. A tripsina ativa consegue ativar outros zimogênios da secreção pancreática. 
Componente aquoso: 
Bomba de Na+ K+ ATPase: Garante as concentrações de Na+ adequadas para o processo de formação do componente aquoso da secreção pancreática. 
Entrada de Na+ acoplado a HCO3- (Simporte ativo secundário). 
Transporte ativo de HCO3- para o lúmen com entrada de Cl- (Antiporte ativo terciário) 
Existem dois mecanismos para a manter a concentração baixa de Cl- no lúmen: CFTR e ORCC. Porém, o CFTR é o transportador que garante a maior parte da secreção de Cl- para o lúmen com o intuito de manter o antiporte ativo terciário. Em suma, o antiporte ativo terciário depende da ação da bomba Na+ K+ ATPase e do simporte ativo secundário. 
Fibrose cística: Nessa doença, o CFTR está mutado. Com a falha na ação desse transportador, menos Cl- é transportado para o lúmen intestinal e dessa forma, diminui o antiporte ativo terciário com a secreção de HCO3- para o lúmen e entrada de Cl-. Com a diminuição da secreção de HCO3- menos água é “puxada” pela via paracelular e a secreção tende a ficar mais espessa. A fibrose cística pode desencadear um quadro de pancreatite. Isso pode ocorrer devido ao acúmulo de enzimas do componente enzimático nos ácinos pancreáticos devido a secreção espessa, que não consegue chegar no duodeno. Pode haver uma ativação errônea do tripsinogênio, que culmina na ativação das outras pró-enzimas. 
- O mecanismo sensível ao ph está situado em células endócrinas especializadas, no epitélio do intestino delgado, conhecidas como células S. Quando o ph luminal cai abaixo de, aproximadamente, 4,5, as células S são estimuladas a liberar secretina. A secretina é um antiácido natural: Aumentodas secreções pancreática e biliar, aumento da secreção de somatostatina, diminuição da secreção gástrica de HCl e diminuição da velocidade do esvaziamento gástrico. Quando a secretina provoca secreção de bicarbonato, o pH, no lúmen do intestino delgado, aumenta e o sinal para a liberação de secretina pelas células S cessa. A secretina aumenta o AMPc nas células ductais e assim, abre os canais de CFTR, produzindo efluxo de Cl- para o lúmen. Isso impulsiona o antiporte ativo terciário de Cl- e HCO3-. A secreção de íons bicarbonato no lúmen, estimula a saída de água do lúmen pela via paracelular, a fim de manter o equilíbrio osmótico. 
- A CCK tem participação importante nas células acinares. A CCK é produto das células I, que também estão localizadas no epitélio do intestino delgado. Está célula enteroendócrina libera CCK no espaço intersticial, quando componentes específicos do alimento estão presentes no lúmen, particularmente ácidos graxos livres e certos aminoácidos. 
- O pâncreas é inervado por fibras vagais e simpáticas. A acetilcolina aumenta a secreção pancreática. Outros neurotransmissores, como VIP, também são estimulatórios para a secreção. As fibras simpáticas são noradrenérgicas e causam a vasoconstrição, com consequente diminuição da secreção pancreáticas. 
- A secreção pancreática é dividida em três fases: cefálica, gástrica e intestinal. Na fase intestinal ocorre a secreção de CCK e secretina. Essa fase representa a maior porcentagem da secreção gástrica. 
Secreção biliar: A bile que sai do fígado é estocada e concentrada na vesícula biliar, até sua liberação, em resposta à ingestão de alimento. A bile não possui enzimas digestivas. Nos períodos interdigestivos, a bile segue para a vesícula biliar. Quando se considerada a fase do intestino delgado de absorção da refeição os constituintes da bile em que estamos mais interessados são os ácidos biliares. Estes ácidos formam estruturas conhecidas como micelas, que servem para proteger produtos hidrofóbicos da digestão lipídica, no ambiente aquoso do lúmen. Os ácidos biliares são, em essência, detergentes biológicos e grandes quantidades diárias são necessárias para absorção lipídica. 
Bile primária: É produzida pelos hepatócitos. Os principais constituintes são ácidos biliares primários, colesterol, fosfolipídeos e pigmentos biliares. A secreção desses solutos desencadeia movimento concomitante de água e de eletrólitos, através das junções fechadas, que unem os hepatócitos adjacentes. Dessa forma, o fluido da bile primária é isotônica. O estímulo para a secreção da bile primária é pela CCK. 
Componente aquoso: Causa a modificação da bile primária. O principal estímulo é a secretina, que aumenta a secreção de HCO3- e estimula a inserção de canais de aquaporinas na membrana apical das células epiteliais ductais. Esse fluido é isotônico em relação ao plasma. O componente aquoso aumenta o fluxo da bile após refeição, que é quando os ácidos biliares são necessários para auxiliar na assimilação dos lipídios. 
Sais biliares: Os ácidos biliares primários são os ácidos quenodesoxicólico e cólico. Esses dois ácidos, ao chegarem nas porções distais do intestino delgado, encontram com a microbiota ali presente e passam pela ação de enzimas bacterinas, que retiram uma hidroxila desses ácidos biliares primários. Ao chegar no íleo terminal, existem receptores para esses ácidos, que se tornaram menos hidrofílicos. Pela circulação êntero-hepática, esses ácidos biliares secundários retornam para o fígado. No fígado, eles serão conjugados com aminoácidos (Glicina e taurina). Então, essas moléculas se tornam anfipáticas. Os ácidos biliares conjugados podem ser desconjugados ao entrar em contato com as bactérias da microbiota. 
- 90% dos dais biliares que entram no duodeno são reabsorvidos ativamente para a circulação porta-hepática, carreados pela albumina. O resto é eliminado nas fezes. 
Formação de micelas: A concentração micelar crítica é a concentração necessária de moléculas para a formação de micelas. Os sais biliares são moléculas anfipáticas eficientes para a formação de micelas, portanto, a concentração micelar critica de sais biliares não é tão alta. Já a concentração micelar crítica dos ácidos biliares secundário é maior, porque essas moléculas são pouco hidrofílicas. 
- É necessário que a concentração de moléculas apolares seja menor que a de moléculas polares e anfipáticas, para possibilitar o transporte de lipídeos. Concentrações muito altas de colesterol, pode causar precipitação de micelas e formação de pedras biliares (Cálculo biliar). 
Litíase biliar: Os fatores de risco são idade e obesidade (Principalmente mulheres após 40 anos). Desbalanceamento entre as concentrações de sais biliares, fosfolecitina e o colesteral, que causa a formação de cálculos biliares. Pode ser causada por infecção bacteriana com destruição dos hepatócitos (Diminuição das concentrações de sais biliares). Muitas vezes, trata-se de um infecção assintomática. 
Vesícula biliar: Armazenamento da bile durante os períodos interdigestivos. Nesse caso, o esfíncter de Oddi está fechado e a pressão dentro da vesícula biliar é menor que a pressão dentro dos canalículos de condução da bile. No período digestivo, a CCK estimula a contração da vesícula biliar e abertura do esfíncter de Oddi. 
A colerese é a síntese e liberação de bile. Os ácidos biliares possuem efeito colerético. Quando eles são reabsorvidos pela circulação porta-hepática, eles estimulam a produção de bile quando chegam no fígado. A secretina estimula a secreção do componente aquoso e por isso, também possui efeito colerético. O aumento da secreção de componente aquoso aumenta a pressão dentro da vesícula biliar, favorecendo a liberação da bile. 
Pigmentos biliares:
 A degradação de hemácias e o metabolismo do heme, que tem como produto final a bilirrubina ocorre fora do fígado. A bilirrubina é transportada até o fígado ligada a albumina, a chamada bilirrubina indireta. Após metabolização do fígado, com formação da bilirrubina direta. O glucuronato de bilirrubina chega no intestino e por ação das bactérias intestinais, forma o urubilinogênio. Essa substância dar cor as fezes. O urobilinogênio pode ser reabsorvido pelo sangue sistêmico e chegar até os rins. Lá, é metabolizado em urobilina, que dar cor a urina. 
Deficiência hepática pode causa icterícia pelo acúmulo de bilirrubina indireta na circulação. Problemas na vesícula biliar causa o aumento da bilirrubina direta. A anemia, com alta destruição de hemácias também causa o aumento de bilirrubina direta. Somente problemas hepáticos, como a hepatite, causa o aumento da bilirrubina indireta. 
Fases da secreção biliar: 
Fases cefálicas e gástricas: Nervo vago + gastrina (Age nos receptores de CCK nos hepatócitos *¹): Contração da vesícula e relaxamento do esfíncter de Oddi. A liberação pe pouca. 
Fase intestinal: Alimento no duodeno. Potente estimulo da CCK: Contração da vesícula e relaxamento do esfíncter de Oddi. 
A estimulação simpática inibe esvaziamento da vesícula. 
*¹ Receptores para CCK: 
- CCKA: A afinidade para CCK é maior que a afinidade para a gastrina. 
- CCKB: A afinidade para CCK é igual a afinidade para a gastrina. 
Em condições fisiológicas de concentração da CCKA é predominante. A CCKB só aumenta em condições suprafisiológicas, num mecanismo contrarregulatório. Se o nível de CCK aumentar muito além da normalidade, o corpo aumenta a expressão de receptores do tipo B. E nesse caso, o aumento da concentração de CCK inibe a secreção enzimática hepática.