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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 1 www.medresumos.com.br TUMORES CUTÂNEOS A pele é o maior órgão do corpo humano. Consiste essencialmente de três camadas: a epiderme (epitélio escamoso estratificado), a derme (tecido conjuntivo) e a hipoderme, que é camada de tecido adiposo subjacente. A epiderme é a camada mais externa, vive em constante regeneração. Suas principais funções são a proteção do organismo e a síntese de queratina, feita pelos queratinócitos, que compõem cerca de 90% dos componentes da epiderme. A camada mais superficial (extrato córneo) é composta por células epiteliais completamente queratinizadas; a camada basal alinha-se como uma membrana, separando a epiderme da derme, e essas células basais são as únicas que proliferam. Por entre as células basais, localizam-se os melanócitos, que são os produtores de pigmento da pele. A derme consiste em fibroblastos fusiformes, que produzem colágeno, e são os maiores responsáveis pela resistência da pele, além de elastina e da reticulina. Os vasos, nervos e linfáticos situam-se na derme. O câncer de pele é o mais frequente de todos os cânceres do organismo. E quanto a isto, podemos ter lesões primárias da pele ou doenças caracterizadas por manifestações de outras patologias. Esta é a razão que justifica o cuidado em que se deve ter ao se retirar algumas lesões da pele e mandá-las sempre para o exame patológico, e não desprezá-las no lixo. Isto pode fazer com que o paciente perca as suas chances de cura, caso a lesão seja, eventualmente, maligna. De fato, o paciente só tem uma chance de cura, que é o primeiro tratamento (Saulo Ataíde). Por isso, é imprescindível a realização de biópsia em qualquer lesão tratada da pele, independente de seu caráter maligno ou não. É obrigação de todo médico conseguir a cura em cerca de 90% dos casos de câncer da pele, por se tratar de uma doença que pode, e deve, ser diagnosticada facilmente, sendo simples o seu tratamento, desde que corretamente executado na primeira vez. Por esta razão, espera-se que todo médico saiba indicar uma biópsia adequada em qualquer lesão suspeita, o mais precocemente possível. A confirmação histológica e o microestadiamento são essenciais antes do tratamento definitivo, particularmente no melanoma, pois as opções variam desde procedimentos conservadores até outros mais agressivos. Para fins didáticos, alguns autores dividem o estudo dos tumores de pele em melanomas cutâneos e tumores cutâneos não melanomas. Contudo, de uma forma geral, os tipos mais frequentes de tumores de pele são: Carcinoma Basocelular (CBC) Carcinoma Espinocelular (CEC) Melanoma Maligno (MM) Linfomas cutâneos de células T e Micose Fungóide (MF) Sarcoma de Kaposi (SK): lesões nodulares diretamente relacionadas com a infecção por HIV. Carcinoma de Célula de Merkel Tumores anexiais Metástases FATORES EPIDEMIOLÓGICOS E ETIOLÓGICOS Consiste no grupo de neoplasias mais comuns. Contudo, apresentam um baixo índice de mortalidade (menos de 1% das mortes por câncer nos EUA), com baixo risco de disseminação. Estão muito associados à exposição solar crônica (radiação UV), com maior incidência em indivíduos de pele clara e homens. Outros fatores predisponentes são “trauma e irritação”, tais como: úlcera de Marjorlin (úlcera que acomete os indivíduos que sofreram grandes queimaduras), agentes irritantes e ocupacionais (ex: arsênico), doenças genéticas (como o xeroderma pigmentoso, uma alteração autossômica recessiva cuja característica principal é a fotossensibilidade), imunodepressão (ex: AIDS). OBS 1 : 60% de todos os CBC se desenvolvem em uma área facial extensa, compreendendo à parte da face limitada inferiormente pela linha traçada desde a comissura labial ao lóbulo da orelha e, superiormente, pela linha traçada desde a raiz do nariz até a parte superior do pavilhão auricular. Arlindo Ugulino Netto. ONCOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 2 www.medresumos.com.br TUMORES MALIGNOS DA PELE NÃO-MELANOMAS Dentre os tumores malignos da pele não-melanomas, os mais frequentes são o carcinoma basocelular (CBC), com aproximadamente 70 a 75% dos casos, e o carcinoma espinocelular (CEC), com uma frequência de 20 a 25%. CARCINOMA BASOCELULAR (CBC) O CBC é a uma neoplasia maligna derivada de células originadas da camada basal da pele. O CBC constitui a mais comum neoplasia de pele. Compreende 75% dos cânceres de pele não-melanomas e quase 25% de todos os cânceres diagnosticados nos EUA. Geralmente, aparece em áreas da pele expostas ao sol, sendo 30% no nariz. A incidência nos homens é maior do que nas mulheres. O CBC tem crescimento lento, com agressividade e recorrência local dependendo principalmente de seu tamanho e localização. Os fatores de risco compreendem a exposição à luz ultravioleta, indivíduos brancos com cabelos e olhos claros, descendência europeia e dificuldade de se bronzear. Há trabalhos que relatam que indivíduos com CBC tem incidência três vezes mais alta de desenvolver melanoma que a população geral. Pacientes com melanoma também apresentam risco maior para CBC. PATOGÊNESE A patogênese envolve exposição à luz ultravioleta, principalmente do espectro do tipo B que induz mutação em genes supressores do tumor. Outros fatores que parecem estar envolvidos na patogênese são as mutações nos genes regulatórios, exposição às radiações ionizantes e alterações na vigilância imunológica. Existe ainda uma propensão ao desenvolvimento de múltiplos CBCs em alguns indivíduos, que pode ser hereditária. O papel do sistema imunológico na patogênese do câncer de pele ainda não está completamente entendida. Pacientes alcoólatras crônicos imunossuprimidos tendem a desenvolver CBCs infiltrativos com maior frequência. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Deve-se suspeitar de qualquer lesão de pele friável e que não cicatrize. Às vezes, a lesão pode apresentar pequeno sangramento, cicatrizar e depois recidivar. Pode haver ulceração e telangiectasias. SUBTIPOS DE CBC Nódulo-ulcerativo: corresponde ao subtipo mais comum, aparecendo mais frequentemente em áreas expostas ao sol e corresponde a 50% dos CBCs. Sua localização mais comum é na cabeça e pescoço. Caracteriza-se por nódulos com aspecto brilhante e bordas perláceas, com telangiectaisas, podendo ou não apresentar ulceração central. Pigmentado: grosseiramente semelhante ao nodular, porém pigmentado, particularmente nas bordas. Esclerosante (esclerodermiforme) ou morphea-like: apresenta-se como uma mácula única, endurecida, hipocorada ou rósea, com limites mal definidos. É uma variante de CBC que apresenta comportamento mais agressivo. A necessidade de biópsia é imperativa e o tratamento requer alguns cuidados, principalmente pela dificuldade de definição de margens. Superficial: ocorre mais comumente no tronco e apresenta-se como uma mácula avermelhada, maldefinida, superficial, que lembra uma lesão eczematosa. Fibroepitelial: apresenta-se como pápula de coloração róseo-acastanhada, sem manifestações inflamatórias ao redor. COMPORTAMENTO BIOLÓGICO O risco de CBC é de invasão local. Geralmente, é de crescimento lento, e invade localmente ao invés de produzir metástases. Se não for tratado adequadamente, invade progressivamente o tecido subcutâneo, muscular e mesmo ósseo. Metástases são raras, mas quando ocorrem os locais mais acometidos são linfonodos e pulmões. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 3 www.medresumos.com.br TRATAMENTO E PROGNÓSTICO Há várias opções terapêuticas, como excisão cirúrgica, criocirurgia, curetagem com eletrocoagulação, Imiquimod tópico (modificador da resposta biológica), terapia fotodinâmica e radioterapia. Quando o tratamento é apropriado, o prognóstico da maioria dos pacientes com CBC é excelente. Deve-se recomendar proteção solar e exame de todo o tegumento cutâneo. Pacientescom história de CBC apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de melanoma. CARCINOMA EPIDERMOIDE, ESCAMOCELULAR OU ESPINOCELULAR (CEC) É o segundo tipo de câncer mais comum na pele, sendo o mais comum da mucosa oral. Representa cerca de 20% dos carcinomas, aparecendo geralmente nas áreas mais expostas ao sol e também na mucosa labial. Para as pessoas com idade acima de 75 anos, a incidência aumenta aproximadamente 10 vezes. Macroscopicamente, o CEC apresenta-se de forma muito semelhante ao CBC. Para diferenciá-los, pode-se fazer uma investigação sob o ponto de vista da evolução da doença: O CEC tem uma progressão um pouco mais rápida. O CEC, originado dos queratinócitos da epiderme, oferece um maior risco de disseminação regional quando comparado aos CBCs, estando a sua disseminação associada com seu grau de diferenciação, localização (ex.: lábios, cicatrizes), tamanho e espessura. Doença disseminada é sinônimo de menor sobrevida. Os principais sítios de metástases à distância são pulmões, fígado e ossos. OBS²: A Doença de Bowen consiste em uma placa eritematosa, ligeiramente elevada, geralmente bem-delimitada, que é considerada um carcinoma espinocelular in situ. Pode ser simples ou múltipla, de crescimento lento, podendo estar presente por vários anos antes do diagnóstico. FATORES DE RISCO O risco relativo para CEC é mais alto em pessoas de pele clara, olhos claros e cabelos loiros ou ruivos, em pessoas com atividade externa expostas à radiação ultravioleta e em pacientes com elastose severa, efélides e telangiectasias faciais. Os principais fatores de risco para desenvolvimento de CEC são: Exposição à radiação ultravioleta A e B Exposição à radiação ionizante Xeroderma pigmentoso Infecção pelo HPV subtipos 6,11, 16 e 18 Transplantes de órgãos Ulceração crônica Osteomielite Dermatite actínica Lesões precursoras: queratose actínica, queratose por ascênico, queratose induzida por radioterapia. Doença de Bowen APRESENTAÇÃO CLÍNICA A lesão precursora principal do CEC é a queratose actínica. Geralmente, são lesões de 2 a 6 mm da mesma coloração da pele, róseas ou marrons. Podem involuir espontaneamente ou persistir e algumas tornarem-se CEC. A maioria dos CECs invasivos ocorre em região da cabeça e pescoço, e em segundo lugar no tronco. As lesões são papulosas ou em placas, de coloração rósea e hiperqueratóticas. Podem apresentar ulceração. Geralmente, os pacientes descrevem a lesão como descamativa ou dolorosa, ou ferimentos que não cicatrizam e que sangram quando traumatizados. COMPORTAMENTO BIOLÓGICO O CEC invasivo apresenta potencial para recidiva e metástases. Lesões maiores que 2 cm têm 15% de chances de recidiva local e 30% de chance de metástases. Independentemente do tipo de tratamento escolhido, a taxa de cura em cinco anos é de 70%, Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 4 www.medresumos.com.br Os CECs de orelha e de lábio são agressivos, com índices de recidiva e metástases variando entre 10 a 25%. Outros locais associados à taxa de elevada recidiva e metástases são o couro cabeludo, região frontal, nariz, pálpebras, membrana mucosa, face dorsal das mãos, pênis, escroto e ânus. Os CECs que surgem em pele lesada ou cronicamente doente apresenta 40% de risco de metástases. TRATAMENTO E PROGNÓSTICO O tratamento depende do tamanho, profundidade e grau de diferenciação do tumor. A maioria dos tumores é de tratamento cirúrgico, tendo como prioridade a obtenção de margens cirúrgicas e histopatológicas livres de tumor, tanto lateral quanto profundamente. Radioterapia fracionada pode ser uma alternativa de tratamento para pacientes que não podem ser submetidos à cirurgia. Para pacientes com doença linfonodal indica-se a linfadenectomia radical da base linfonodal acometida, associada ou não à radioterapia adjuvante. A maioria dos pacientes com CEC primário apresenta bom prognóstico. Os pacientes com doença metastática, no entanto, apresentam um prognóstico sombrio a longo prazo. Pacientes com doença linfonodal apresentam menos de 20% de chance de sobrevida em dez anos, enquanto aqueles com doença metastática a distância a chance de sobrevida é de 10%. ESTADIAMENTO DO CEC E CBC Estadiamento do câncer de pele não-melanoma • T - Tumor Primário o T1- Tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimensão o T2- Tumor com mais de 2 cm e até 5 cm em sua maior dimensão o T3 - Tumor com mais de 5 cm em sua maior dimensão o T4 - Tumor invade estruturas extradérmicas profundas, p. ex., cartilagem, músculo esquelético ou osso o Nota: No caso de tumores múltiplos sincrônicos, o tumor com a maior categoria T é classificado e o número de tumores é indicado entre parênteses; p. ex.: T2(5). • N- Linfonodos Regionais o N0 - Ausência de metástase em linfonodos regionais o N1 - Metástase em linfonodos regionais • M - Metástase à Distância o M0 - Ausência de metástase à distância o M1 - Metástase à distância TRATAMENTO DO CEC E CBC O tratamento da maioria dos tumores malignos cutâneos não-melanomas, principalmente dos CECs e CBCs, é a cirurgia. A radioterapia é utilizada apenas como uma complementação usada em localizações em que não se pode oferecer margem de segurança cirúrgica (como no ângulo interno do olho, pálpebras e pirâmide nasal). Cirurgia micrográfica de Mohs: com altos índices de cura (até 96%), pode ser considerado o melhor método de terapêutica cirúrgica. É indicado em lesões de bordas de difícil visualização, lesões de dimensões grandes e em lesões em áreas de maior risco de recidiva (ex.: face, couro cabeludo, pavilhão auricular) e com maior necessidade de preservação de tecidos. Excisão simples com margem: cirurgia mais comum para lesões menores de pele. Consiste na retirada da lesão com pelo menos 1 cm de lateralidade e 1 cm de profundidade. Contudo, não é possível retirar material profundo em muitas localizações (como na região frontal, em que logo abaixo do subcutâneo, tem-se a tábua óssea). Estas lesões sempre são encaminhadas para a complementação com radioterapia. De fato, a excisão simples com margem é a mais confiável abordagem terapêutica e, quando associada à radioterapia (isto é, quando não se tem idéia de segurança de margem), obtém-se resultados favoráveis. Eletrodissecção e curetagem (com bisturi elétrico): sua eficácia é bastante controversa, uma vez que se cauteriza a lesão e, concomitantemente, se perde a quantidade de tecido para estudo patológico, não se tem idéia de segurança de margem e pode aumentar os índices de disseminação da doença. Criocirurgia: uso de gelo ceco para ressecção da lesão. 5-Fluorouracil tópico: quimioterápico disponível em forma de pomada utilizado para lesões superficiais. Nos EUA, ele só é utilizado para os casos de CBC superficial. Outras condutas terapêuticas: Laser de CO2, Interferon-α intralesional, Retinoides sistêmicos e Terapia fotodinâmica. OBS³: Deve-se, portanto, optar pelo uso de exames de imagem (TC, RNM) para estadiamento de lesões com suspeita de invasão de tecidos ósseos (ex: região periorbitária). Caso haja invasão, tem-se a radioterapia como indicação iminente. A radioterapia tem as seguintes indicações: Lesões de dimensões grandes e difícil tratamento cirúrgico Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 5 www.medresumos.com.br Lesões em áreas de maior risco de recidiva (ex.: face, couro cabeludo, pavilhão auricular) e com maior necessidade de preservação de tecidos e resultados estéticos (contudo, os resultados estéticos não são tão eficientes em pacientes com pele muito clara, que podem apresentar a formação de áreas de telangiectasias após à radioterapia). Menor custo e risco cirúrgico em relação à cirurgia de Mohs, com resultados de cura semelhantes Resgate cirúrgico e efeito paliativo A radioterapia não é recomendada para tratamento primário em pacientes mais jovens por menores resultadoestéticos e maior carcinogênese à longo prazo. Quanto aos aspectos técnicos da radioterapia para o tratamento do tumor maligno de pele não-melanoma, temos: Radioterapia adjuvante: para disseminação linfonodal positiva, faz-se radioterapia com extensão do campo, aumentando a margem de tratamento da lesão primária e inclusão de outras áreas se necessário. As margens de tratamento podem ser de até 1cm, se lesões pequenas (<2,0cm) e bem circunscritas e maiores se com uso de elétrons e outros fatores. A escolha de energia (ortovoltagem, elétrons ou fótons) varia de acordo com a profundidade da lesão, com a necessidade de bolus para altas energias e com a necessidade de proteção de estruturas adjacentes (ex.: chumbo de proteção de córnea, subpalpebral). Dose e fracionamento: o Radioterapia adjuvante: para LND (+), usa-se fracionamento usual de 200cGy (total = 54Gy). o Radioterapia exclusiva: fracionamentos diversos possíveis. Exemplos: 10 x 400cGy, 15 x 300cGy, 20 x 250cGy. Os esquemas mais hipofracionados apresentam maiores índices de efeitos colaterais do tratamento (ex.: necrose). MELANOMA MALIGNO Trata-se de um tumor originado de melanócitos. O melanoma cutâneo é o câncer de pele que apresenta comportamento biológico bastante agressivo. A incidência do melanoma cutâneo vem aumentando rapidamente. A incidência atual crescente está associada a aumento de exposição à radiação solar. O melanoma cutâneo é uma neoplasia melanocítica potencialmente letal, com propensão para metástases sistêmicas. Contudo, a causa precisa é desconhecida. Sugere-se que o melanoma teria origem em um nevo melanocítico em aproximadamente 50% dos casos. Os principais fatores de risco são: História prévia de melanoma Nevus displásicos múltiplos Exposição solar aguda intensa Idade acima de 15 anos Imunossupressão Lentigo maligno Nevos congênicos Nevos atípicos ou displásicos Sensibilidade solar Pode apresentar os seguintes tipos histológicos: superficial, nodular, lentigo maligno (carcinoma in situ), lentiginoso acral, etc. Os principais fatores prognósticos são idade e sexo, localização e subtipo histológico. DIAGNÓSTICO Para diagnóstico precoce do melanoma, avaliam-se as seguintes características (regra do ABCD): Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 6 www.medresumos.com.br Assimetria: padrão assimétrico da lesão por causa da taxa de crescimento desigual da neoplasia. Bordas irregulares: o mesmo índice de crescimento desigual também resulta em bordas irregulares da lesão. Coloração variável: presença de várias cores, como preto e diferentes tonalidades de marrom (escuro ou claro) Dimensão da lesão: lesões que apresentem características ABC com 6 mm ou mais de diâmetro são suspeitas para melanoma. Uma lesão assimétrica, com bordas irregulares, coloração preta ou amarronzada e uma dimensão maior do que 6 mm, até que se prove o contrário, deve-se pensar em melanoma. Além disso, qualquer lesão escura na palma da mão ou planta do pé, segundo a literatura vigente, até que se prove o contrário, deve-se pensar em melanoma. Para um diagnóstico mais concreto do melanoma, pode-se fazer dermatoscopia ou exame clínico completo da pele. Contudo, na maioria dos casos, o diagnóstico de melanoma só é realizado quando já se tem uma metástase importante (que acomete, principalmente, o cérebro). GRADUAÇÃO DO MELANOMA Utiliza-se a Classificação de Breslow: determina a espessura/profundidade tumoral (dimensão vertical a partir do ponto mais profundo de invasão ao topo da camada granulosa ou à célula mais superficial em caso de ulceração). Velha classificação Nova classificação (tendência) I: ≤ 0,75mm II: 0,76 – 1,5mm III: 1,51 – 3,99mm IV: ≥ 4mm. I: ≤ 1mm II: 1,01mm – 2mm III: 2,01mm – 4 mm IV: ≥ 4mm OBS 4 : Níveis de Clark: I a V. Esta classificação vem caindo em desuso, pois ela não prevê a profundidade de locais menos espessos da pele: uma lesão em pálpebra, por exemplo, tem comportamento e profundidade diferente de uma lesão na palma da mão. ESTADIAMENTO CLÍNICO Estadiamento do melanoma maligno T- Espessura (a e b) o T1: ≤ 1,0 mm a: ausência de ulceração e nível II/III b: com ulceração ou nível IV/V o T2: 1,01 – 2,0 mm a: ausência de ulceração b: com ulceração o T3: 2,01 – 4,0 mm a: ausência de ulceração b: com ulceração o T4: > 4,0 mm a: ausência de ulceração b: com ulceração N - Linfonodos Regionais (Infiltração tumoral do linfonodo: a e b) o N0: Ausência de metástase em linfonodos regionais o N1: 1 linfonodo a: micrometástase* b: macrometástase** o N2: 2 - 3 linfonodos a: micrometástase* b: macrometástase** c: metástases em trânsito / satelitoses / sem metástases linfonodais o N3: 4 ou mais linfonodos metastáticos, ou linfonodos confluentes, ou metástases em trânsito/ satelitoses com linfonodos metastáticos Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 7 www.medresumos.com.br *Micrometástase são diagnosticados após pesquisa de linfonodo sentinela ou linfadenectomia eletiva **Macrometástases são definidas como metástase em linfonodo clinicamente detectável confirmado por linfadenectomia terapêutica ou quando metástase linfonodal exibe extensão extracapsular macroscópica M - Metástase à Distância (DHL no soro) o M0: Ausência de metástase à distância o M1a: metástase cutânea, subcutânea ou linfonodal à distância. DHL normal. o M1b: metástase em pulmão. DHL normal. o M1c: metástases em outras vísceras. DHL normal qualquer metástase à distância com DHL elevado. TRATAMENTO As opções de tratamento e intervalos de seguimento variam de acordo com o estadiamento da doença. Após o diagnóstico histológico, o tratamento do tumor primário é cirúrgico. De uma forma geral, os melanomas são bastante resistentes à radioterapia, sendo indicada apenas de modo paliativo, para melhorar as condições do paciente. Portanto, a cirurgia tem grande importância para tratamento de melanoma, tendo resultados favoráveis quando associado à quimioterapia e imunoterapia. Para a eleição de tratamento, faz-se uma associação da Classificação de Clark com o estadiamento clínico do tumor: Estádio 0 (TisN0M0): excisão com margens Estádio I (T1-2aN0M0): excisão com margem de 1 a 2cm sem aumento da chance de recidiva (Veronesi et al, 1988 e 1991) e sem alteração do aspecto estético. Estádio II (T2b-4bN0M0): excisão com margem e linfadenectomia seletiva ou linfonodo sentinela (Essner et al, 1999). Como adjuvância, faz-se uso de interferon alfa-2b em altas doses (Eastern Cooperative Oncology Group trial EST 1684, 1996), quimioterapia, bio-quimioterapia e imunoterapia. Estádio III (TxNxM0): excisão com margem de 1 a 3cm. Como adjuvância, utiliza-se interferon alfa-2b em altas doses, quimioterapia, bio-quimioterapia, imunoterapia, infusão perfusional (com mephalan) Estádio IV (TxNxM1): faz-se apenas tratamento paliativo com cirurgia, radioterapia, quimioterapia, bio- quimioterapia, tamoxifeno, imunoterapia, etc. De uma forma geral, temos: Tratamento cirúrgico: é o principal tratamento para lesão primária do melanoma. Para melanoma in situ, margens de 0,5 cm a 1 cm são adequadas. São necessários 2 cm de margens para lesões com espessura maior que 1 mm até 4 mm. Para lesões com espessura maior do que 4 mm, recomenda-se no mínimo 2 cm de margens. A profundidade da ressecção deve ser até o nível da fáscia muscular. Quimioterapia: indicada no tratamento de pacientes com doença sistêmica sem possibilidade de tratamento cirúrgico. Os efeitos colaterais incluem mielossupressão, náuseas e vômitos. Radioterapia: a radioterapia tem indicações apenas nos seguintes casos: lesões de dimensões grandes e difícil tratamento cirúrgico; paliação; ou de forma adjuvante (em melanomas de cabeça e pescoço ou radiação pós- operatória) 5 doses de 600cGy (2x/sem). Opta-se por radioterapiacomo primeira conduta de tratamento para lesões de difícil ressecção cirúrgica com margem de segurança, isto é, localizados no ângulo interno do olho, pirâmide nasal, pálpebras superior e inferior, conduto auditivo e pavilhão auricular.
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