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Farmacologia (aula 3)

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Farmacologia (FAR 532) Clara L. Vianna 
Aula 3 -> Continuação á farmacocinética (15.03.12) 
 
� As reaçõe de fase 1 normalmente são catobólicas, ou seja, a molécula da substância 
sofre uma quebra. Quando uma molécula não tem acoplada a si um grupo reativo, 
além de sua quebra, durante essa fase, é acresentado um grupamento. A importância 
de tais grupamentos é que elas atraem as enzimas de fase 2 que vão metabolizar a 
molécula inicial em questão. Porém, não há a necessidade da molécula passar pela 
fase 1 pra ter a adição desses grupamentos, pois alguns fármacos já possuem tais, indo 
no caso então, diretamente para a fase 2. Algumas reações de fase 1, estão 
demonstradas abaixo: 
 
 
� Alguns metabólitos podem ser mais reativos do que seu fármaco base, podem ter 
um caráter cancerígeno, tóxico, ou até teratogênico. Um exemplo desse último é a 
TALIDOMIDA, no qual seu metabólito pode provocar anomalias no feto. 
 
� A partir da imagem abaixo, pode-se perceber que na GLICORUNIDAÇÃO, o 
organismo, adiciona uma molécula de ácido glicurônico á molécula do fármaco em 
questão, formando um complexo polar, hidrossolúvel, de maior facilidade de excreção. 
 
 
 
� Quando uma substância endógena (por exemplo a prostaglandina) passa pela fase 
1, ela vai dar origem a um metabólito (geralmente). Esse metabólito é inativo, ou seja, 
não tem ação farmacológica; tal é lipossolúvel o suficiente para atravessar as 
membranas do organismo e portanto vai sofrer fase 2. Ao sofrer essa fase, a molécula 
será conjugada, aumentando sua hidrossolubilidade. Porém, como ja foi mencionado, 
nem sempre os fármacos seguem essas fases nessa ordem; pode ser que um fármaco 
passe primeiro pela fase 2 e depois pela 1, um exemplo de tal é a IZONIAZIDA: 
 
 Tal ocorre, pois essa molécula já possui um grupamento acoplado a ela. 
 
� Nem sempre, o metabolismo vai gerar um metabólito inativo, pode ser que depois 
desse processo, tal se transforme em um metabólito ATIVO; segue os exemplos 
abaixo: 
 
 Logo, percebe-se que o enalapril em sim, não tem nenhum efeito anti-
hipertensivo; tal molécula precisa passar pelo metabolismo para dar o metabólito 
(enalaprilato), que é na verdade o fármaco ativo. Portanto, caso haja a inibição do 
metabolismo do enalpril, não haverá a ação de seu metabólito. Porém então por que 
não é o enalaprilato que é comercializado? Pois essa molécula possui grande 
INSTABILIDADE, logo, quando chegasse ao seu sítio ativo, chegaria em uma quantidade 
muito pequena e com pouca ação farmacológica. No caso da codeína, ocorre o 
mesmo. 
 
� Outro exemplo interessante, seria o da LEVODOPA, que é um pro-fármaco utilizado 
no tratamento de indivíduos com parkinson. Essa é sempre utilizada em associação 
com a CABIDOPA. A levodopa, ao contrário da DOPAMINA, possui hidrossolubilidade e 
consegue atravessar a barreira hematoencefálica. É feita a associação mencionada, 
pois tal impede que a levodopa seja metabolizada na periferia, entrando assim na 
circulação sistêmica e atravessando a barreira hematoencefálica. Como a cabidopa não 
consegue passar por essa barreira, a levodopa vai ser então, metabolizada. 
 
� Existem também fármacos que possuem ação farmacólogica, e seus metabólitos 
idem. Como o exemplo a seguir, no qual ambos são diuréticos: 
 
Um outro exemplo de fármacos e metabólitos com princípio ativos, seria o 
diazepam, que ao ser metabolizado, dá origem ao nordiazepam, que então da origem 
ao oxazepam. 
 
 Por outro lado, o midazolam, dá origem a um metabólito inativo. E já o 
lorazepam, como já é conjugado, ele é excretado diretamente. 
 Portanto, percebe-se que o metabolismo interfere sim na ação farmacológica, 
podendo então uma INDUÇÃO ou uma INIBIÇÃO, subtratar ou intoxicar o paciente. 
 
� Além da enzima P450, existem outras enzimas que podem atuar na fase 1, como 
por exemplo a monamina oxidase, a xantina oxidase ou o alcool desidrogenase. 
 
� Caso um indivíduo esteja com intoxicação por METANOL, deve-se adminstrar 
ETANOL, pois tal vai competir com a substância inicial; o alcool desidrogenase vai 
metabolizar muito mais o etanol, e esse vai ser metabolizado posteriormente pelas 
enzimas P450, que vão transformar o etanol em aldeídos, que não irão atacar o nervo 
óptico como o metabólito do metanol iria fazer. 
 
� Normalmente, a molécula conjugada, ao passar pela fase 2, é inativada; porém há 
algumas exceções, no caso a PROCAINAMIDA (anti-arritmico de classe 1), que ao ser 
metabolizada, gera um metabólito (acetil-procainamida) que é 50 vezes mais potente 
que o composto base. 
 
� O paracetamol é uma molécula que pode sofrer vários tipos de reação de fase 2, 
como a GLICORUNIDAÇÃO, CONJUGAÇÃO DE GLUTATIONA e a SULFATAÇÃO. E essas 
reações podem ocorrer ao mesmo tempo em compostos de paracetamol virgens, 
depende do grupamento que está acoplado à molécula; dando origem, normalmente, 
à metabólitos atóxicos (inativados). Logo, 95% do paracetamol no organismo sofre 
reação de fase 2, porém 5% sofrem a metabolização pelo citocromo P450 (fase 1), 
dando origem a um metabólito TÓXICO. Contudo, esse metabólito tóxico sofre 
metabolismo pela fase 2 (pela glutationa), virando um composto ÁTOXICO (tal ocorre 
no caso do paracetamol ser administrado em doses terapêuticas). 
 Logo, no caso de um indivíduo que tiver excedido a dose terapêutica 
(SUPERDOSAGEM) de paracetamol, terá as vias de glicorunidação e de sulfatação 
SATURADAS; portanto, a metabolização feita será a pela enzima P450, aumentando 
assim a taxa de matabólitos tóxicos. Ao ter muitos desses, a metabolização por 
glutationa será muito grande, acabando o “estoque” dessa enzima; como para essa ser 
reposta vai demorar semanas, as formas metabólicas tóxicas vão agir nas células 
hepáticas, levando a necrose do fígado (HEPATOPATIA MEDICAMENTOSA 
FULMINANTE). 
 
 Tal quadro pode ser revertido, adminstrando-se N-ACETIL-CISTEÍNA, tal é 
doadora de glutationa, que no caso irá metabolizar o metabólito tóxico do 
paracetamol para um átoxico. Além disso, ela também irá se ligar aos metabólitos para 
inibir sua ação nos hepatócitos. 
 
� Fatores que podem alterar o metabolismo dos fármacos são: diferenças marcantes 
entre espécies (no caso entre animais de experiência e homens), variações inter-
individuais (polimorfismos genéticos), fatores ambientais, dieta, substâncias químicas 
(pesticidas, alcool, nicotina, etc), condições patológicas (hepatite, cardiopatia, etc.), 
idade e sexo, outros fármacos. 
 
� O polimorfismo genético pode ser caracterizado por pessoas que metabolizam 
pouco aquee fármaco ou até o metabolizam muito; tal fator pode ate levar à 
inativação da enzima. 
 
 Dada a imagem acima, percebe-se que o primeiro grupo metaboliza o fármaco 
adminstrado tão rápido que nem atinge a janela terapêutica, ao contrário do último 
grupo que por ter metabolização lenta, transpassa essa e gera um efeito tóxico. E o 
segundo, atinge o efeito esperado, mantendo-se na janela terapêutica. 
 
� No metabolismo hepático de fase 1, as enzimas CYP3A4 e 3A5 são responsáveis por 
50% da metabolização dos fármacos. Já na fase 2, é a UDP-glicuronosil-transferase que 
é a principal enzima. 
 
� Se o fármaco inicial passou pelo metabolismo, agora o objetivo final é EXCRETÁ-LO. 
Tal pode ser feito através de vários orgãos: rins, pulmão, sistema hepato-biliar, via leite 
materno, etc. 
O rim possui três mecanismos importantes: filtração glomerular, reabsorção 
tubular e secreção tubular ativa. Os 100% de sangue que chegam ao rim, somente 
serão filtrados, 20%; porém a reabsorção será de quase toda sua totalidade 
(demonstrando que o medicamento pode ser reabsorvido novamente). Ao ser filtrado 
somente 20% do sangue, 80% desse continua na arteríola eferente, e essespossuem 
muitas toxinas, que precisam ser ejetados para dentro dos túbulos renais; nesse caso, 
ocorre a secreção tubular ativa para ocorrer tal. Percebe-se então que esse último 
mecanismo é o mais eficiente no âmbito de excreção. 
 
 
Normalmente, a filtração glomerular é feita nos fármacos que estão na sua 
forma livre; aquelas moléculas que estiverem ligadas às proteínas, não são filtradas; e 
nem as de tamanho molecular grande. 
Já a reabsorção tubular pode ser influenciada pela hidrossolubilidade da 
susbtância; no qual se essa tiver tal característica, ficará retida nos túbulos, pois terá 
uma grande dificuldade de atravessar as membranas e voltar a circulação sanguínea. 
Na secreção tubular ativa, há a presença de carreadores, que vão transportar as 
subtâncias de dentro da arteríola eferente para a luz tubular; esses são independentes, 
uns vão transportar íons orgânicos (ácidos fracos) e outros vão transportar cátions 
orgânicos (bases fracas). Além disso, esses transportadores conseguem deslocar o 
fármaco da proteína (que esta acoplado a esse), e jogam esse para a luz tubular. 
O que vai determinar se o fármaco vai ser absorvido ou excretado, será o grau 
de ionização desse. Se tal estiver ionizado, ficará sequestrado (SEQUESTRO IÔNICO); já 
se estiver na forma lipossolúvel, ele irá voltar para a circulação pela reabsorção 
tubular. Logo, no caso de um indivíduo estar intoxicado com salicilatos ou 
fenobarbital, será feito a alcalinização da urina; portanto a urina ficará básica em 
contraposto ao fármaco ácido fraco; esse então ficará em sua forma ionizada e 
ocorrerá o sequestro iônico. Junto com um diurético, essa urina com fármaco ionizado 
será elminada. 
 
 
 A partir do gráfico abaixo, percebe-se que a partir do uso do FENOBARBITAL 
(ácido fraco) quando a urina está básica, encontra-se uma grande quantidade dessa 
substância nela, pois houve sua ionização. Porém quando a urina está ácida, a 
quantidade dessas substância é pequena, pois como está em sua forma neutra, é 
muito mais reabsorvida e sua eliminação é reduzida. 
 
 
 O ácido acetilsalicílico só tem ação analgésica em doses muito altas, ou seja, em 
doses tóxicas. Podendo gerar insuficiência renal, respiratória entre outros. Tal pode ser 
tratado a partir da alcalinização da urina. 
 
 
� Há ainda, alguns fármacos que são eliminados quase inalterados na urina, pois já 
são hidrossolúveis por si próprios: 
 
 
� Alguns fatores podem interferir na eliminação renal: insuficiência renal, diminuição 
do fluxo sanguíneo renal (hemorragias e insuficiências cardíacas), competição de dois 
fármacos pelo mesmo mecanismo de excreção (como por exemplo a adminstração de 
dois ânion orgânicos), ph da urina, idade. 
 
 O acúmulo dessa gentamicina, irá provocar uma toxicidade no organismo do 
paciente, podendo levar a lesões do ouvido interno, fazendo com que o paciente fique 
mudo. 
 
� A probenicida é utilizada para agir no organismo para ajudar a penicilina. Essa 
aumenta a meia-vida da penicilina, ao competir com o transportador dessa; fazendo 
assim com que a penicilina sobre no organismo e continue funcionando. 
 
 
� Uma pessoa idosa tem a eliminação renal diminuída, pelos seguintes fatores: 
redução do fluxo sanguíneo renal, diminuição da secreção renal tubular, índice de 
filtração glormerular diminuído, cretatinina sérica estável pelo baixo índice de massa 
muscular. 
 Esse nível de creatinina sérica, é importante para o ajuste de medicamentos no 
indivíduo. Além dessa, ainda há a creatinina de 24 hrs. 
 
� O sistema hepato-biliar além de fazer excreção, pode também distribuir os 
medicamentos no organismo; aumentando a meia-vida desses. O medicamento será 
absorvido e será levado ao fígado, sofrendo metabolização, normalmente, a partir do 
ácido glicurônico; ao ocorrer isso, a substância é lançada para dentro do ducto biliar, é 
armazenada na bile, e vai ser lançada ao intestino. Vai chegar um momento em que o 
metabólito vai encontrar com as bactérias do organismo (flora intestinal), essas lançam 
uma enzima, chamada BETA-GLICURONIDASE; essa vai desconjugar o ácido glicurônico 
do fármaco, regenerando assim a molécula. Ao ocorrer isso, tal ficará hidrossolúvel e 
voltará à circulação sanguínea por reabsorção. Tal processo ocorre com o 
medicamento anticoncepcional, que por causa do sistema hepato-biliar, será 
reabsorivdo e voltará à sua atuação (aumento da meia-vida desse). Porém se essa 
mulher estiver em uso de antibiótico, haverá inibição das bactérias da flora intestinal, 
fazendo com que essas não desconjuguem o ácido glicurônico e com que a molécula 
não se torne hidrossolúvel, não havendo assim a sua reabsorção e dimunuindo sua 
biodisponibilidade. Logo, quando a paciente está em um tratamento com antibióticos, 
recomenda-se que essa faça um outro tipo de método contraceptivo. 
 
� Graças a farmacocinética clínica é possível saber quanto do medicamento é 
necessário para tratar cada paciente. 
 
� É importante prestar atenção nas unidades utilizadas nos cálculos!!! 
 
� Toda vez que se é feita adminsitração de um fármaco em um paciente, deseja-se 
atingir uma concentração de estado de equilíbrio (Css ou Cee). Tal é atingida quando a 
taxa de administração do medicamento atinge a taxa de eliminação do medicamento. 
Essa é atingida normalmente de 4 a 5 meia-vidas do fármaco. Logo, se por exemplo o 
medicamento tiver 50 horas de meia-vida, para atingir o Css, é necessário esperar 250 
horas. Ou seja, os medicamentos que têm a meia-vida muito longa, demorarm a 
chegar ao Css; já os de vida curta, o inverso. 
 O objetivo terapêutico é atingir esse Css, dentro da janela terapêutica. 
 
 Caso a dose seja aumentada, porém o intervalo seja mantido ou a dose seja 
mantida e o intervalo seja diminuído, essa dosagem irá exceder a janela terapêutica, e 
virará tóxica. Já, se a dose for mantida e o intervalo aumentado ou a dose for 
diminuida e o intervalo for mantido, essa dosagem não irá alcançar a Css dentro da 
janela terapêutica, logo, o paciente está SUBTRATADO. 
 Em um paciente com arritmia por exemplo, é necesário dar uma DOSE DE 
ATAQUE (via IV), no qual a concentração já vai estar no estado de equilibrio ao 
alcançar a circulação sanguínea. Esse paciente é mantido posteriormente, com doses 
de manutenção. Normalmente essa DDA, é dada em doses altas; logo é necessário ter 
cuidado pois se o medicamento tiver um índice terapêutico estreito, além do Css ser 
atingido rapidamente, o nível de toxicidade também é. Portanto, quando o fármaco 
possui um índice terapêutido estreito, a DDA é chamada de DOSE DE IMPREGNAÇÃO; 
pois, ao invés de se dar uma dose muito alta, essa é fracionada e dada em fusão 
contínua. 
 
 
� Meia vida de eliminação : Tempo que o medicamento leva para decair à sua 
metade. 
 
 Percebe-se então que os valores de dose adminstrada e dose remanescente 
estão chegando perto entre si, demonstrando que após mais ou menos 5 meias-vidas, 
o Css é alcançado (nesse caso, foi adminstrado 100 mg do fármaco e eliminado 96,87 
mg do mesmo). 
 
� É importante saber que o medicamento só é adminstrado, quado a dosagem 
anterior for eliminada! 
 
� Clearence: volume do sangue, presente em um orgão de excreção, totalmente 
depurado de um fármaco por unidade de tempo (mL/min). 
 
 
� Diz-se que a partir da quarta, quinta meia-vida, o medicamento não possui mais 
ação farmacológica; pois ele já foi totalmente depurado pelo organismo. 
 
 
� Problema: 
 
 A partir do problema acima, percebe-se que a primeira coisa a ser feita é 
multiplicas o vd pelo peso do paciente (para encontrar o vd nessa questão), o 
resultado será 42 litros. A segunda coisa a ser feita é encontrar a concentração inicial 
(vd/volume), logo,ela será 6mg/42 litros = 0,14 mg/litro. Agora será usada a meia-vida 
dada, como é de 10 seg, após 30 seg, a concentração final será de 0,035 mg/litro. 
 
� Alguns fatores podem afetar a meia-vida: 
 
 
� Dose de ataque: dose usada no intuito de atingir imediatamente níveis terapêuticos 
do fármaco, isto é, concentração do estado de equilíbrio desejada. 
 
 Como a dose de ataque, normalmente, é utilizada por via IV, a 
biodisponibilidade será de 1 (100%). 
 
� Dose de manutenção: é a adminstração periódica de uma quantidade suficiente do 
fármaco para repor o fármaco eliminado desde a dose anterior de modo a manter um 
estado de equilíbrio dinâmico do fármaco no organismo. 
 
 
 
 Quando um paciente tem problema renal, é necessário ajustar essa dose de 
manutenção, pois esse não está eliminando o medicamento da mesma maneira que 
um indivíduo normal estaria. 
 No caso dessa fórmula, caso o medicamento seja administrado por via 
endovenosa, o denominador não existe.

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