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Farmacologia (FAR 532) Clara L. Vianna Aula 3 -> Continuação á farmacocinética (15.03.12) � As reaçõe de fase 1 normalmente são catobólicas, ou seja, a molécula da substância sofre uma quebra. Quando uma molécula não tem acoplada a si um grupo reativo, além de sua quebra, durante essa fase, é acresentado um grupamento. A importância de tais grupamentos é que elas atraem as enzimas de fase 2 que vão metabolizar a molécula inicial em questão. Porém, não há a necessidade da molécula passar pela fase 1 pra ter a adição desses grupamentos, pois alguns fármacos já possuem tais, indo no caso então, diretamente para a fase 2. Algumas reações de fase 1, estão demonstradas abaixo: � Alguns metabólitos podem ser mais reativos do que seu fármaco base, podem ter um caráter cancerígeno, tóxico, ou até teratogênico. Um exemplo desse último é a TALIDOMIDA, no qual seu metabólito pode provocar anomalias no feto. � A partir da imagem abaixo, pode-se perceber que na GLICORUNIDAÇÃO, o organismo, adiciona uma molécula de ácido glicurônico á molécula do fármaco em questão, formando um complexo polar, hidrossolúvel, de maior facilidade de excreção. � Quando uma substância endógena (por exemplo a prostaglandina) passa pela fase 1, ela vai dar origem a um metabólito (geralmente). Esse metabólito é inativo, ou seja, não tem ação farmacológica; tal é lipossolúvel o suficiente para atravessar as membranas do organismo e portanto vai sofrer fase 2. Ao sofrer essa fase, a molécula será conjugada, aumentando sua hidrossolubilidade. Porém, como ja foi mencionado, nem sempre os fármacos seguem essas fases nessa ordem; pode ser que um fármaco passe primeiro pela fase 2 e depois pela 1, um exemplo de tal é a IZONIAZIDA: Tal ocorre, pois essa molécula já possui um grupamento acoplado a ela. � Nem sempre, o metabolismo vai gerar um metabólito inativo, pode ser que depois desse processo, tal se transforme em um metabólito ATIVO; segue os exemplos abaixo: Logo, percebe-se que o enalapril em sim, não tem nenhum efeito anti- hipertensivo; tal molécula precisa passar pelo metabolismo para dar o metabólito (enalaprilato), que é na verdade o fármaco ativo. Portanto, caso haja a inibição do metabolismo do enalpril, não haverá a ação de seu metabólito. Porém então por que não é o enalaprilato que é comercializado? Pois essa molécula possui grande INSTABILIDADE, logo, quando chegasse ao seu sítio ativo, chegaria em uma quantidade muito pequena e com pouca ação farmacológica. No caso da codeína, ocorre o mesmo. � Outro exemplo interessante, seria o da LEVODOPA, que é um pro-fármaco utilizado no tratamento de indivíduos com parkinson. Essa é sempre utilizada em associação com a CABIDOPA. A levodopa, ao contrário da DOPAMINA, possui hidrossolubilidade e consegue atravessar a barreira hematoencefálica. É feita a associação mencionada, pois tal impede que a levodopa seja metabolizada na periferia, entrando assim na circulação sistêmica e atravessando a barreira hematoencefálica. Como a cabidopa não consegue passar por essa barreira, a levodopa vai ser então, metabolizada. � Existem também fármacos que possuem ação farmacólogica, e seus metabólitos idem. Como o exemplo a seguir, no qual ambos são diuréticos: Um outro exemplo de fármacos e metabólitos com princípio ativos, seria o diazepam, que ao ser metabolizado, dá origem ao nordiazepam, que então da origem ao oxazepam. Por outro lado, o midazolam, dá origem a um metabólito inativo. E já o lorazepam, como já é conjugado, ele é excretado diretamente. Portanto, percebe-se que o metabolismo interfere sim na ação farmacológica, podendo então uma INDUÇÃO ou uma INIBIÇÃO, subtratar ou intoxicar o paciente. � Além da enzima P450, existem outras enzimas que podem atuar na fase 1, como por exemplo a monamina oxidase, a xantina oxidase ou o alcool desidrogenase. � Caso um indivíduo esteja com intoxicação por METANOL, deve-se adminstrar ETANOL, pois tal vai competir com a substância inicial; o alcool desidrogenase vai metabolizar muito mais o etanol, e esse vai ser metabolizado posteriormente pelas enzimas P450, que vão transformar o etanol em aldeídos, que não irão atacar o nervo óptico como o metabólito do metanol iria fazer. � Normalmente, a molécula conjugada, ao passar pela fase 2, é inativada; porém há algumas exceções, no caso a PROCAINAMIDA (anti-arritmico de classe 1), que ao ser metabolizada, gera um metabólito (acetil-procainamida) que é 50 vezes mais potente que o composto base. � O paracetamol é uma molécula que pode sofrer vários tipos de reação de fase 2, como a GLICORUNIDAÇÃO, CONJUGAÇÃO DE GLUTATIONA e a SULFATAÇÃO. E essas reações podem ocorrer ao mesmo tempo em compostos de paracetamol virgens, depende do grupamento que está acoplado à molécula; dando origem, normalmente, à metabólitos atóxicos (inativados). Logo, 95% do paracetamol no organismo sofre reação de fase 2, porém 5% sofrem a metabolização pelo citocromo P450 (fase 1), dando origem a um metabólito TÓXICO. Contudo, esse metabólito tóxico sofre metabolismo pela fase 2 (pela glutationa), virando um composto ÁTOXICO (tal ocorre no caso do paracetamol ser administrado em doses terapêuticas). Logo, no caso de um indivíduo que tiver excedido a dose terapêutica (SUPERDOSAGEM) de paracetamol, terá as vias de glicorunidação e de sulfatação SATURADAS; portanto, a metabolização feita será a pela enzima P450, aumentando assim a taxa de matabólitos tóxicos. Ao ter muitos desses, a metabolização por glutationa será muito grande, acabando o “estoque” dessa enzima; como para essa ser reposta vai demorar semanas, as formas metabólicas tóxicas vão agir nas células hepáticas, levando a necrose do fígado (HEPATOPATIA MEDICAMENTOSA FULMINANTE). Tal quadro pode ser revertido, adminstrando-se N-ACETIL-CISTEÍNA, tal é doadora de glutationa, que no caso irá metabolizar o metabólito tóxico do paracetamol para um átoxico. Além disso, ela também irá se ligar aos metabólitos para inibir sua ação nos hepatócitos. � Fatores que podem alterar o metabolismo dos fármacos são: diferenças marcantes entre espécies (no caso entre animais de experiência e homens), variações inter- individuais (polimorfismos genéticos), fatores ambientais, dieta, substâncias químicas (pesticidas, alcool, nicotina, etc), condições patológicas (hepatite, cardiopatia, etc.), idade e sexo, outros fármacos. � O polimorfismo genético pode ser caracterizado por pessoas que metabolizam pouco aquee fármaco ou até o metabolizam muito; tal fator pode ate levar à inativação da enzima. Dada a imagem acima, percebe-se que o primeiro grupo metaboliza o fármaco adminstrado tão rápido que nem atinge a janela terapêutica, ao contrário do último grupo que por ter metabolização lenta, transpassa essa e gera um efeito tóxico. E o segundo, atinge o efeito esperado, mantendo-se na janela terapêutica. � No metabolismo hepático de fase 1, as enzimas CYP3A4 e 3A5 são responsáveis por 50% da metabolização dos fármacos. Já na fase 2, é a UDP-glicuronosil-transferase que é a principal enzima. � Se o fármaco inicial passou pelo metabolismo, agora o objetivo final é EXCRETÁ-LO. Tal pode ser feito através de vários orgãos: rins, pulmão, sistema hepato-biliar, via leite materno, etc. O rim possui três mecanismos importantes: filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular ativa. Os 100% de sangue que chegam ao rim, somente serão filtrados, 20%; porém a reabsorção será de quase toda sua totalidade (demonstrando que o medicamento pode ser reabsorvido novamente). Ao ser filtrado somente 20% do sangue, 80% desse continua na arteríola eferente, e essespossuem muitas toxinas, que precisam ser ejetados para dentro dos túbulos renais; nesse caso, ocorre a secreção tubular ativa para ocorrer tal. Percebe-se então que esse último mecanismo é o mais eficiente no âmbito de excreção. Normalmente, a filtração glomerular é feita nos fármacos que estão na sua forma livre; aquelas moléculas que estiverem ligadas às proteínas, não são filtradas; e nem as de tamanho molecular grande. Já a reabsorção tubular pode ser influenciada pela hidrossolubilidade da susbtância; no qual se essa tiver tal característica, ficará retida nos túbulos, pois terá uma grande dificuldade de atravessar as membranas e voltar a circulação sanguínea. Na secreção tubular ativa, há a presença de carreadores, que vão transportar as subtâncias de dentro da arteríola eferente para a luz tubular; esses são independentes, uns vão transportar íons orgânicos (ácidos fracos) e outros vão transportar cátions orgânicos (bases fracas). Além disso, esses transportadores conseguem deslocar o fármaco da proteína (que esta acoplado a esse), e jogam esse para a luz tubular. O que vai determinar se o fármaco vai ser absorvido ou excretado, será o grau de ionização desse. Se tal estiver ionizado, ficará sequestrado (SEQUESTRO IÔNICO); já se estiver na forma lipossolúvel, ele irá voltar para a circulação pela reabsorção tubular. Logo, no caso de um indivíduo estar intoxicado com salicilatos ou fenobarbital, será feito a alcalinização da urina; portanto a urina ficará básica em contraposto ao fármaco ácido fraco; esse então ficará em sua forma ionizada e ocorrerá o sequestro iônico. Junto com um diurético, essa urina com fármaco ionizado será elminada. A partir do gráfico abaixo, percebe-se que a partir do uso do FENOBARBITAL (ácido fraco) quando a urina está básica, encontra-se uma grande quantidade dessa substância nela, pois houve sua ionização. Porém quando a urina está ácida, a quantidade dessas substância é pequena, pois como está em sua forma neutra, é muito mais reabsorvida e sua eliminação é reduzida. O ácido acetilsalicílico só tem ação analgésica em doses muito altas, ou seja, em doses tóxicas. Podendo gerar insuficiência renal, respiratória entre outros. Tal pode ser tratado a partir da alcalinização da urina. � Há ainda, alguns fármacos que são eliminados quase inalterados na urina, pois já são hidrossolúveis por si próprios: � Alguns fatores podem interferir na eliminação renal: insuficiência renal, diminuição do fluxo sanguíneo renal (hemorragias e insuficiências cardíacas), competição de dois fármacos pelo mesmo mecanismo de excreção (como por exemplo a adminstração de dois ânion orgânicos), ph da urina, idade. O acúmulo dessa gentamicina, irá provocar uma toxicidade no organismo do paciente, podendo levar a lesões do ouvido interno, fazendo com que o paciente fique mudo. � A probenicida é utilizada para agir no organismo para ajudar a penicilina. Essa aumenta a meia-vida da penicilina, ao competir com o transportador dessa; fazendo assim com que a penicilina sobre no organismo e continue funcionando. � Uma pessoa idosa tem a eliminação renal diminuída, pelos seguintes fatores: redução do fluxo sanguíneo renal, diminuição da secreção renal tubular, índice de filtração glormerular diminuído, cretatinina sérica estável pelo baixo índice de massa muscular. Esse nível de creatinina sérica, é importante para o ajuste de medicamentos no indivíduo. Além dessa, ainda há a creatinina de 24 hrs. � O sistema hepato-biliar além de fazer excreção, pode também distribuir os medicamentos no organismo; aumentando a meia-vida desses. O medicamento será absorvido e será levado ao fígado, sofrendo metabolização, normalmente, a partir do ácido glicurônico; ao ocorrer isso, a substância é lançada para dentro do ducto biliar, é armazenada na bile, e vai ser lançada ao intestino. Vai chegar um momento em que o metabólito vai encontrar com as bactérias do organismo (flora intestinal), essas lançam uma enzima, chamada BETA-GLICURONIDASE; essa vai desconjugar o ácido glicurônico do fármaco, regenerando assim a molécula. Ao ocorrer isso, tal ficará hidrossolúvel e voltará à circulação sanguínea por reabsorção. Tal processo ocorre com o medicamento anticoncepcional, que por causa do sistema hepato-biliar, será reabsorivdo e voltará à sua atuação (aumento da meia-vida desse). Porém se essa mulher estiver em uso de antibiótico, haverá inibição das bactérias da flora intestinal, fazendo com que essas não desconjuguem o ácido glicurônico e com que a molécula não se torne hidrossolúvel, não havendo assim a sua reabsorção e dimunuindo sua biodisponibilidade. Logo, quando a paciente está em um tratamento com antibióticos, recomenda-se que essa faça um outro tipo de método contraceptivo. � Graças a farmacocinética clínica é possível saber quanto do medicamento é necessário para tratar cada paciente. � É importante prestar atenção nas unidades utilizadas nos cálculos!!! � Toda vez que se é feita adminsitração de um fármaco em um paciente, deseja-se atingir uma concentração de estado de equilíbrio (Css ou Cee). Tal é atingida quando a taxa de administração do medicamento atinge a taxa de eliminação do medicamento. Essa é atingida normalmente de 4 a 5 meia-vidas do fármaco. Logo, se por exemplo o medicamento tiver 50 horas de meia-vida, para atingir o Css, é necessário esperar 250 horas. Ou seja, os medicamentos que têm a meia-vida muito longa, demorarm a chegar ao Css; já os de vida curta, o inverso. O objetivo terapêutico é atingir esse Css, dentro da janela terapêutica. Caso a dose seja aumentada, porém o intervalo seja mantido ou a dose seja mantida e o intervalo seja diminuído, essa dosagem irá exceder a janela terapêutica, e virará tóxica. Já, se a dose for mantida e o intervalo aumentado ou a dose for diminuida e o intervalo for mantido, essa dosagem não irá alcançar a Css dentro da janela terapêutica, logo, o paciente está SUBTRATADO. Em um paciente com arritmia por exemplo, é necesário dar uma DOSE DE ATAQUE (via IV), no qual a concentração já vai estar no estado de equilibrio ao alcançar a circulação sanguínea. Esse paciente é mantido posteriormente, com doses de manutenção. Normalmente essa DDA, é dada em doses altas; logo é necessário ter cuidado pois se o medicamento tiver um índice terapêutico estreito, além do Css ser atingido rapidamente, o nível de toxicidade também é. Portanto, quando o fármaco possui um índice terapêutido estreito, a DDA é chamada de DOSE DE IMPREGNAÇÃO; pois, ao invés de se dar uma dose muito alta, essa é fracionada e dada em fusão contínua. � Meia vida de eliminação : Tempo que o medicamento leva para decair à sua metade. Percebe-se então que os valores de dose adminstrada e dose remanescente estão chegando perto entre si, demonstrando que após mais ou menos 5 meias-vidas, o Css é alcançado (nesse caso, foi adminstrado 100 mg do fármaco e eliminado 96,87 mg do mesmo). � É importante saber que o medicamento só é adminstrado, quado a dosagem anterior for eliminada! � Clearence: volume do sangue, presente em um orgão de excreção, totalmente depurado de um fármaco por unidade de tempo (mL/min). � Diz-se que a partir da quarta, quinta meia-vida, o medicamento não possui mais ação farmacológica; pois ele já foi totalmente depurado pelo organismo. � Problema: A partir do problema acima, percebe-se que a primeira coisa a ser feita é multiplicas o vd pelo peso do paciente (para encontrar o vd nessa questão), o resultado será 42 litros. A segunda coisa a ser feita é encontrar a concentração inicial (vd/volume), logo,ela será 6mg/42 litros = 0,14 mg/litro. Agora será usada a meia-vida dada, como é de 10 seg, após 30 seg, a concentração final será de 0,035 mg/litro. � Alguns fatores podem afetar a meia-vida: � Dose de ataque: dose usada no intuito de atingir imediatamente níveis terapêuticos do fármaco, isto é, concentração do estado de equilíbrio desejada. Como a dose de ataque, normalmente, é utilizada por via IV, a biodisponibilidade será de 1 (100%). � Dose de manutenção: é a adminstração periódica de uma quantidade suficiente do fármaco para repor o fármaco eliminado desde a dose anterior de modo a manter um estado de equilíbrio dinâmico do fármaco no organismo. Quando um paciente tem problema renal, é necessário ajustar essa dose de manutenção, pois esse não está eliminando o medicamento da mesma maneira que um indivíduo normal estaria. No caso dessa fórmula, caso o medicamento seja administrado por via endovenosa, o denominador não existe.
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