Farmacologia _Aula 8_

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Farmacologia (FAR 532) Clara L. Vianna 
Aula 8 ���� Farmacologia do sistema nervoso autônomo (03.05.12) 
 
� Algumas ações do SNA são: 
- Globo ocular: medirias (S) e miose (PS) 
- Pulmão: broncodilatação (S) e broncoconstricção (PS) 
- Ureteres e bexiga: retenção urinária (S) e relaxamento urinário (PS) 
- Genitália masculina: ejaculação (S) e ereção (PS) 
- Vasos sanguíneos periféricos: vasoconstricção (S) 
- Vasos sanguíneos centrais: vasodilatação (S) 
- Coração: taquicardia (S) e bradicardia (PS) 
- TGI: relaxamento da musculatura do TGI, contração dos esfíncteres (S) e contração da 
musculatura do TGI e relaxamento dos esfíncteres (PS). 
- Útero: relaxamento (S) 
 
 É importante estar a par desses efeitos, pois ao utilizar fármacos que mimetizam esses 
sistemas, tais efeitos serão encontrados, farmacologicamente. 
 
� Como é sintetizada a noradrenalina? Ela possui um precursor, a tirosina; essa é captada nos 
botões terminais. Essa vai sofrer a ação de uma enzima denominada tirosina hidroxilase. Dando 
origem à levodopa. Essa L-dopa vai sofrer ação de uma enzima, convertendo-a em dopamina. Se 
esse neurônio fosse dopaminérgico, sofreria armazenamento; porém como ele é 
noradrenérgico, dentro desse neurônio haverá outra enzima (dopamina beta-hidroxilase) que 
converterá a dopamina em noradrenalina. Vai ocorrer uma despolarização, entrada de cálcio e 
previamente uma exocitose dessa substância na fenda sináptica. 
 
 
 A noradrenalina, diferentemente da acetilcolina, precisa ser captada para dentro dos 
tecidos para sofrer metabolização; isso pode ocorrer de duas maneiras: tal pode ser captada por 
um tecido não neuronal (ou extraneuronal) e a enzima catecol o-metil-transferese vai 
metabolizar-la; processo denominado como CAPTAÇÃO 2. Ou ainda, a NOR pode sofrer a 
CAPTAÇÃO 1 ou RECAPTAÇÃO, através do transportador NET, que vai transportar tal para 
dentro do axoplasma para ser metabolizada pela MAO. 
 A NOR que vai ser exocitada vai surtir efeito nos seus receptores pós-sinápticos, porém 
ela também tem receptores pré-sinápticos, dentre eles o alfa 2, que quando é ativado pela NOR, 
vai fazer uma inibição da sua própria liberação. Por isso tal receptor é um importante alvo 
farmacológico. 
 A NOR, quando nivelada na glândula supra-renal, ela pode sofrer ação de uma enzima 
(feniletanolamina n-metil transferase), que vai transformar a NOR em ADR. Normalmente tal 
processo ocorre, nas células cromoafins. 
 
� A levodopa, dopamina, noradrenalina, adrenalina possuem um mesmo grupamento, 
denominada CATECOL; por isso tais substâncias são denominadas CATECOLAMINAS. 
 
 
 
� A NOR, quando for liberada vai se ligar aos seus receptores alfa (1,2) e beta (1,2,3). O beta 3 
quase não é mencionado, pois a sua única ação é a lipólise e atualmente ainda não há nenhum 
fármaco cujo alvo farmacológico seja esse receptor. 
 Na tabela abaixo, estão relacionados a localização dos receptores e suas respostas: 
 
- berotec, salbutamol: agonista beta 2 
 
� Existem três tipos de simpaticomiméticos: ação direta, indireta e mista. 
- Direta: Estimulam diretamente os receptores; tal estímulo pode ser de maneira seletiva (só um 
tipo) ou de maneira não seletiva (todos os tipos). Dentre esse, há as catecolaminas 
(noradrenalina, epinefrina, noraepinefrina, isoproterenol e dobutamina – no qual essas suas 
últimas não são produzidas, mas são utilizadas na clínica), que possuem maior potência na sua 
ação farmacológica, por causa da sua alta afinidade com os receptores adrenérgicos; porém 
apresentam uma curta duração de efeito (meia-vida de 2 a 5 min), pois são metabolizados pela 
MAO e pela COMT e ainda por serem hidrossolúveis, não atravessam a barreira 
hematoencefálica. Já as não-catecolaminas (fenilefrina - alfa 1, terbutalina e salbutamol - beta 
2) possuem menor potência que as catecolaminas, porém uma maior duração pela diminuição 
do metabolismo pelas enzimas MAO e COMT e ainda por terem uma maior lipossolubilidade e 
conseguirem atravessar a barreira hematoencefalica. 
- Mista: Além de ativarem os receptores, possuem a capacidade de liberar os 
neurotransmissores desses receptores (NOR). 
- Indireta: Possui somente a capacidade de liberar o neurotransmissor. No caso, seria a tiramina, 
que promove a liberação de NOR. 
 
 
Catecolaminas 
 Utilizados por via parental, pois pela via oral já seriam metabolizados na parede 
instestinal; logo sua biodisponibilidade por tal via seria mínima. São eliminados 
predominantemente pelo rim, fazendo com que tenha que ser feito um ajuste posológico no 
caso de um indivíduo insuficiente renal. Abaixo, segue um esquema dos efeitos cardiovasculares 
dado pelas catecolaminas: 
 
Norepinefrina: 
- Percebe-se que com o uso desse, a RVP sobe; pois há ativação do receptor A1 nos vasos, 
provocando venoconstricção, aumentando a RVP, o retorno venoso e a pressão diastólica. 
- Fraca ativação no receptor B2 (somente em doses elevadas). 
- Ativa o receptor B1 no coração, que junto com a ativação no receptor A1, pela lei de “Frank-
starling”, provocará um aumento na pressão arterial sistólica. Logo, a partir dessa informação, 
no experimento teria que mostrar uma FC elevada, porém por haver o estímulo do centro 
vasomotor pelo estiramento dos barorreceptores, haverá inibição do sistema simpático e 
estímulo do parasimpático no coração, demonstrando assim, uma diminuição na frequência 
cardíaca. Normalmente esse estímulo do parassimpático ocorre pelo nervo vago, que liberará 
acetilcolina (se liga ao receptor B2, provocando bradicardia). Logo, o que está sendo 
demonstrado no gráfico é uma BRADICARDIA REFLEXA (ação compensatória indireta). 
Obs.: Se previamente à norepinefrina for utilizado atropina, o que ocorrerá com o gráfico da FC¿ 
Como haverá o bloqueio de M2, por mais que tenha uma descarga de ACH, o receptor não 
estará livre, logo tal quadro de bradicardia não ser visto e a FC aumentará. 
 
Epinefrina: 
- Se liga a todos os receptores. 
- Utilizada fisiologicamente, leva a uma dilatação dos vasos; porém em grandes quantidades 
(exógena) pode levar a uma elevação da PA arterial. 
- Em doses baixas, possui a prevalência de se ligar aos receptores beta; logo, ao se ligar aos 
receptores beta 2 nos vasos, leva à uma vasodilatação, reduzindo a RVP e a pressão arterial 
diastólica. E como esse ativa beta 1, a pressão arterial sistólica estará elevada. A FC também 
aparecerá elevada pelo estímulo de B1 e por não ocorrer a bradicardia reflexa (pois a pressão 
arterial média não está sendo elevada a ponto de provocar um estímulo nos barorreceptores) 
- Em doses moderadas para altas, haverá aumento da RVP, pois a atividade de alfa prevalecerá à 
atividade de beta, nesse caso, alfa 1. Há também, consequentemente, elevação da pressão 
arterial diastólica e aumento da PA média. Aqui então pode ocorrer um caso de bradicardia 
reflexa, logo, o gráfico da epinefrina parecerá com o da norepinefrina. 
 
 
Isoproterenol: 
- É seletivo ao receptor beta, não se ligando ao alfa. 
- A RVP está bastante reduzida, pois não há o efeito antagônico pelo receptor alfa. 
Consequentemente, a PA diastólica também estará diminuída. 
- A FC estára elevada por causa do estímulo de B1 no coração e também, pois pode ocorrer uma 
TAQUICARDIA REFLEXA, já que a PAm está bastante reduzida, quase não haverá o estiramento 
dos barorrecptores, estimulando também o centro vasomotor, estimulando assim o sistema 
simpático e inibindo o parassimpático, logo haverá liberação de NOR. 
- É utilizada bastante como anti-asmático. 
 
1. Epinefrina 
 
 
 
- Pode ser considerada um hiperglicemiante, pois há estímulo do receptor A2 no pâncreas, 
inibindo a secreção de insulina. Também há o estímulo de B2, aumentando a liberação de 
insulina; porém a inibição sempre prevalece ào estímulo.- No fígado, levará à glicogenólise e gliconeogênese, aumentando também a glicose no sangue, 
ressaltando mais ainda a ação hiperglicemiante. 
- Aumenta a liberação de glucagon ao estimular os receptores B2 nas células pancreáticas 
- No pulmão ao ativar o receptor beta, há a broncodilatação e no receptor alfa, ocorre a 
diminuição das secreções. Logo, reduz o brocoespasmo 
- Indicações clínicas: Parada cardíaca; reações alérgicas graves (choque anafilático); pode ser 
usada em associação com um anéstesico local pelo seu efeito vasoconstrictor, aumentando 
assim o tempo de ação desse anestésico e reduzindo a ocorrência dos efeitos adversos desse. 
 
 
 
 
 
2. Norepinefrina: 
 
 
 
- O estímulo de A1, vai contribuir indiretamente no coração, no caso, com a bradicardia reflexa. 
- Há aumento da cronotropia por estímulo de B1. 
- Não possui quase nenhum efeito nos outros tecidos. 
- Indicações clínicas: Choque séptico e cardiogênico. 
 
3. Isoproterenol – isoprenalina: 
 
 
 
 
 
 
4. Dopamina: 
- Há aumento da taxa de filtração glomerular. 
- É utilizada em pacientes no qual se deseja o efeito inotrópico positivo, mas também o aumento 
do fluxo sanguíneo renal (para tratamento da oligúria desse). 
- Como as catecolaminas geram uma tolerância no organismo, essas vão precisar ter suas doses 
aumentadas. No caso da dopamina, pode começar à haver uma vasoconstricção generalizada; 
logo, ao invés de uma proteção renal, essa começa a gerar efeitos deletérios no rim. 
- Pode ser utilizado no caso de uma insuficiência cardíaca crônica refratária, choque 
cardiogênico, choque séptico, infarto agudo do miocárdio, etc. 
- Possui ação indireta no sistema simpático, pois leva à liberação de noreprinefrina. 
 
5. Doputamina: 
- LEVO-doputamina: agonista; DEXTRO-doputamina: antagonista. 
- Quase não há uma alteração da RVP. 
- Prevalece muito mais o efeito inotrópico (aumento do débito cardíaco) do que o efeito 
cronotrópico. Logo, após uma cirurgia cardíaca, pode ser utilizado tal fármaco ao invés de uma 
isoprenalina, pois essa vai causar muito mais taquicardia que aquela. 
- Indicações clínicas: Insuficiencia cardíaca congestiva de baixo débito; choque cardiogênico; 
intoxicação por beta-bloqueadores, etc. 
 
 Alguns efeitos colaterais das catecolaminas seriam: palpitações, taquicardias, tremores, 
hiperemias (mais esperados). Porém, caso apareça uma angina, tal fármaco terá que ser 
retirado ou ter suas doses reduzidas. Já no caso do efeito adverso de necrose local, tal ocorre 
muito mais com o uso da norepinefrina. Pode levar também a uma hemorragia cerebral, edema 
agudo de pulmão. 
 
Não-catecolaminas 
 
1. Agonistas A1: 
 
 
 
 
 
 
2. Agonistas A2: Por mais que seja um simpatimimético, pois se liga ao receptor alfa2, possui 
ação SIMPATICOLÍTICA. 
 
 2.1. Clonidina: Se liga ao A2 pré-sináptico e inibe a liberação de NOR; logo é usada 
clinicamente como anti-hipertensivo. 
 Também pode ser utilizada no diagnóstico do feocromocitoma; pois como esse faz 
inibição do sistema simpático, caso esse seja dado ao paciente e na urina tenha demonstrado 
uma redução dos metabólitos adrenérgicos, esse não possui tal quadro, porém se tal 
demonstrar ainda aumento desses na urina, quer dizer que ele possui ainda outra fonte de 
liberação de catecolaminas, no caso, um feocromocitoma. 
 Esse pode ainda ser utilizado na abstinência àos opióides e ao álcool, pois tal quadro 
apresenta tremores, taquicardia, sudorese; coisas que podem ser abrandadas com um inibidor 
do sistema simpático. 
 Possui ainda uma potencialização analgésica, reduzindo o uso de opióides. 
 
 2.2. Metildopa: Precursor do verdadeiro fármaco (metilnoradrenalina), que é um 
metabólito da metildopa. Logo metildopa -> metildopamina -> metilnoradrenalina. Esse fármaco 
vai se ligar aos receptores A2, inibindo a liberação da NOR. 
 Pode ser usada juntamente com a hidralazina para tratar a hipertensão gestacional 
 
 Alguns efeitos colaterais dos agonistas alfa 2 são: sedação, depressão, xerostomia, 
disfunção sexual, efeito rebote (após um longo uso, a retirada desses medicamentos deve ser 
feita gradualmente, pois se não pode ocorrer tal efeito, no qual os sintomas sçao mais intensos 
do que antes do uso do medicamento), hipotensão ortrostática, retenção de líquidos, anemia 
hemolítica. 
 
3. Agonistas B2 seletivos 
 
 
 
 
 É importante ressaltar que os agonistas B2 não produzem NENHUMA ação 
antiinflamatória, somente a de broncodilatação! Para tratar tal, é necessário a associação com 
um glicocorticóide. 
 Os fármacos utilizados por via inalatória possuem poucos efeitos adversos em relação 
àqueles utilizados pela via oral. Os principais efeitos adversos são: Tremores, nervosismo, 
insônia, taquicardia (pelo estímulo de B1 e B2, no caso do uso de doses elevadas). 
 A ritrodina pode ser utilizada para prolongamento da gestação, no caso de uma 
paciente que apresenta uma hipersistolia uterina, que precisa relaxar sua musculatura uterina. 
 
Fármacos de ação indireta e mista 
 
1. Indireta: NÃO é um fármaco, é um componente da alimentação, a tiramina. Está presente nos 
queijos, vinhos, cerveja; logo, alimentos fermentados ou defumados. Porém com essa ingesta, o 
nível de tiramina na circulação sistêmica é minimo; logo seus efeitos (como por exemplo, no 
sistema cardiovascular) quase não aparecem. 
 Provoca o efluxo de noradrenalina para o axoplasma. 
 Por mais que em indivíduos normais, esse não provoque muito efeito; em um indivíduo 
que estiver em uso de antidepressivos, fármacos para o parksonismo (inibidor da MAO, inibidor 
não seletivo da MAO), pode ocorrer a interação desses com a tiramina; logo, esse vai tirar a NOR 
das vesículas, jogando tal para o axoplasma, porém essa não vai ser metabolizada, pois a MAO 
está inibida. Vai ocorrer um aumento da NOR na fenda sináptica, gerando uma hipertensão 
GRAVE (HIPERTENSÃO POR QUEIJO E VINHO) e consequentemente uma hemorragia 
intracraniana. Logo, em pacientes em uso desses fármacos, haverá uma lista de alimentos que 
esse não poderá ingerir. 
 
2. Mista: Efedrina e anfetamina (será mais discutida) 
 
 2.1. Anfetamina: Utilizado na segunda guerra mundial, para aumentar a resistência e 
reduzir a fadiga dos soldados. Posteriormente começou a ser utilizado clinicamente no 
tratamento da narcolepsia. Também foi utilizado como inibidor de apetite. A Ritalina 
(metilfenidato) é utilizada no déficit de atenção e hiperatividade. 
 Esses, por serem de função mista, além de ativarem os receptores, também provocam 
liberação de NOR (em doses terapêuticas). 
 Efeito da anfetamina: 
 
 
- Controle: dose mínima; há aguçamento dos passos e sua aprendizagem é aumentada. 
- Aumento da dose: há um maior aguçamento na aprendizagem, porém há o aparecimento de 
erros banais (algo que não cometeria sem o anfetamínico), há elevação da autoconfiança, idéias 
de suicídio. 
- Doses altas: Há liberação também de dopamina e serotonina, gerando uma estereotipia 
(tiques) e efeitos esquizofrênicos, respectivamente. 
- Doses tóxicas: óbito 
 TRATAMENTO: Eliminação do fármaco com a acidificação da urina (Cloreto de amônio) 
 
 No uso para a inibição de apetite, a curto prazo, funciona perfeitamente; porém ao 
parar de usar, há o EFEITO REBOTE, fazendo com que a pessoa coma muito mais que o 
necessário, engordando novamente. Caso seja utilizado novamente, irá emagrecer novamente, 
gerando o EFEITO SANFONA da anfetamina. Para o uso de tal, o IMC tinha que ser acima de 27