Anticorpos Monoclonais e interleucinas. (1)

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ANTICORPOS MONOCLONAIS E INTERLEUCINAS
Acadêmicos:	Ajnam Bianca; Allyson Cândido; Amanda Santana; Amarildo Canevaroli; Ana Clara Fernandes; Ana Laura Vieira; Arthur Azevedo; Augusto Ribeiro; Barbara Carol; Beatriz Matos; Beatriz Ribeiro; Bianca Barbosa.
Professora: Carmen Weber Dalazen
4° Período - Turma V
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ÍNDICE
ANTICORPOS MONOCLONAIS
BREVE HISTÓRICO - AM
NOMENCLATURA - AM
MECANISMO BÁSICO – AM
CARACTERÍSTICAS DO ALVO – AM
IMUNOLOGIA – AM
ASPECTOS DO TRATAMENTO – AM
APRESENTAÇÃO DOS MEDICAMENTOS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – AM
OUTROS USOS – AM
INTERLEUCINAS
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ANTICORPOS MONOCLONAIS
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BREVE HISTÓRICO - AM
A Era Moderna da Imunologia - 1890
anticorpos como componentes principais da imunidade protetora. 
Paul Ehrlich, no início do século XX, propôs: 
fármaco  transportador específico  atividade farmacológica;
“Bala Mágica de Ehrlich”
Redução da ação em tecidos adjacentes;
Eficiência aumentada;
Dosagem reduzida;
PORÉM, a resposta do sistema imunológico a qualquer antígeno é POLICLONAL.
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BREVE HISTÓRICO - AM
Georges J. F. Köhler e César Milstein e os primeiros anticorpos monoclonais (AM) – 1975:
técnica de hibridização celular somática;
híbridos de células formadoras de anticorpo e linhagens celulares de replicação contínua;
Prêmio Nobel de Medicina Fisiológica de 1984;
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BREVE HISTÓRICO - AM
Uso clínico, diagnóstico e terapêutico  engenharia genética:
HAMA (anticorpos humanos anti-anticorpos de camundongos);
Produzir anticorpos humano-camundongo híbridos, na tentativa de reduzir o problema do HAMA  anticorpos quiméricos ou humanizados;
Aprovação no Food and Drug Adminstration (FDA) é recente:
RITUXIMABE – 1997; 
BEVACIZUMABE – 2004;
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NOMENCLATURA - AM
Apresentam sufixo
Murinos = -omabe;
Quiméricos = -ximabe;
Humanizados = -zumabe;
Humanos = -umabe;
Porcentagem dos agentes:
Murinos:			5%
Quiméricos:		25%
Humanizados:		50%
Humanos:			5%
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MECANISMO BÁSICO - AM
Bloquear receptores ou fatores de crescimento essenciais à célula; 
Induzir apoptose;
Ligar-se a alvos celulares e recrutar funções
citotoxidade celular anticorpo-dependente (ADCC) ou 
citotoxidade complemento-dependente (CDC);
 Distribuir partículas citotóxicas como os radioisótopos e as toxinas(1,2).
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CARACTERÍSTICAS DO ALVO - AM
 Seletivamente ou altamente expresso por células tumorais e não por células normais;
 Estável na superfície celular para que possa ser reconhecido; 
Expresso por todas ou quase todas as células tumorais, em vários tipos tumorais 
 Estar funcionalmente envolvido no processo tumoral. 
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IMUNOLOGIA - AM
Subclasses IgG ou IgM; 
Utilizados isoladamente (não-conjugados) ou em combinação (conjugados – 37,4%) com outros agentes terapêuticos;
Detecção de tumores colorretal, ovariano e de próstata;
AM + radioisótopo = localizar tumores primários e metástases;
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IMUNOLOGIA - AM
Antígenos de superfície da célula tumoral = moléculas designadas “cluster” (CD);
Alvo para a maioria (62,5%) dos AM;
 Os CD20, CD33 e CD52 são expressos na superfície de células tumorais (sistema hematopoiético).
Acessibilidade aos antígenos 
Sucesso terapêutico;
Quanto aos conjugados:
Imunogênica e radioimunoconjugada;
Meia-vida (t ½) é menor:
Pode causar toxicidade importante;
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ASPECTOS DO TRATAMENTO - AM
Pode integrar esquemas: 
Quimioterápicos; 
Antineoplasicos – carreamento para áreas especificas;
Radioterápicos;
Ligação ao AM para destruição do tumor;
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APRESENTAÇÃO DOS MEDICAMENTOS 
Rituxizumabe
Transtuzumabe
Gentuzumabe Ozogomicin
Alemtuzumabe 
Ibritumomabe Tiuxetan 
Tositumomabe
Cetuximabe
Panitumumabe
Nimotuzumabe
Bevacizumabe 
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RITUXIMABE
Mabthera® Rituxan®
Mecanismo de Ação 
É um anticorpo monoclonal quimérico IgG1-κ que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20. Este antígeno está localizado nos linfócitos pré-B e linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, células plasmáticas normais ou outros tecidos normais. 
O antígeno CD20 encontra-se presente em mais de 95% de todas as células B dos linfomas não-Hodgkin (LNH).
Os possíveis mecanismos para a lise celular são:
 Citotoxicidade complemento-dependente e
 Citotoxicidade celular anticorpo-dependente.
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RITUXIMABE
Mabthera® Rituxan®
Efeitos Adversos
 	Reações infusional (febre e calafrios);
 	Hipersensibilidade (broncoespasmo, hipotensão e angioedema)
30 minutos até 2 h, durante a primeira infusão. 
 	Arritmia cardíaca, síndrome da líse tumoral, insuficiência renal, ansiedade, depressão, fadiga, dor abdominal, anorexia, náusea, vômito, diarréia, mielodepressão, hiper ou hipotensão, hiperglicemia, infecção (com ou sem neutropenia), sintomas respiratórios (broncoespasmo, dispnéia, rinite, pneumonia) e edema periférico. 
Indicações 
Linfoma, não-Hodgkin de baixo grau e folicular CD20 com falha no tratamento com alquilantes.
É efetivo quando combinado com quimioterapia.
Combinação com CHOP (ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/ prednisona);
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RITUXIMABE
Mabthera® Rituxan®
Posologia 
375 mg/m2 1 vez/semana 4 semanas por via de acesso exclusiva;
Bem tolerado;
Administração
Intra-venosa
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TRASTUZUMABE
Herceptin®
Mecanismo de Ação
Anticorpo IgG1 monoclonal humanizado
anticorpo murino anti-p185 HER2
Domínio extracelular da proteína do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). 
Proto-oncogene HER2 ou c-erbB2  proteína transmembrana semelhante ao receptor relacionado ao EGF (HER2)  ativação constante do receptor;
O trastuzumabe é capaz de inibir a proliferação de células tumorais humanas com aumento de expressão de HER2  ligação da porção não-humana do AM ao receptor HER2;
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Efeitos Adversos
Cardiotoxicidade, astenia, insônia, cefaleia, depressão, diarreia, anorexia, reações alérgicas, dispneia, rinite, edema, dores (óssea e lombar) e mielodepressão. 
As reações infusionais (febre e calafrios) 
primeira dose ou após 24 h, mas raramente ocorrem nas doses subsequentes. 
Indicações
Monoterapia
Segunda ou terceira linha em mulheres com câncer de mama metastático com aumento de expressão de HER2
Combinação com paclitaxel
Primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com expressão de HER2.
TRASTUZUMABE
Herceptin®
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TRASTUZUMABE
Herceptin®
Posologia
 Dose de ataque de 4mg/kg em infusão, seguida de 2 mg/kg por semana.​
Administração
Intra-venosa;
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GEMTUZIMABE OZOGAMICIN 
Mylotarg®
Mecanismo de ação
Célula Mielóide
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GEMTUZIMABE OZOGAMICIN 
Mylotarg®
2010 (FDA)
2014(ASH)
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GEMTUZIMABE OZOGAMICIN 
Mylotarg®
Efeitos Adversos 
Hepatoxicidade
Mielossupressão 
Hiperbilirrubinemia 
 Indicações 
Leucemia mielóide aguda(em pacientes acima de 60 anos)
Posologia
Pó-5mg
TEMPO DE INFUSÃO: 2 horas.
Dose: 9 mg/m2. Repetir a dose após 14 dias. Total de 2 doses.
Administração
Intra-venosa Indireta
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ALEMTUZUMABE 
Campath 1H®
Mecanismo de ação
linfócitos B e T, a maioria dos monócitos, macrófagos e uma subpopulação de granulócitos.
	Mecanismo de ação dependente de Anticorpo. 
	Lise celular intermediada por Complemento
	Indução da apoptose
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ALEMTUZUMABE 
Campath 1H®
Efeitos Adversos 
Febre, hipotensão, tremores, rash cutâneo e dispnéia, mais comuns na primeira semana de infusão da droga. Significativa toxicidade hematológica e imunossupressiva são observadas. Induz profunda linfopenia, com grande variedade de infecções oportunistas observadas em pacientes que estão fazendo uso dessa droga. Há relatos de grave e prolongada mielossupressão e, em alguns estudos, de aplasia e hipoplasia de medula óssea, mesmo na dose recomendada. A incidência dessas complicações é maior com o aumento da dose. Além disso, foram relatadas anemia auto-imune grave e trombocitopenia.
Indicação
Leucemia linfocítica crônica(LLC) refratária ou resistente à fludarabina;
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ALEMTUZUMABE 
Campath 1H®
Posologia
Escalonamento
das doses de 3,10,30 mg/m² 3 vezes/semana, seguidas de 30 mg/m² 3 vezes/semana durante 4-12 semanas.​
Administração
Intra-venosa
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IBRITUMOMABE TIUXETAN 
Zevalin®
 Mecanismo de ação
É um imunoconjugado resultante de uma ligação estável entre os anticorpos monoclonais (ibritumomabe e o tiuxetan), no qual é acoplado um radioisótopo (Indium-11 ou Yttrium-90). 
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IBRITUMOMABE TIUXETAN 
Zevalin®
O Ibritumomabe é uma IgG1 Kappa que atua contra o antígeno CD20, encontrado na superfície de linfócitos B normais e malignos, sendo encontrado em mais de 90% das células B nos linfomas não-Hodgkin. 
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IBRITUMOMABE TIUXETAN 
Zevalin®
Efeitos adversos
Incluem infecções bacterianas, alergias (broncoespasmo e linfedema), e hemorragia por trombocitopenia.
Há casos de desenvolvimento de neoplasias e displasias mielóides. 
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IBRITUMOMABE TIUXETAN 
Zevalin®
Indicações
Tratamento de pacientes com:
Linfoma não-Hodgkin de células B;
Linfoma folicular ou de baixo grau refratários ou recidivados (linfoma não-Hodgkin folicular refratário ao tratamento isolado com Rituximabe).
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IBRITUMOMABE TIUXETAN 
Zevalin®
Posologia
	É feita em duas etapas:
1ª: inclui uma infusão de RITUXIMABE precedendo In-111 Zevalin®.
2ª: dura de 7-9 dias, consiste de segunda infusão de RITUXIMABE seguido por Y-90 Zevalin®.
Administração
Intra-venosa
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TOSITUMOMABE
Bexxar®
Mecanismo de ação
É um anticorpo monoclonal IgG murino radiomarcado com iodo-131 que se liga ao antígeno CD20 na superfície de células B humanas normais e malignas.
OBS: droga recente, aprovada em 2003. 
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TOSITUMOMABE
Bexxar®
Efeitos Adversos
A maioria dos eventos adversos não-hematológicos varia de leve a moderada e é autolimitada.
Toxicidade hematológica é o principal limitante quando associado à radioimunoterapia. 
Complicações incluem náuseas, vômitos, mielosupressão, lesão tecidual, cardiopatia, leucemia aguda secundária e mielodisplasia.
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TOSITUMOMABE
Bexxar®
Indicações
Tratamento de pacientes com:
Linfoma não-Hodgkin folicular, com ou sem transformação, cuja doença é refratária ao RITUXIMABE e recidivou à quimioterapia subsequente.
	Apesar de 10% dos pacientes tratados com TOSITUMOMABE desenvolverem anticorpos anti-rato humanos (HAMA), seu uso não impede a administração de terapias subsequentes. 
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TOSITUMOMABE
Bexxar®
Posologia
Devem ser administrados antes ou concomitantemente com o tratamento:
Agentes protetores da tiroide (solução saturada de KI, solução de Lugol ou iodeto de potássio)
Paracetamol
Difenidramina
Administração
Intra-venoso, seguindo dois passos, e a dose consiste em 4 componentes.
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TOSITUMOMABE
Bexxar®
Passo 1 – passo dosimétrico (dia 0):
450mg de TOSITUMOMABE diluído em 50ml de soro fisiológico, administrados ao longo de 60 minutos
Passo 2 – passo terapêutico (dia 7):
540mg de TOSITUMOMABE diluído em 50ml de soro fisiológico, administrados ao longo de 60 minutos
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CETUXIMABE
Erbitux®
Mecanismo de ação
39
40
CETUXIMABE
Erbitux®
Efeitos Adversos
Exantema em 75% dos casos
Dor abdominal
Edema
Conjuntivite
Etc.​
Indicação
Câncer de cabeça e pescoço localmente avançado;
Câncer colorretal (K-ras selvagem).
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CETUXIMABE
Erbitux®
Posologia
Dose de ataque de 400mg/kg em infusão, seguida de 250 mg/kg por semana
Administração
Intra-venosa indireta
42
PANITUMUMABE 
Vectibix®
Mecanismo de ação
43
PANITUMUMABE 
Vectibix®
Efeitos adversos
Conjuntivite
Anemia
Alergia
Etc.
Indicação
Carcinoma colo-retal metastalizado com RAS selvagem.
44
PANITUMUMABE 
Vectibix®
Posologia
6mg/kg,1 vez a cada 2 semanas.
Administração
Intra-venosa indireta
45
NIMOTUZUMABE
ClMAher®
Mecanismo de ação 
Inibe o crescimento das células tumorais;
Se liga com alta afinidade ao Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) regula:o ciclo celular, apoptose; 
Controla a proliferação, motilidade e capacidade invasiva;
Apresenta boa tolerância.
Efeitos adversos
estudos em fase 1 mostraram:
toxidade leve de pele;
reações de hipersensibilidade
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NIMOTUZUMABE
ClMAher®
Indicação
Tumor de pescoço;
Câncer de pâncreas, esôfago, próstata, mama e alguns tipos de câncer de pulmão.
Posologia
Período de indução:
150mg/m2
1 vez por semana
Durante 6 semanas
Dose de consolidação: uma dose a cada 15 dias.
Administração
Intra-venosa
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Bevacizumabe
Avastin®
Mecanismo de ação
Anti-fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) (responsável pela angiogênese)
Inibe a ligação do VEGF com seus receptores
Neutraliza a atividade biológica do VEGF e regride a vascularização tumoral
Inibindo, assim, o crescimento tumoral. 
Efeitos adversos
Hipertensão;
Hemorragia pulmonar;
Perfuração gastrointestinal;
Proteinúria;
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Bevacizumabe
Avastin®
Indicação
Tratamento de primeira linha no câncer coloretal metastatizado em combinação com quimioterapia.
Posologia
Dose de 5 mg 
A cada 14 dias
Administração
Intra-venosa
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - AM
Podem potencializar os eventos adversos dos AM e piorar a condição clínica do paciente.
Vacinas;
Agentes mielodepressores (por exemplo, antineoplásicos ou radiação ionizante);
Fármacos que causam Discrasias sanguíneas:
antiagregantes plaquetários;
Anticoagulantes;
Alguns Antiinflamatórios não-esteroidais (por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, fenilbutazona, entre outros);
Recentes e incompletos  responsabilidade do clínico. 
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OUTROS USOS - AM
Infecções virais;
Distúrbios inflamatórios e neoplasias;
Nenhuma terapia efetiva;
Requer experiência clínica;
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FARMACO
RECEPTOR
POSOLOGIA
ADMINISTRAÇÃO
RITUXIMABE
CD20
375 mg/m2
1 vez/semana
4 semanas
via de acesso exclusiva;
IV
TRASTUZUMABE
HER2
DA 4mg/kg em infusão, seguida de 2 mg/kg/semana.​
IV
GEMTUZUMABEOZOGAMICINA
CD33
9 mg/m2. Repetir após 14 dias. Total de 2 doses.
ALEMTUZUMABE
CD53
Escalonamento de 3,10,30 mg/m² 3 v/s, 30 mg/m² 3v/s 4-12 semanas.​
IV
IBRITUMOMABE TIUXETAN
CD20
1ª: precedendo In-111Zevalin®.
2ª: dura de 7-9 dias, consiste de segunda infusão seguido por Y-90Zevalin®.
IV
TOSITUMOMABE
CD20
Passo 1 – passo dosimétrico (dia 0):
450mg diluído ao longo de 60 minutos
Passo 2 – passo terapêutico (dia 7):
540mg diluído ao longo de 60 minutos
IV
CETUXIMABE
EGFR
Dose de ataque
400mg/kg
Manutenção
250 mg/kg/s
IV indireta
PANITUMUMABE
EGFR
6mg/kg
1 v cada 2 s
IV indireta
NIMOTUZUMABE
EGFR
Período de indução:
150mg/m2
1 v/s 6 semanas
Dose de consolidação:
umacada 15 dias.
IV
BEVACIZUMABE
VEGF
Dose de 5 mg
A cada 14 dias
IV
IL – 2
--
Um ciclo: 600.000 unidades/kg, IV de 15 minutos, 8-8horas, 14 doses.
2 ciclos de tratamento de 5 dias, separados por 9 dias.
IV
Subcutânea
IL -11
--
50 mg/kg 1v/d. Iniciada entre 6 e 24 horas após o término da quimioterapia. Descontinuado pelo menos 2 dias antes de iniciar o ciclo seguinte de quimioterapia.
Subcutânea
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INTERLEUCINAS
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IL-2
Aldesleucina
Mecanismo de ação 
A IL-2 estimula a proliferação de células T ativadas e a secreção de citocinas pelas células NK e pelos monócitos. Aumentando a destruição citotóxica tumoral pelas células T e células NK.
Efeitos adversos 
Síndrome do extravasamento capilar, febre, calafrios, mal-estar, náuseas, vômitos, diarreia, trombocitopenia, neutropenia, função hepática reduzida, exantema pruriginoso, hipotireoidismo e arritmias.
Indicações 
Melanoma metastático, câncer renal metastático, sarcoma, carcinoma de colons e reto, sarcoma de Kaposi do portador de Aids e adenocarcinoma de pulmão.
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IL-2
Aldesleucina
Contraindicações
Mulheres grávidas ou em fase de lactação; indivíduos menores de 18 anos; pacientes transplantados com anormalidades na função dos pulmonar, cardiopatas, portadores de problemas renais, do fígado ou do Sistema Nervoso Central; pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.
Posologia 
Um ciclo: Administração de 600.000 unidades/kg, por infusão intravenosa de 15 minutos,
a cada 8 horas. 
Realizar 2 ciclos de tratamento de 5 dias, separados por um período de 9 dias. 
Administração 
Intravenosa e subcutânea (administração crônica).
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IL-11
Oprelvecina
Mecanismo de ação 
Estimula a hematopoiese, o crescimento das células epiteliais intestinais, a osteoclastogênese, a maturação dos megacariócitos. Inibe a adipogênese e aumenta a contagem das plaquetas no sangue periférico.
Efeitos adversos 
Retenção hídrica e sintomas cardíacos associados visão embaçada, exantema ou eritema no local da injeção e parestesias. 
Indicações 
Pacientes submetidos à quimioterapia para neoplasias malignas não mieloides que apresentaram trombocitopenia grave.
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IL-11
Oprelvecina
Contraindicações 
Pacientes com história de hipersensibilidade à droga.
Posologia 
Em adultos é 50 mg/kg administrada uma vez ao dia. A dose deve ser iniciada entre 6 e 24 horas após o término da quimioterapia. Administração 
Subcutânea.
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
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http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=7996282013&pIdAnexo=1798702
http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000741/WC500047710.pdf
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0102-67202009000100010&script=sci_arttex
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
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