Metabolismo da Insulina

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Insulina
	A insulina é um hormônio produzido nas células β das ilhotas de Langherans do pâncreas. Dentro dessas células, antes de virar insulina, é produzida uma pré-pró-insulina. Essa pré-pró-insulina é clivada no retículo endoplasmático em pró-insulina. A pró-insulina é formada por três cadeias peptídicas, A, B e C. No complexo de Golgi, essa pró-insulina é clivada e surgem a insulina, formada pela glicosilação da cadeia A com a B, e o peptídeo C, que se liga proteínas de membrana como a Na+/K+ ATPase e ENOS (síntese de óxido nítrico endotelial) que se ativam a proteína G (segundo mensageiro). A insulina é então liberada no sangue, possuindo uma meia vida de cerca de 6 minutos, e após 10-15 minutos na corrente sanguínea ela é degrada pela enzima insulinase (evitar hipoglicemia).
	A principal ação da insulina é a internalização da glicose para dentro de células dependente de insulina. Nessas células-alvo, a insulina se liga a receptores de insulina, compostos por duas subunidade alfa periféricas e externas, e duas subunidades beta transmembranas. Quando a insulina se liga a esses receptores, eles passam a se autofosforilar, ativando assim uma proteína denominada tirosino-cinase, que irá interagir com substratos do receptor de insulina, realizando diversas funções na célula, como: aumento da internalização da glicose, aumento dos transportadores de glicose na membrana (GLUT), aumento da expressão gênica, aumento da síntese proteica e lipídica, e aumento da permeabilidade da membrana (aminoácidos).
Influência da insulina sobre o metabolismo de carboidratos
	O músculo em repouso possui baixa permeabilidade à glicose. Porem quando em exercício essa permeabilidade aumenta potencialmente. A insulina possui o mesmo efeito sobre a membrana quando o musculo está em exercício: ela facilita a internalização da glicose para ser utilizado como fonte energética. O excesso de glicose é então armazenado na forma de glicogênio muscular (corresponde de 2% a 3% da massa muscular), sendo utilizado quando necessário. Então, quanto maior a quantidade de insulina, maior a concentração de glicose intracelular.
	No fígado, o aumento da insulina promove um aumento do glicogênio hepático. Isso porque a insulina inibe a enzima fosforilase hepática, que faz a glicogenólise no fígado; aumenta a captação da glicose e aumento da atividade enzimática de enzima glicocinase ou hexocinase (evita retorno da glicose para o interstício), e possibilita um aumento da enzima glicogênio sintase, produzindo assim mais glicogênio hepático.
	Em contrapartida, a diminuição dos níveis de insulina diminui a atividade da glicogênio sintase e aumenta a atividade da fosforilase hepática, que irá converter o glicogênio em glicose fosfato; haverá o aumento da enzima glicose fosfatase, permitindo a liberação da glicose para fora da célula.
	A insulina também facilita a conversão do excesso de glicose em ácidos graxos no fígado; isso irá aumentar a quantidade triglicerídeos (TAG, de triacilglicerol), aumentando o número de VLDL-c, sendo armazenado no tecido adiposo.
	Os neurônios normalmente utilizam apenas a glicose como fonte de energia, sendo que a membrana do neurônio é muito permeável à glicose; portanto, ele é independente de insulina e a sua falta pode causar choque hipoglicêmico, podendo acarretar na morte.
Influência da insulina sobre o metabolismo de gorduras
	A insulina irá facilitar a síntese e armazenamento de gorduras. Isso porque o aumento da internalização da glicose no hepatócito pode fazer com que a via de glicogênese se sature; assim o piruvato resultante da glicólise é degradado em acetil-CoA. A acetil-CoA é precursor da formação de ácidos graxos e colesterol. O aumento da quantidade de citrato e isocitrato, produtos do ciclo de Krebs, ativam a enzima acetil-CoA carboxilase, promovendo a síntese de malonil-CoA, que é precursor dos ácidos graxos. Esses ácidos graxos são armazenados na forma de TAG. A insulina diminui também a lipase hormônio-sensível, que promove a hidrólise dos TAG. Ela também promove o aumento da enzima α-glicerol fosfato, que aumenta a quantidade de glicerol e, junto com os ácidos graxos, são armazenados na forma de TAG.
	A falta de insulina, portanto, irá promover a lipólise da gordura, através da ativação do hormônio-sensível, que irá promover a hidrólise dos TAG; isso irá causar um aumento da quantidade de ácidos graxos livres. Parte desses ácidos graxos livres irá ser metabolizado em fosfolipídios e colesterol, que junto com o excesso de TAG será liberado na forma de lipoproteínas, aumentado em até três vezes, aumentando o risco de aterosclerose. A outra parte desses ácidos graxos irá ser transportado para a mitocôndrio, devido a um aumento do transporte de carnitina; na mitocôndria, haverá um aumento da betaoxidação, aumentando a concentração de acetil-CoA, que irá ser transformado em acetoacetato, promovendo uma acidose, e parte desse acetoacetato será transformado em corpos cetônico (principalmente o ácido beta-hidroxi-butirico e acetona), causando cetose (hálito cetônico do diabético); a acidose e a cetose podem causar coma e acidose grave, levando o indivíduo à morte.
Influência da insulina sobre o metabolismo de proteínas
	A insulina estimula a internalização de aminoácidos, através e maior permeabilidade da membrana. Ela também estimula um aumento da transcrição gênica e de tradução do RNAm, a partir de um aumento da atividade ribossômica. Ela também irá inibir o catabolismo proteico, na tentativa de manutenção proteica principalmente no tecido muscular. Ela irá inibir a gliconeogênese hepática, diminuindo assim a quantidade e a atividade das enzimas promotoras de glicogênese, conservando assim a quantidade de proteínas, que são uma das principais fontes da gliconeogênese.
	A diminuição da insulina, então, irá aumentar a degradação proteica. Isso se apresentará como uma maior excreção de ureia (?).
	A insulina combinada com o GH estão relacionados no processo de crescimento, devido a uma maior síntese proteica que esses hormônios juntos promovem.
Mecanismo de secreção da insulina
	A glicose extra celular é internalizada para as células beta pancreáticas através de receptores GLUT-2. Essa glicose é fosforilada pela glicocinase ou hexocinase, e sofrendo o processo de oxidação, gerando ATP. O aumento dos níveis de ATP inibem os canais de K+ voltagem-dependentes, promovendo a despolarização da membrana celular. Essa despolarização permite a abertura de canais de cálcio voltagem dependentes, aumentando o influxo de cálcio e como consequência a exocitose de insulina através de vesículas.
	As sulfonilureias bloqueiam os canais de K+ voltagem-dependentes, desencadeando o evento de liberação da insulina.
Controle de secreção de insulina
	O controle da secreção de insulina é controlado por feedback: o aumento da glicose sanguínea causa liberação da insulina no sangue; quando em grandes quantidades, a insulina promove a internalização da glicose, causando uma diminuição dos níveis sanguíneos de glicose; a diminuição dessa glicose faz com que a liberação de insulina e sua concentração plasmática diminuam.
	Alguns aminoácidos, juntamente com a glicose, podem estimular a secreção da insulina, na tentativa do organismo internalizar os aminoácidos, e aumentando assim a síntese proteica.
	Hormônios gastrintestinais como a gastrina, a secretina, a colecistoquinina e o peptídeo insulinotrópico dependente da glicose promovem a antecipação da liberação de insulina na corrente sanguínea.
	Os hormônios glucagon, GH, cortisol, progesterona e estrogênio potencializam o estimulo da glicose para a liberação de insulina. O aumento da atividade parassimpática também aumenta a secreção de insulina.
	O hormônios somatostatina, leptina, e a atividade alfa-adrenérgica diminuem a secreção de insulina pelo pâncreas.
	A epinefrina possui efeitos de aumentar a glicogenólise hepática e aumentar drasticamente a lipólise, fazendo com que haja um aumento da lipase sensível a hormônio no tecido adiposo, liberandoácidos graxos no plasma (queda dos níveis de insuline a aumento dos níveis de eipnefrina).