4. NEOPLASIA resumo robbins (1)

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Elaborado por Suellen Yamano 
NEOPLASIA (Robbins) 
1. DEFINIÇÕES 
Neoplasia significa “novo crescimento”, que é chamado de 
neoplasma. 
Um tumor é uma massa anormal de tecido, cujo 
crescimento é quase autonômico e excede os tecidos normais, 
sendo que o seu crescimento persiste mesmo após a 
interrupção dos estímulos desencadeantes (que deram 
origem à mudança). Essa persistência do tumor resulta de 
alterações genéticas hereditárias, que permitem uma 
proliferação excessiva e não regulada que se torna autônoma 
(independente dos estímulos fisiológicos de crescimento), 
embora os tumores ainda permaneçam dependentes do 
hospedeiro para sua nutrição e aporte sanguíneo. 
Toda a população de células dentro de um tumor surge de 
uma célula isolada que sofreu alteração genética, e a partir 
daí os tumores são considerados clonais. 
Obs.: lembrar que o prof. disse que as células cancerosas não se dividem mais 
rápido e sim mais vezes, devido à ausência dos fatores regulatórios. 
2. NOMENCLATURA 
Todos os tumores benignos e malignos apresentam 2 
componentes básicos: 
 Células neoplásicas em proliferação que constituem seu 
parênquima. 
 Estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e 
vasos sanguíneos. 
Tumores benignos: 
EM GERAL: célula de origem + sufixo oma. Ex.: condroma, 
osteoma, lipoma. 
 A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais 
complexa e tem por base suas células de origem e arquitetura. 
Ex.: 
 Adenoma: neoplasma epitelial Benigni que forma padrões 
glandulares ou é derivado de glândulas. 
 Cistoadenomas: lesões que formam grandes massas císticas 
(vistas tipicamente no ovário). 
 Papilomas: neoplasmas epiteliais benignos que produzem 
projeções digitiformes ou verrucosas visíveis micro ou 
macroscopicamente. 
 Pólipo: neoplasma que se projeta de uma superfície mucosa 
para a luz (ex no intestino). Se for maligno, chama-se câncer 
polipóide. 
Tumores malignos: 
São chamados de cânceres e estão divididos em: 
 Sarcoma: originados no tecido mesenquimal, apresentam 
pouco estroma conjuntivo e são carnosos. 
 Carcinomas: originados das células epiteliais. Podem ser 
ainda mais qualificados, ex. Adenocarcinoma (padrão de 
cresc. Glandular); carcinoma de células escamosas. Se o 
tecido de origem é desconhecido, designa-se apenas como 
tumor maligno pouco diferenciado ou indiferenciado. 
Tumores mistos derivam de uma camada germinativa que 
se diferencia em mais de um tipo de célula parenquimatosa 
(ex. tumor misto originado de glândula salivar – adenoma 
pleomórfico). 
3. BIOLOGIA DO CRESCIMENTO TUMORAL: 
NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS. 
A diferença entre tumores malignos e benignos pode 
ser feita com base na sua morfologia e no seu 
comportamento (evolução clínica). 
 A história natural da maioria dos tumores malignos é 
dividida em: 
1) Alteração maligna na célula-alvo (transformação); 
2) Crescimento das células transformadas; 
3) Invasão local; 4) Metástases à distância. 
3.1. Diferenciação e anaplasia 
A diferenciação se refere à extensão com que as 
células neoplásicas lembram células normais, tanto 
morfologicamente como funcionalmente; a falta de 
diferenciação é chamada de anaplasia. Tumores bem 
diferenciados são formados por células que lembram as 
normais maduras do tecido de origem; já tumores pouco 
diferenciados ou indiferenciados apresentam células 
não especializadas com aspecto primitivo. Em geral, 
tumores malignos são bem diferenciados e os malignos 
variam de bem diferenciados a indiferenciados 
(anaplásicos). 
A anaplasia é considerada um ponto fundamental da 
transformação maligna e é marcada pelas seguintes 
alterações morfológicas: 
 Pleomorfismo nuclear e celular: variação de tamanho e 
forma tanto das células como dos núcleos. Morfologia 
nuclear anormal: 
− Hipercromasia: coloração muito escura (↑DNA) e contém 
frequentemente nucléolos grandes. 
− ↑ Proporção núcleo/citoplasma: pode chegar a 1:1 
em vez do normal 1:4 ou 1:6, refletindo aumento 
nuclear. 
 Mitoses abundantes (figuras de mitose): refletem ↑ 
atividade proliferativa das células (princ. nos 
indiferenciados). Presença de mitoses atípicas (c/ fusos tri 
ou multipolares). 
 Perda da polaridade: orientação acentuadamente alterada, 
crescendo de maneira anárquica e desorganizada. 
 Células tumorais gigantes: com algumas possuindo 
núcleo polimórfico único e enorme; e outras, dois ou mais 
núcleos. Ñ confundir com células gigantes normais, que são 
derivadas de macrófagos e contêm vários núcleos pequenos 
normais. Nas células cancerosas os núcleos são 
hipercromáticos e grandes. 
Os tumores anaplásicos frequentemente tem 
estroma vascular escasso e também podem ter áreas 
centrais de necrose isquêmica. 
Displasia significa crescimento não-neoplásico 
desordenado e é encontrada principalmente no epitélio. 
Caracteriza-se por perda da uniformidade das células e 
perda na sua orientação arquitetural, podendo exibir 
também pleomorfismo e hipercromasia, mas sem 
alterações que os designem malignos. Contudo, quando 
as alterações displásicas são acentuadas e envolvem 
toda a espessura do epitélio, mas a lesão permanece 
confinada ao tecido normal, são consideradas um 
neoplasma préinvasivo (carcinoma in situ). Esta lesão é 
um precursor, em muitos casos, do carcinoma invasivo. 
 
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3.2. Taxas de crescimento 
A taxa de crescimento de um tumor é determinada por 
três fatores importantes: 
1) Tempo de duplicação das células tumorais; que não 
necessariamente é mais rápido que o de células normais. 2) Fração 
de crescimento, que é a proporção das células tumorais que se 
encontra em divisão celular; 
3) Taxa com que as células são eliminadas e perdidas na lesão 
crescente. 
O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que 
crescem são determinados por um excesso de produção 
celular em relação à perda celular. 
Os tumores de crescimento rápido (ex. carcinoma de pequenas 
células do pulmão) podem apresentar rápida multiplicação 
celular com alta taxa de renovação, ou seja, grande elevação 
das taxas de proliferação e de apoptose. Obviamente que 
para o tumor crescer, a taxa de proliferação deverá 
ultrapassar a de apoptose. 
A fração de crescimento das células tumorais tem efeito 
profundo impacto profundo na sua suscetibilidade à 
quimioterapia, pois a maior parte do tratamento ataca 
apenas as células que entram no ciclo celular. Ex. um tumor com 
5% de células em divisão vai ser um tumor de crescimento lento, mas 
relativamente refratário ao tratamento. 
Em geral (mas nem sempre), a taxa de crescimento dos 
tumores se correlaciona com seu nível de diferenciação, e 
assim a maioria dos tumores malignos cresce mais 
rapidamente do que os benignos. Contudo, alguns cânceres 
crescem lentamente por anos e só depois entram na fase de 
crescimento rápido; outros se expandem rapidamente desde 
o início. A taxa de crescimento dos neoplasmas benignos e também 
dos malignos pode não ser constante ao longo do tempo, sendo 
influenciada por fatores como estímulo hormonal, adequação do 
suporte sanguíneo e influências desconhecidas. 
 
3.3. Células-tronco cancerosas e linhagens de células 
cancerosas 
Um tumor clinicamente detectável (109 cels) contém uma 
população heterogênea de células que se originaram do 
crescimento clonal da progênie de uma única célula. As 
células-tronco tumorais têm capacidade de iniciar e manter o 
tumor; entretanto constituem uma pequena fração da 
população total (0,1 a 2%) e apresentam baixa taxa de 
replicação. Isso é importante porque tratamentos que 
eliminam com eficiênciaa progênie das célulastronco 
tumorais podem deixar no lugar células-tronco capazes de 
regenerar o tumor. 
3.4. Invasão local 
Quase todos os tumores benignos crescem como 
massas expansivas coesas que permanecem 
localizadas em seu sítio de origem. Em geral, crescem 
lentamente e desenvolvem uma borda de tecido 
conjuntivo condensado (cápsula fibrosa) que as 
separa do tecido do hospedeiro. Tal encapsulamento 
não impede o crescimento do tumor, mas o mantém 
circunscrito (ñ penetra nos tecidos normais ao redor e 
tem plano de clivagem bem definido), facilmente 
palpável e removível cirurgicamente. 
Já os tumores malignos são invasivos e infiltrativos, 
e destroem o tecido normal ao seu redor. São mal 
demarcados e não apresentam um plano de clivagem 
bem definido, o que torna difícil ou impossível a sua 
remoção cirúrgica. 
O desenvolvimento de metástases e a invasividade 
são as características mais seguras que distinguem os 
tumores malignos dos benignos. 
Obs.: sempre existem exceções. Tumores benignos podem 
não apresentar capsula, assim como tumores malignos de 
crescimento lento podem desenvolver cápsula fibrosa. 
3.5. Metástases 
As metástases são implantes tumorais separados do 
tumor primário. 
A invasividade dos tumores possibilita sua 
penetração nos vasos sanguíneos, linfáticos e 
cavidades corporais, criando a oportunidade para 
disseminação, ou seja, para transporte e crescimento 
de massas celulares secundárias que são descontínuas 
com o tumor primário (metástases). 
Com poucas exceções (gliomas, carcinomas 
basocelulares da pele), quase todos os tumores 
malignos podem metastatizar. 
 A metástase caracteriza um tumor como maligno 
porque os tumores benignos não metastatizam. 
A disseminação metastática reduz fortemente a 
possibilidade de cura. 
Vias de disseminação 
A metástase ocorre através de uma das três vias: 
1) Implante direto nas cavidades corporais ou nas 
superfícies. Ocorre pela semeadura na superfície do das 
cavidades peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnóidea, e espaço 
articular. Ex.: câncer de ovário se disseminando para o peritônio e 
para o fígado. 
2) Disseminação linfática. É a via mais comum para 
a disseminação inicial dos carcinomas. Utiliza os linfáticos 
localizados nas margens tumorais (câncer de mama → 
linfonodos axilares) e o comprometimento dos linfonodos 
segue as vias naturais de drenagem. O aumento dos 
linfonodos pode resultar de crescimento de células tumorais 
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metastáticas ou de hiperplasia reativa aos antígenos 
tumorais. 
3) Disseminação hematogênica. É típica dos 
sarcomas, mas também é vista nos carcinomas. As artérias 
têm parede mais espessa e por isso são mais difíceis de 
penetrar do que as veias. Com a invasão venosa, as células 
tumorais seguem o fluxo venoso de drenagem (toda área de 
drenagem porta flui p/ o fígado e todo o sangue da cava flui p/ os 
pulmões), e por isso o fígado e o pulmão são os locais mais 
comuns de metástases hematogênicas. 
4. EPIDEMIOLOGIA 
Diversos fatores relacionados tanto ao paciente quanto ao 
ambiente influenciam na predisposição ao câncer. 
4.1. Incidência do câncer 
 Residentes USA → 1 chance em 5 de morrer de câncer. 
 Homens: câncer de próstata, pulmão, cólon e reto. 
Mulheres: câncer de mama, pulmão, cólon e reto. 
4.2. Fatores geográficos e ambientais 
Os fatores ambientais influenciam significativamente a 
ocorrência de formas específicas de câncer em todo o mundo. 
Por exemplo, a taxa de morte por carcinoma de estômago é 
7x maior no Japão que nos EUA. Em comparação, o carcinoma 
de cólon é menos comum como causa de morte no Japão. Já 
as taxas de imigrantes japoneses nos EUA por câncer de 
estômago e cólon é intermediária entre os nativos dos dois 
países, o que aponta para influências ambientais e culturais. 
Outros exemplos: ↑ risco de determinados cânceres pela 
exposição ao amianto, cloreto de vinil e naftilamina-2; 
associação de câncer de orofaringe, laringe e pulmões com o 
tabagismo. 
4.3. Idade 
O câncer é mais comum após os 55ans, sendo a principal 
causa de morte em mulheres entre 40 e 79 anos em homem 
entre 60 e 79 anos. Entretanto, alguns cânceres são 
particularmente comuns em crianças com menos de 15 anos 
(neuroblastoma, tumor de Wilms, retinoblatoma...). 
4.4. Predisposição genética ao câncer (começo dos slides) 
Uma pergunta frequentemente colocada é: Minha 
mãe e meu pai morreram de câncer. Então eu vou ter 
câncer? As evidências do momento indicam que vários 
tipos de câncer são influenciados não só por fatores 
ambientais como também por fatores genéticos. A 
hereditariedade desempenha um papel no 
desenvolvimento do câncer mesmo na presença de 
fatores ambientais claramente definidos. Entretanto, 
menos de 10% dos pacientes portadores de câncer 
apresentam mutações hereditárias que predispõe ao 
câncer, e a freqüência é ainda menor (±0,1%) para 
alguns tipos de tumor. 
A predisposição genética ao câncer pode ser dividida em 
três categorias: 
1) Síndromes autossômicas dominantes do câncer 
hereditário. Caracterizadas por: 
 Herança de um único gene mutante que aumenta muito 
o risco de desenvolvimento de um TU. 
 Padrão autossômico de herança. 
 Ponto de mutação que ocorre em um único alelo de 
gene supressor de TU. 
 
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 O segundo alelo é deletado nas células somáticas 
Ex: Retinoblastoma na infância. 
Polipose adenomatosa familiar (APC) Síndrome 
de Li-Fraumeni (mutação no gene p53). MEN-2 
– neoplasia endócrina múltipla (ocorre 
mutação do protooncogene RET). 
 Os tumores envolvem tecidos específicos ou múltiplos. 
Ex: MEN-2 – tireóide, paratireóide e adrenal 
 Há um fenótipo marcador específico (carct sindrômicas). 
 Há penetrância incompleta e expressividade variável. 
2) Síndrome do Reparo Defeituoso do DNA. 
 Em geral, herança de padrão autossômico recessivo; 
 Defeito dos genes de reparo do DNA; 
 Instabilidade da molécula de DNA resultante; 
 Exemplos: xeroderma pigmentoso, ataxia 
telangiectásica, Síndrome de Bloom. 
3) Cânceres Familiais. 
 Agregação familiar de formas específicas de câncer; 
 Padrão de transmissão pouco definido; 
 Tipos de câncer comuns que ocorrem esporadicamente 
também foram descritos sob formas familiais (carcinomas 
do cólon, mama, cérebro...); 
 Baixa idade; 
 Ocorre em 2 ou + parentes próximos do caso índice; 
 Tumores múltiplos e bilaterais; 
 Não há fenótipo marcador específico. 
4) Interação entre fatores genéticos e não-genéticos. 
 Qual a influência da hereditariedade na maioria dos 
neoplasmas malignos? 
É difícil estabelecer qual é a base hereditária e adquirida 
de um tumor porque os fatores ambientais e hereditários 
apresentam uma interação discreta. 
A interação entre os fatores genéticos e não-genéticos é 
especialmente complexa quando o desenvolvimento do 
tumor depende da ação de diversos genes contribuintes 
(provavelmente determinado por vários genes de baixa 
penetrância). 
Mesmo nos TU de base eminentemente genética os riscos 
podem variar em virtude de fatores não-genéticos. Exemplo: 
o risco de câncer de mama nas mulheres portadoras de 
mutações BRCA 1 ou BRCA 2 é quase 3x maior para as nascidas 
depois de 1940 em comparação coma as mulheres nascidas 
antes deste ano. Além disso, o genótipo pode influenciar na 
incidência de TU induzidos por fatores ambientais. 
4.5. Condições predisponentes não-hereditárias 
Certas condições clínicas estão associadas à maior risco de 
desenvolvimento do câncer (ex. cirrose hepática e carcinoma 
hepatocelular; ou colite ulcerativae câncer do cólon). Como a replicação 
celular está envolvida na transformação neoplásica, as 
proliferações regenerativas, hiperplásicas e displásicas 
consistem num solo fértil para a origem de um TU maligno. 
 Inflamação crônica e câncer. Os mecanismos que 
relacionam inflamação e carcinogênese não estão claros, mas 
sabe-se que a inflamação pode resultar na produção de 
citocinas, que estimulam o crescimento de células 
transformadas. Em alguns casos, a inflamação crônica pode 
aumentar o grupo local de células-tronco tissulares, que se 
tornam sujeitas aos efeitos dos mutágenos. Além disso, 
também pode promover instabilidade genômica através da 
produção de espécies reativas ao oxigênio, predispondo 
assim a uma transformação maligna. 
 Condições pré-cancerosas. Embora na maioria de tais 
lesões não ocorra transformação maligna, algumas condições 
não neoplásicas (ceratite cutânea solar, leucoplaquia da cavidade oral) 
apresentam uma associação bem definida com o câncer. 
Certos tumores benignos também estão associados ao 
desenvolvimento de cânceres. No entanto, a maioria dos 
tumores malignos, surge de novo. 
5. BASE MOLECULAR DO CÂNCER 
Princípios fundamentais: 
 Lesão genética não-letal: 
− Encontra-se no centro da carcinogênese; 
− Pode ser induzida por fatores ambientais; 
herdada da linhagem germinativa ou induzida 
por mutações espontâneas. 
 Um TU é formado pela expansão clonal de uma 
única célula precursora que incorreu em lesão genética 
(ou seja, tumores são monoclonais). 
 Classes principais de genes reguladores mutados: 
− Protooncogenes promotores do crescimento; 
− Inibidores de crescimento ou supressores de TU 
ou anti-oncogenes; − Genes reguladores da 
apoptose; 
− Genes envolvidos no reparo do DNA. 
Características das mutações: 
− Protooncogenes → um único alelo mutante; 
− Supressores de TU → ambos os alelos mutantes (oncogenes 
recessivos); 
− Reguladores da apoptose → dominantes ou 
recessivos; − Reparo do DNA → recessivos. 
 A carcinogênese é um processo que ocorre em 
diversas etapas tanto no nível fenotípico como no nível 
genético. Um tumor maligno apresenta diversas 
características fenotípicas (crescimento excessivo, invasividade e 
capacidade de metastatizar) que são adquiridas de maneira 
gradativa (progressão do tumor). No nível molecular, a 
progressão resulta do acúmulo de lesões genéticas que em 
alguns casos são favorecidas por defeitos no reparo do DNA. 
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5.1. Alterações para a transformação maligna 
Alterações fundamentais na fisiologia celular que juntas 
determinam o fenótipo maligno: 
 Auto-suficiência nos sinais de crescimento. Os tumores 
apresentam capacidade de proliferação celular sem 
estímulos externos, como conseqüência da ativação de 
oncogenes; 
 Insensibilidade aos inibidores de crescimento. 
 Evasão da apoptose (consequente à inativação da p53 ou 
outras alterações). 
 Defeito no reparo do DNA. 
 Potencial infinito de replicação (associada à manutenção 
do comprimento e função do telômero). 
 Angiogênese mantida. 
 Capacidade de invadir e metastatizar. 
5.2. O ciclo celular normal 
Etapas normais da proliferação celular: 
 Ligação de um fator de crescimento ao receptor específico. 
 Ativação transitória do receptor com ativação de diversas 
proteínas transdutores de sinal. 
 Transmissão do sinal até o núcleo com transcrição do DNA. 
Avanço no ciclo celular. 
A progressão ordenada das células através das fases do ciclo 
celular é orquestrada pelas ciclinas e pelas quinanes 
ciclinadependentes (CDKs) e seus inibidores. As CDKs são expressas 
constitutivamente e comandam o ciclo celular pela fosforilação de 
proteínas-alvo; a ativação das CDKs é regulada pela ligação das 
ciclinas que são sintetizadas seletivamente e degradadas durante as 
fases do ciclo celular. 
 Ciclina D e fosforilação RB. O complexo ciclina D-CD4K tem 
papel fundamental no ciclo celular devido à fosforilação da proteína 
de suscetibilidade ao retinoblastoma (RB). A fosforilação da RB é um 
controle p/ “ligar e desligar” o ciclo celular e modula o ponto de 
restrição G1/S. No estado hipofosforilado (desligado), o RB impede a 
replicação celular ao se ligar ao fator de transcrição E2F e formar um 
complexo inativo. Quando Rb é hiperfosforilado pelo complexo 
ciclinaCDK4, o E2F é liberado, permitindo a transcrição do DNA e o 
avanço para a fase S do ciclo celular. 
 Progressão do ciclo celular além do ponto de restrição 
G1/S. A progressão através da fase S e o início da replicação do DNA 
envolvem a formação do complexo ativo ciclina E-CDK2. A E2F 
ativada aumenta a transcrição da ciclina E e das polimerases 
necessárias para a replicação do DNA, estimulando assim a síntese 
de DNA. 
 G2/M. O próximo ponto de decisão no ciclo celular é a 
transição G2/M, que é iniciada pela transcrição da ciclina A, mediada 
pela E2F, que forma o complexo ciclina A-CDK2 o qual regula os 
eventos da prófase mitótica. Os complexos ciclina ACDK2 e ciclina B-
CDK1 regulam eventos críticos na transição G2/M, como ↓ 
estabilidade dos microtúbulos e separação dos centrômeros, e 
condensação dos cromossomos. 
 Inibidores do ciclo celular. Inibidores de CDK regulam a 
atividade dos complexos ciclina-CDK. As duas classes principais 
desses inibidores são: as famílias de cip/Kip (incluem p21, p27 e p57) 
e de INK4/ARF (p16INK4a e p14ARF). Estes inibidores funcionam 
como genes supressores de tumor. A ativação transcricional da p21 
está sob controle de p53. O papel da p53 no ciclo celular é o 
acompanhamento, desencadeando os pontos de verificação que 
levam a reduzir ou suspender a progressão do ciclo de células 
lesadas ou causar apoptose. 
 Pontos de verificação do ciclo celular. São pontos de 
controle internos. Existem dois principais: 1) na transição G1/S e 2) 
G2/M. O ponto de verificação G1/S avalia a presença de lesão no DNA 
(se houver lesão e for reparável, ocorre parada do ciclo – mediada 
pela p53 via produção de p21 - e o reparo; senão for reparável, há 
indução da apoptose). O ponto de verificação G2/M monitoriza o 
término da replicação do DNA e verifica se é seguro para a células 
iniciar a mitose e separar as cromátides irmãs; envolve mecanismos 
tanto dependentes da p53 como independentes. 
Obs.: a perda do controle normal do ciclo celular é 
fundamental para a transformação maligna e que pelo menos 
um dos quatro reguladores-chave do ciclo celular (p16INK4a, 
ciclina D, CDK4, RB) está desregulado na maioria dos tumores 
humanos. 
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5.3. Auto-suficiência nos sinais do crescimento: 
oncogenes 
A autonomia do crescimento tumoral ocorre quando 
etapas normais da proliferação celular ocorrem na ausência 
de sinais de promoção do crescimento. 
Os oncogenes promovem o crescimento celular autônomo 
em células cancerosas. Seus equivalentes celulares normais 
são os protooncogenes, que são reguladores da proliferação 
celular e da diferenciação. 
Os oncogenes se caracterizam pela capacidade de 
promover crescimento celular na ausência de sinais 
mitogênicos normais. 
Seus produtos são as oncoproteínas, que lembram 
produtos normais dos protooncogenes, mas destituídas de 
elementos reguladores levando a alterações em uma das 
fases do ciclo celular normal. Sua produção nas células 
transformadas é constitucional, ou seja, não depende de 
fatores de crescimento ou outros estímulos externos. 
Protooncogenes, oncogenes e oncoproteínas 
Os oncogenes foram descobertos como “passageiros” 
dentro do genoma do retrovírus de transformação aguda. 
Estes retrovírus causam indução de tumores em animais e 
seus genomas apresentamsequências de transformação 
única (oncogenes virais/v-oncs), quase idênticas às 
sequências encontradas no DNA celular normal. Por isso, 
acredita-se que, durante a evolução, os oncogenes celulares 
foram transduzidos (capturados) pelo vírus por uma 
recombinação casual com o DNA da célula hospedeira. 
Exemplos de oncogenes: v-oncs – V-FEL – sarcoma felino e v-
oncs – V-SIS – sarcoma de símios. 
Os protooncogenes podem ser convertidos em oncogenes 
por: a) transdução em retrovírus (oncogenes virais [v-onc]); b) 
mudanças in situ que afetam a expressão e/ou função do 
protooncogene, convertendo-o num oncogene celular (c-onc). 
Os protooncogenes podem ser convertidos em oncogenes 
por um dos três mecanismos: 
1) Pontos de mutação; 
− Ex. Protooncogene RET → carcinoma medular familial 
de tireóide. 
− Oncogene RAS. 
2) Rearranjo cromossômico; 
− Oncogenes myc e abl 
◦ Linfoma de Burkitt – cromossomas 8 e 14 
◦ Leucemia mielóide crônica – cromossomas 9 e 22 3) 
Amplificação do gene. 
− Oncogene N-myc e C-erB2 
◦ Neuroblastomas – N-Myc 
◦ Cânceres de mama – C-erb2 
 Fatores de crescimento. Alguns protooncogenes 
codificam fatores do crescimento, como o fator de 
crescimento derivados das plaquetas (PDGF) – pelo 
protooncogene SIS. Além disso, alguns tumores expressam 
também receptores para PDGF e são, portanto, responsivos 
ao estímulo autócrino. 
Produtos de outros oncogenes, como o RAS, causam 
expressão excessivo de genes do fator de crescimento. 
 Receptores do fator de crescimento. Diversos 
oncogenes codificam receptores do fator do crescimento. 
As versões oncogênicas destes fatores de crescimento 
estão associadas com a dimerização constitucional e 
ativação sem ligação com o fator de crescimento. Aí os 
receptores mutantes liberam sinais mitogênicos 
contínuos para a célula. As mutações em vários tipos de 
 
 
 
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tirosina quinase dos receptores de fator de crescimento 
levam à sua ativação constitutiva sem ligação com seus 
ligantes. 
Exemplos: mutações e rearranjos no gene RET ocorrem nas MEN2A e 
MEN2B e no carcinoma papilar da tireóide. A hiperexpressão 
geralmente envolve membros da família de receptores 
ao fator de crescimento epidérmico (exemplo: c-erb B1 é 
hiperexpressado na maioria dos carcinomas de células escamosas do 
pulmão; c-erb B1 é superexpesso em cânceres de mama, ovário...) 
 Proteínas transdutoras de sinal. Oncoproteínas 
simulam a função das proteínas citoplasmáticas normais 
que realizam transdução de sinal. São heterogêneas. Ex.: 
proteínas RAS. 
Oncogenes RAS. O ponto de mutação da família de 
genes RAS é a anormalidade isolada mais comum 
dos oncogenes dominantes nos tumores humanos. 
Corresponde a: 
− 15% a 20% de todos os tumores humano têm proteínas 
RAS mutantes. 
− 90% dos adenocarcinomas pancreáticos 
 e colangiocarcinomas; 
− 50% dos cânceres de colon, endométrio e tireóide; 
− 30% dos adenocarcinomas de pulmão e leucemias 
mielóides. 
 
Modelo de ação dos genes RAS: quando uma célula 
normal é estimulada pelo fator de crescimento ou por outras 
interações receptor-ligante, o RAS inativo (ligado ao GDP) é 
ativado (se liga ao GTP) que recruta RAF e estimula a via da 
MAP quinase para transmitir os sinais promotores ao núcleo 
(ativação de fatores de transcrição) e assim promover a 
mitogênese. Nas células normais, o estágio ativado com 
transmissão de sinal da proteína RAS é transitório porque sua 
atividade GTPase intrínseca hidrolisa GTP em GDP, inativando 
o RAS novamente. A conversão de RAS ativo em inativo é 
aumentada por uma família de proteínas ativadoras de 
GTPAse (GAPs), ou seja, as GAPs impedem a atividade 
descontrolada da RAS. As proteínas RAS mutantes ligam GAPs, 
mais ainda não possuem atividade de GTPase, ficando 
permanentemente ativadas (estímulo contínuo das células 
sem qualquer disparo externo) e causando ativação patológica 
da via de sinalização mitogênica. 
Além de seu papel na transdução dos sinais do fator de 
crescimento, o RAS também está envolvido na regulação do 
ciclo celular, através da regulação indireta dos níveis de ciclina 
(regula a passagem G1/S junto com as CDKs). 
 Alterações nas tirosina quinases não-receptoras. Ex.: 
gene c-ABL que na sua forma normal apresenta atividade 
tirosina quinase; enquanto que na leucemia mielóide crônica, 
a translocação (do cromossomo 9 p/ o 22) do gene c-ABL e a fusão 
com BCR produzem uma proteína híbrida com atividade 
potente e não-regulada da tirosina quinase. Tirosina quinases 
atuam na via de transdução de sinal que regula o ciclo celular. 
Com exceção de c-ABL, raramente estão ativadas nos tumores. 
 Fatores de transcrição. Os produtos dos oncogenes 
MYC, MYB, FOS e JUN são proteínas nucleares. Muitas dessas 
proteínas se ligam ao DNA em sítios específicos, afetando 
genes que codificam os fatores de transcrição nuclear, e estão 
associadas com a transformação maligna. O oncogene MYC. 
Seu protooncogene é expresso de forma regulada durante a 
proliferação celular normal. Suas versões oncogênicas estão 
associadas à hiperexpressão. A desregulação da expressão do 
MYC resultante de translocação do gene ocorre no linfoma de 
Burkitt (tumor de cels B). Está amplificado em alguns casos de 
câncer de mama, pulmão e outros. N-MYC e L-MYC → 
amplificados no neuroblastoma. 
 Ciclinas e quinases ciclina-dependentes. Ciclinas e CDKs 
atuam no controle do ciclo celular, logo a desregulação destas 
proteínas pode favorecer a proliferação celular. Ex.: 
hiperexpressão de ciclina D e 
CDK4 são comuns em diversos tumores, com perda do 
ponto de verificação na transição G1/S. 
5.4. Insensibilidade aos sinais inibidores do 
crescimento: genes supressores do tumor 
A falta de inibição de crescimento é uma das alterações 
fundamentais no processo de carcinogênese. As proteínas 
que freiam a proliferação celular são os produtos dos genes 
supressores de tumor, os quais foram descobertos no estudo 
de retinoblastoma. 
O gene RB é o protótipo de gene supressor de tumor. Ele 
é relevante para a patogenia do tumor infantil retinoblastoma. 
Cerca de 40% dos retinoblastomas são familiares e 60% são 
esporádicos. Para explicar a ocorrência de ambos, foi 
proposta a hipótese da oncogênese em “duas etapas”, a qual 
sugere que: 
a) Nos casos hereditários, uma cópia defeituosa do gene RB 
(“primeira etapa - uma alteração genética”) é herdada de um 
dos pais afetados e consequentemente está em todas as 
células somáticas do corpo; enquanto que a segunda 
mutação (“segunda etapa”) ocorre em uma das muitas 
células da retina (que já são portadoras da 1ª mutação). 
b) Em casos esporádicos, no entanto, ambos os alelos RB 
normais são perdidos por mutações que ocorrem 
somaticamente dentro de um único retinoblastoma, cuja 
progênie então forma o tumor. 
OBS.: ambos os alelos do lócus Rb devem ser inativados (duas 
etapas) para o desenvolvimento do retinoblastoma, ou seja, deve 
haver uma perda da heterozigosidade (LOH) para que o câncer se 
desenvolva. 
Genes supressores do tumor 
 Gene RB. Localizado no cromossoma 13q14. O produto 
do gene RB regula o avanço das células de G1 para a fase S no 
ciclo celular. Logo, quando ocorrem mutações RB, as células 
Elaborado por Suellen Yamano 
continuam a ciclar na ausência de um estímulo para 
crescimento. 
 Gene p53. Localizado no cromossomo 17p13.1. A 
função do gene normal é impedir a propagação de 
células geneticamente lesadas. As principais atividades 
funcionais da proteína p53 são a parada do ciclo celular 
e o início da apoptose em resposta à lesão do DNA. 
Quando o DNA é lesionado, os níveisde p53 aumentam 
rapidamente. Ao mesmo tempo, quinases também são 
ativadas e fosforilam a p53, que se liga ao DNA e se torna 
um fator de transcrição ativo, estimulando a transcrição 
de diversos genes que medeiam a parada do ciclo e a 
apoptose. A parada do ciclo ocorre no final da fase G1 e 
é causada pela transcrição (dependente de p53) do 
inibidor p21 de CDK. Se durante a pausa no ciclo celular, 
a lesão do DNA é reparada (indução transcrição de GADD45), 
a célula pode prosseguir para a fase S (após ativação de 
MDM2 pela p53); mas, se a lesão não pode ser reparada, a 
p53 induz apoptose ao aumentar a transcrição do gene 
próapoptótico BAX (se liga e antagoniza a BCL-2 – inibidora da 
apoptose). 
O gene p53 é o alvo isolado mais comum para 
alterações genéticas no câncer humano. Está mutado 
em 50% de todos os cânceres humanos, 70% dos 
cânceres de cólon, 30% a 50% dos cânceres de mama, 
50% dos cânceres de pulmão. Aqueles que herdam uma 
cópia mutante do gene p53 (p.ex. síndrome de Li-
Fraumeni) têm maior risco de desenvolver um tumor 
maligno por inativação do segundo alelo normal nas 
células somáticas. Os pacientes com a síndrome 
desenvolvem muitos tipos diferentes de tumores 
(sarcoma, Ca de mama, TU cerebral...). No caso de perda 
homozigota de p53, o dano ao DNA permanece não 
reparado e as células que portam genes mutantes 
continuam a se dividir e eventualmente dão origem ao 
câncer. 
Similarmente ao gene RB, o p53 também pode ser 
inativado por produtos de vírus de DNA oncogênicos. 
 
 Via da APC/β-Catenina. APC e β-catenina são 
componentes da via WNT de sinalização, que tem papel 
importante no controle do destino celular, na adesão e 
na polaridade celular durante o desenvolvimento 
embrionário. A sinalização WNT é necessária para a 
autorenovação das células-tronco hematopoéticas. Essa 
sinalização estimula diversas vias, e a central envolve a 
βcatenina e a APC. Nas células em repouso (ñ expostas a 
WNT), a APC se liga e degrada a β-catenina, impedindo 
seu acúmulo no citoplasma. Quando as células são 
estimuladas por WNT, o complexo de destruição 
(APC+βcatenina) é desativado e aumentam os níveis 
citoplasmáticos de β-catenina (já que ela ñ está sendo 
degradada), que por sua vez sofre translocação para o 
núcleo e promove a proliferação celular. Assim, quando 
ocorre a mutação ou a ausência de APC, a célula se 
comporta como se estivesse sob sinalização contínua do 
WNT e há um excesso de β-catenina livre. A β-catenina 
se transloca para o núcleo, forma um complexo com TCF 
e coativa os genes que promovem o ciclo celular (ela eleva 
a transcrição de c-MYC, ciclina D1 e outros genes e assim hiper-regula 
a proliferação celular). 
Indivíduos com alelos mutante do gene APC 
desenvolvem milhares de pólipos adenomatosos no 
cólon (polipose adenomatosa do cólon - tumores 
hereditários), dos quais um ou mais sofrem 
transformação maligna e 
dão origem ao câncer de cólon. As mutações do gene 
APC com perda homozigótica são encontradas em 70 a 
80% dos carcinomas de cólon esporádicos. Obs.: tumores 
podem apresentar APC normal e β-catenina alterada. 
Elaborado por Suellen Yamano 
 
Outros genes que funcionam como supressores de tumor 
 Locus INK4a/ARF. Foram encontradas mutações 
nesse lócus em cerca de 20% dos melanomas familiais. 
Em tumores esporádicos as mutações p16INK4a estão 
presentes em até 50% dos adenocarcinomas 
pancreáticos e carcinomas de células escamosas do 
esôfago. Os alelos modificados perderam a capacidade 
de bloquear a atividade da ciclina D-CDK4 e de impedir a 
fosforilação RB durante o ciclo celular (permitindo assim a 
transcrição do DNA e o avanço para a fase S do ciclo celular). 
 Via do TGF-β. Esta via hiper-regula os genes 
inibidores do crescimento, incluindo inibidores de CDK, 
ao se ligar aos recepeptores em pacientes de TGF-β. O 
gene que codifica o receptor da TGF-β tipo II está 
inativados em 70% ou + dos tumores de cólon com 
instabilidade em microssatélite, e nos tumores gástricos 
que se desenvolvem em pacientes portadores de HNPCC. 
Os receptores mutantes de TGF-β previnem os efeitos de 
restrição do crescimento do TGF-β. Além disso, os 
mediadores da cascata de sinalização do TGF-β (SMAD2 e 
SMAD4) também estão associados a tumores colorretais 
e pancreáticos, quando mutados ou inativados. 
 Gene NF-1. Neurofibromina, o produto protéico do gene 
NF-1, regula a transdução de sinal através da 
proteína RAS (lembre que o RAS transmite sinais promotores de 
crescimento e vai e vem entre os estados de ligação do GDP –inativo– 
e 
ligação do GTP-ativo). A perda homozigota de NF-1 prejudica 
a conversão do RAS ativo em inativo e as células são 
continuamente estimuladas a se dividir. Os indivíduos 
que herdam um alelo mutante do gene NF-1 
desenvolvem diversos neurofibromas benignos; quando 
o segundo gene é perdido ou mutado, alguns desses 
tumores progridem para a malignidade. 
 Gene NF-2. O produto desse gene é a merlina que 
se liga a proteínas de membrana envolvidas nas 
interações da matriz extracelular. Células que não 
apresentam merlina não são capazes de estabelecer 
junções intercelulares estáveis e não são sensíveis aos 
sinais de parada do crescimento normal gerado pelo 
contatocélula. Exemplos: Mutações da linha germinativa no 
gene NF-2 predispõem ao desenvolvimento de 
neurofibromatose do tipo 2; pacientes portadores da 
deficiência de NF-2 desenvolvem schwanomas benignos 
bilaterais do nervo acústico. 
 Gene de Von Hippel Lindau (VHL). Mutações da 
linhagem germinativa desse gene estão associadas com 
tumores renais hereditários, feocromocitomas, 
hemangiomas do SNC e outros. Também foram 
observadas mutações nos tumores renais esporádicos. 
A falta de atividade de VHL impede a ubiquitinação e a 
degradação de HIF-1 e está associada com níveis ↑ de 
fatores angiogênicos de crescimento. 
 PTEN. Deletado em vários tumores humanos, mas 
com + freqüência nos carcinomas do endométrio e 
glioblastomas. A atividade PTEN causa parada no ciclo 
celular e apoptose, além de inibição da mobilidade 
celular. Portanto, com a perda de PTEN as células são 
liberadas para o ciclo celular. 
 WT-1. Localizado no cromossoma 11p13. Está 
associado com o tumor de Wilms (câncer de rim pediátrico). A 
proteína WT-1 é um ativador transcricional dos genes 
envolvidos na diferenciação renal e gonadal. 
 Caderinas. Família de glicoproteínas que age como 
uma cola entre as células epiteliais. A sua perda pode 
favorecer o 
fenótipo maligno ao permitir fácil desagregação das 
células que podem então invadir localmente ou metastatizar. 
Alterações nessas proteínas estão presentes em vários 
tumores (esôfago, cólon, mama...). 
 KLF-6. Codifica um fator de transcrição que apresenta 
diversos genes-alvo, inclusive os receptores de TGF-β e a TGF-
β. A KLF-6 está modificada em 70% dos tumores primários de 
próstata. Foi proposto que a KLF-6 inibe a proliferação celular 
aumentando a transcrição do inibidor do ciclo celular p21 
Cip/Kip, independente de p53. A mutação do gene elimina a 
atividade bloqueadora do ciclo celular da p21. 
 Remendado (PTCH). É um gene supressor de tumor 
que codifica uma proteína de membrana celular (PATCHED) 
que funciona como receptor para a família de proteína Ouriço. 
As mutações nesse gene são responsáveis pela síndrome de 
Gorlin (sínd. do carcinoma basocelular nervóide – é 
hereditária). Mutação presente em 20 a 50% dos casos 
esporádicos de carcinoma basocelular. 
 
Elaborado por Suellen Yamano 
 
5.5. Evasão da apoptose 
A sobrevida celular é condiciona por genes que 
promovem e inibem a apoptose. Consequentemente,o 
acúmulo de células neoplásicas pode ocorrer não só pela 
ativação dos oncogenes ou pela inativação dos genes 
supressores de tumor, mas também pela mutação dos genes 
que regulam a apoptose. 
Foi identificada uma grande família de genes que regula a 
apoptose tanto nas células normais quanto nas tumorais. O 
protótipo de gene desse grupo é o BCL2. 
A descoberta do BCL2 iniciou com a observação de que 
aproximadamente 85% dos linfomas de células B do tipo 
folicular apresentam uma translocação característica t(14; 
18)(q32; q21), em que o gene BCL2 de 18q21 é translocado 
para o lócus da imunoglobulina de cadeia pesada em 14q32. 
A BCL2 protege a célula da apoptose pela via 
mitocondrial (produtos da proteína BCL2 e genes relacionados controlam 
a apoptose pela regulação da saída do citocromo c da mitocôndria; o 
citocromo c ativa a enzima proteolítica caspase 9). A remoção de BCL2 
de seus controles normais leva ao aumento da transcrição e 
a superexpressão da proteína BCL2, resultando em 
prolongamento da sobrevida da célula. Assim, existe 
acúmulo de linfócitos B (onde tipicamente ocorre a mutação), 
resultando em linfoadenopatia e infiltração da medula óssea. 
Como os linfomas que apresentam superexpressão de BCL2 
surgem em grande parte a partir da redução na mortalidade 
celular em vez de numa proliferação explosiva, costumas ser 
indolentes e de crescimento lento. 
Os genes p53 e MYC também estão relacionados com a 
apoptose. Os mecanismos moleculares da apoptose induzida 
por esses genes se cruzam com a via de BCL2. A p53 aumenta 
a transcrição de genes pró-apoptóticos, como o BAX. A falta 
de atividade da p53 (causada por mutações em p53 ou por 
alterações em INK4a e MDM2), diminui a transcrição do gene 
BAX, reduz atividade apoptótica e reduz a resposta à 
quimioterapia. BID, outro membro pró-apoptótico da família 
BCL2, também é regulado pela p53 e poderia aumentar a 
morte celular em resposta à quimioterapia. MYC e BCL2 
podem colaborar para a tumorigênese: MYC desencadeia a 
proliferação e BCL2 impede a morte celular, mesmo se os 
fatores de crescimento se tornarem limitantes. Este é o 
exemplo de que dois ou mais genes cooperam para gerar o 
câncer. 
5.6. Defeitos do reparo no DNA e instabilidade 
genômica nas células tumorais 
Os genes de reparo do DNA não contribuem 
diretamente para o crescimento e proliferação celulares; 
mas, atuam indiretamente ao corrigir erros no DNA que 
ocorrem espontaneamente durante a divisão celular ou 
após exposição à radiação solar ou substâncias químicas 
mutagênicas. As pessoas nascidas com mutações 
hereditárias das proteínas de reparo do DNA estão em 
muito maior risco de desenvolver câncer. Estas 
condições são conhecidas como síndrome de 
instabilidade genômica. Os defeitos de reparo também 
ocorrem em tumores esporádicos. Os genes de reparo do 
DNA não são oncogênicos, mas suas anormalidades 
permitem mutações noutros genes durante a divisão 
celular normal. Tipicamente, ocorre instabilidade 
genômica quando as duas cópias desse gene se perdem. 
Os defeitos podem ocorrer em um dos três tipos de 
sistemas de reparo do DNA: 
Elaborado por Suellen Yamano 
1) Correção do pareamento 
errôneo; 
2) Excisão de nucleotídeos; 3) 
Reparo por recombinação. 
 
 Síndrome do câncer sem polipose hereditário. Os 
pacientes nascem com uma cópia defeituosa de um dos 
vários genes de reparação do DNA envolvido na reparação de 
recombinação (ex.MSH2 e MLH1) e atinge a “segunda etapa” 
nas células epiteliais colônicas. Eles desenvolvem carcinoma 
do ceco ou cólon proximal sem um estágio préneoplásico de 
pólipo adenomatoso. A perda da função normal de 
“verificador” das enzimas de reparação leva ao acúmulo 
gradual de erros em múltiplos genes, incluindo 
protooncogenes e genes supressores de tumor. As células 
com tais defeitos no reparo do DNA são ditas como 
apresentando fenótipo de erro de replicação. Isso pode ser 
visto pelo exame das sequências de microssatélites 
(repetições ao acaso de 1 a 6 nucleotídeos espalhados pelo genoma)no 
DNA da célula tumoral, já que com erros na correção do 
pareamento errôneo existem expansões e contrações destas 
repetições nessas células tumorais. Tal instabilidade 
microssatélite (variações de microssatélites) é uma marca do 
reparo defeituoso do pareamento errôneo. 
 Xeroderma pigmentosum. Os pacientes com essa 
doença desenvolvem tumores de pele quando expostos aos 
raios UV na luz solar, pois apresentam genes de reparo pela 
excisão de nucleotídeos mutados, os quais são necessários 
para corrigir a formação de dímeros pirimidina induzidos 
pelo UV. 
 Doenças hereditárias com defeitos no reparo do DNA 
por recombinação homóloga. Um grupo de distúrbios 
recessivos se caracteriza por hipersensibilidade a outros 
agentes que lesionam o DNA (como radiação ionizante ou agentes 
que se ligam ao DNA). Exemplo: Na ataxiatelangectasia, a 
mutação no gene ATM resulta em uma proteína quinase que 
percebe a ruptura das duplas hélices do DNA, um tipo de 
lesão causada pela radiação ionizante e por radicais livres de 
O2. Normalmente, o ATM fosforila p53, que leva à parada do 
ciclo celular em G1 ou à apoptose; com a atividade do ATM 
defeituoso, as células com o DNA lesado continuam a se 
proliferar e são suscetíveis à transformação. Existe um 
grande interesse no gene ATM porque se calcula que 
aproximadamente 1% da população é heterozigota para este 
gene, e, portanto, é transmissora. 
 Genes BRCA-1 e BRCA-2. Esses genes estão associados 
com a ocorrência de tumores de mama e diversos outros 
tumores. Aproximadamente 10 a 20% dos cânceres de mama 
são familiais; as mutações em BRCA-1 e BRCA-2 
correspondem a 80% dos casos. Indivíduos que herdam 
mutações em BRCA-1 além de terem risco aumentado de 
desenvolver câncer de mama, também estão sob risco 
aumentado de desenvolver câncer ovariano; os que têm 
mutações na linha germinal de BRCA-2 têm risco aumentado 
de câncer ovariano câncer de mama masculino, melanoma e 
carcinoma pancreático. Mutações em qualquer um dos 
genes estão associadas, durante toda a vida, a um risco de 60 
a 85% de câncer de mama e risco de 15 a 40% de câncer de 
ovário. Ambos os genes participam do processo de reparo de 
rupturas na dupla hélice do DNA por recombinação 
homóloga. ATM e CHEK2 (proteína quinase ativada pela lesão 
do DNA) fosforilam BRCA-1 e RAD-51, que localizam ao 
mesmo tempo os pontos de lesão do DNA. BRCA-1, BRCA-2 e 
RAD-51 reparam a ruptura do DNA por meio de um 
mecanismo de recombinação sem erro. 
 
5.7. Potencial de replicação ilimitado: telomerase 
A cada divisão celular há o encurtamento dos 
telômeros (que ficam nas extremidades dos cromossomas). Depois 
que os telômeros estão encurtados além de um certo 
ponto, a perda da função do telômero leva à ativação dos 
pontos de verificação do ciclo celular dependente da p53, 
causando uma parada proliferativa ou apoptose, ou seja, 
há encurtamento do telômero até que a célula não possa 
mais replicar o seu DNA e ocorra a parada em um estado 
não-proliferativo terminal (chamado de senescência 
replicativa) ou a apoptose. Nas células germinativas, o 
encurtamento do telômero é impedido pela ação da 
enzima telomerase, o que explica a capacidade destas 
células de se automultiplicarem extensamente. Esta 
enzima está ausente na maioria das células somáticas, 
daí sofrerem perda progressiva dos telômeros. As células 
tumorais impedem o encurtamento do telômero ao 
reativarem a telomerase. Mais de 90% dos tumores 
humanos apresentam atividade de telomerase. 
Elaborado por Suellen Yamano 
 
5.8. Desenvolvimentoda angiogênese mantida 
O tumor estimula o crescimento dos vãos sanguíneos do 
hospedeiro, processo chamado de angiogênese, essencial 
para fornecer nutrientes ao tumor. Mesmo com 
anormalidades genéticas que desregulam seu crescimento e 
a sobrevida celulares, os tumores não podem aumentar além 
de 1 a 2 mm de diâmetro ou espessura, a menos que sejam 
vascularizados. Além desse tamanho, o tumor não 
vascularizado deixa de aumentar devido à morte celular 
induzida por hipóxia. Além de fornecer nutrientes e O2 para 
as células tumorais, a neovascularização também estimula o 
crescimento dessas células através da produção e secreção 
endotelial de proteínas como o fator de crescimento 
semelhante à insulina e PDGF. A angiogênese também é 
importante para formação de metástases. 
Os tumores induzem angiogênese ao elaborarem 
proteínas de crescimento endotelial como fator de 
crescimento do endotélio vascular (VEGF) e fator de 
crescimento básico para fibroblastos (bFGF). Entretanto, os 
vasos tumorais diferem dos vasos normais por serem 
tortuosos, de formas irregulares e altamente permeáveis. No 
início, a maioria dos tumores não leva à angiogênese, mas 
depois de algum tempo, algumas células mudam para um 
fenótipo angiogênico (mudança angiogênica). Isso pode 
estar associado a uma produção aumentada dos fatores 
angiogênicos (VEGF, HIF-1) ou perda dos inibidores da 
angiogênese (trombospodina-1). 
5.9. Invasão e metástase 
A invasão e a metástase são características biológicas dos 
tumores malignos e envolvem várias etapas (figura 742). Cada 
etapa está sujeita a diversas influências; portanto, em 
qualquer ponto na sequência, a célula separada pode não 
sobreviver. Estudos mostram que as células dentro de um 
tumor primário são heterogêneas quanto à capacidade 
metastática. Apenas certos subclones podem completar toda 
a sequência e ser capazes de formar tumores secundários em 
locais distantes. 
Elaborado por Suellen Yamano 
 
A cascata metastática pode ser dividida em duas fases: 1) 
invasão da matriz extracelular e 2) disseminação vascular e 
implante de células tumorais. 
Invasão da matriz extracelular 
Pode ser resolvida em quatro etapas: 
A. Descolamento (afrouxamento) das células 
tumorais umas das outras. As células tumorais permanecem 
agregadas entre si por meio de diversas moléculas de adesão, 
incluindo uma família de glicoproteínas chamadas de caderinas. Em 
diversos tumores epiteliais (carcinomas), existe uma diminuição da 
regulação da expressão das E-caderinas (caderinas epiteliais), 
presumivelmente reduzindo a coesão das células tumorais. 
 
B. Ligação com os componentes da matriz. Células 
tumorais ligam-se à laminina e fibronectina por meio dos 
receptores da superfície celular (apresentam mais receptores que as 
células normais e espalhados por toda a sua superfície). 
 
C. Degradação da MEC. Depois da fixação, as células 
tumorais secretam enzimas proteolíticas que degradam os 
componentes da matriz e criam caminhos para migração; ou 
induzem as células hospedeiras a secretar proteases. As classes de 
enzimas mais importantes são: serina, cisteínas e 
metaloproteinases (MMPs), principalmente MMP9 e MMP2 que 
degradam colágeno tipo IV. 
 
D. Migração das células tumorais. Os produtos de 
clivagem da MEC, derivados do colágeno e proteoglicanos, também 
apresentam atividades promotoras do crescimento, angiogênicas e 
quimiotáticas (promove migração das células tumorais para a MEC 
afrouxada). Então, os fatores implicados na migração são produtos 
de clivagem da MEC e fatores de motilidade autócrinos. 
 
Elaborado por Suellen Yamano 
 
Disseminação vascular e abrigo das células tumorais 
Dentro da circulação, as células tumorais se agregam 
em grupos (formando êmbolos) por meio de adesões 
entre as próprias células tumorais e com células 
sanguíneas, principalmente plaquetas. A formação 
desses agregados pode reforçar a sobrevida celular (pois 
assim ganham alguma proteção contra as células antitumorais do 
hospedeiro) e implantabilidade. A parada e o 
extravasamento dos êmbolos tumorais em locais à 
distância envolve adesão ao endotélio, seguido de saída 
através da membrana basal. No novo local, as células 
tumorais precisam proliferar, desenvolver aporte 
vascular e escapar das defesas do hospedeiro. O local 
onde os êmbolos tumorais se alojam e produzem 
tumores secundários é influenciado por: 
 Drenagem vascular e linfática a partir do local do tumor 
primário. 
 Interação das células tumorais com receptores 
órgão-específicos. Por exemplo, certas células tumorais 
possuem altos níveis de CD44 (molécula de adesão), que 
se liga a vênulas endoteliais ao alto nos linfonodos, desse 
modo facilitando metástases nodais. 
 O microambiente do órgão ou local. Por exemplo, 
um tecido rico em inibidores de protease poderia ser 
resistente à penetração por células tumorais. 
5.10. Microambiente do estroma e carcinogênese 
Evidências mostram que as células do estroma dentro 
da MEC são capazes de transmitir sinais oncogênicos 
para as células tumorais. Isso foi mostrado em modelos 
experimentais de tumores de próstata e mama. No 
câncer de próstata, as células musculares lisas que ficam 
em geral adjacentes ao epitélio prostático benigno se 
transformam em “fibroblastos associados ao carcinoma”, 
talvez sob influência indutiva das células do tumor. Essas 
células do estroma adquirem várias propriedades como 
aumento da produção do colágeno e síntese de 
hialuronato, além de poder dirigir alterações genéticas 
que promovem a carcinogênese. 
5.11. Desregulação dos genes associados ao câncer 
A ativação mutacional dos oncogenes ou da perda 
mutacional da função dos genes supressores de tumor, 
podem ser causadas por lesões genéticas sutis, como por 
mutações de ponto, ou podem ser causadas por lesões 
maiores como alterações cromossômicas e epigenéticas 
(ex. metilação do DNA). 
Alterações cromossomais 
Embora as alterações no número dos cromossomos 
(aneuploidia) e na estrutura serem geralmente 
consideradas como fenômenos tardios na progressão do 
câncer, sugeriu-se que a aneuploidia e a instabilidade 
cromossomal podem ser eventos iniciadores no 
crescimento tumoral. 
Dois tipos de alterações cromossomais são capazes 
de ativar os protooncogenes: translocações e inversões. 
As translocações são mais comuns e podem ativar os 
genes de duas maneiras: 
1) Remoção de protooncogenes dos seus 
elementos reguladores normais. Translocações 
específicas resultam na remoção de protooncogenes dos 
seus elementos reguladores normais, tornando-os 
propensos à hiperexpressão. Exemplo: translocação t(8:14) 
(q24:q32) no linfoma de Burkitt, na qual o gene MYC 
normalmente regulado se move para o lócus do gene de 
cadeia pesada de imunoglobulina, resultando em 
hiperexpressão de MYC. 
2) Formação de novos genes híbridos. A 
translocação possibilita que sequências não relacionadas 
de dois cromossomos diferentes se recombinem e formem 
novos genes híbridos que codificam proteínas quiméricas 
promotoras de crescimento. Ou seja, os oncogenes são 
formados pela fusão de dois genes separados. Ocorrem em 
diversos tumores hematopoiéticos, como por exemplo, a 
translocação recíproca t(9:22) do cromossomo 
Philadelphia, que une a porção truncada do 
protooncogene c-ABL com o gene BCR para formar uma 
proteína com atividade quinase (proteína BCR-ABL, que inibe 
apoptose, ↓ necessidade de fatores de crescimento ↓ adesão celular, pode 
causar instabilidade genômica e outras coisas que contribuem para a 
progressão da doença). 
Amplificação genética 
A ativação de protooncogenesassociada com a 
hiperexpressão de seus produtos pode resultar da 
reduplicação e da amplificação de suas sequências de DNA. 
Tal amplificação pode produzir centenas de cópias do 
protooncogene na célula tumoral. Exemplos: N-MYC está 
aplificado em 25 a 30% de neuroblastomas; CICLINA D1 
(carcinoma de mama, cabeça, pescoço). 
Alterações epigenéticas 
 A metilação das sequências promotoras sem alteração na 
sequência de bases do DNA pode causar inativação de genes 
supressores de tumor. Exemplos: p14ARF nos tumores de 
cólon e estômago; p16INK4a, em diversos tipos de câncer; 
BRCA 1 em câncer de mama. 
Perfis moleculares das células do câncer 
Determinar os níveis de mRNA por análise de 
microarranjo do DNA agora permite a obtenção da expressão 
da assinatura do gene ou perfis moleculares. A aplicação 
desta técnica ao estudo do câncer de mama e leucemias 
linfobláticas agudas identificou subtipos com perfis 
moleculares capazes de predizer a evolução da doença. 
Elaborado por Suellen Yamano 
6. BASE MOLECULAR DA CARCINOGÊNESE EM 
MÚLTIPLAS ETAPAS 
O estudo dos oncogenes e dos genes supressores de 
tumor estabeleceu uma sólida base molecular para o 
conceito de carcinogênese em múltiplas etapas: 
 Experiências revelaram que não existe nenhum 
oncogene isolado capaz de transformar completamente 
células in vitro, mas que isso pode acontecer por meio de 
combinações de oncogenes. Tal cooperação é necessária 
porque cada oncogene induz parte do fenótipo necessário 
para uma transformação completa. Exemplo: oncogene RAS 
(↑secreção de fatores de crescimento e possibilita o crescimento celular sem 
ancorar num substrato normal) + oncogene MYC (torna as células mais 
sensíveis aos fatores de crescimento) = transformação de fibroblastos 
de camundongos em cultura. 
 A maioria dos tumores humanos analisados revelam 
diversas alterações genéticas envolvendo a ativação de 
vários oncogenes e a perda de dois ou mais genes 
supressores de tumor. Cada alteração representa uma etapa 
crucial na progressão de uma célula normal num tumor 
maligno. Um exemplo do aumento da aquisição de um 
fenótipo maligno é documentado pelo estudo do carcinoma 
de cólon. Estas lesões evoluem através de uma série de 
estágios morfologicamente identificáveis: hiperplasia 
epitelial de cólon, displasia epitelial seguida pela formação 
de adenomas que aumentam progressivamente e sofrem 
transformação maligna. Resumindo: múltiplas alterações são 
necessárias para o desenvolvimento do câncer. 
 
 Genes Gatekeeper (guardião) e Caretaker (protetor). 
Os oncogenes e genes supressores de tumor controlam 
diretamente o crescimento tumoral, respectivamente, 
como aceleradores e freios para a proliferação celular. 
São conhecidos como gatekeeper, que regulam a entrada 
das células nas vias tumorigênicas. Ex.: APC, NF-1, RB. 
Os genes que regulam a estabilidade genômica (genes 
de reparação do DNA) são chamados de genes caretaker. 
Ex.: hMSH2, BRCA-1, BRCA-2. A inativação destes genes 
não promove diretamente a iniciação do tumor. Em vez 
disso, a perda dos genes caretaker resulta no aumento 
da mutação de todos os genes incluindo os caretaker. 
Assim, em indivíduos com mutações na linhagem 
germinativa de genes caretaker, mutações subseqüentes 
nas células somáticas, além da inativação do alelo normal 
do gene caretaker, são necessárias para iniciação do 
câncer. Em comparação, quando a herança é de uma 
cópia defeituosa de um gene gatekeeper, só há 
necessidade de mais um evento somático para a 
iniciação do câncer. 
 
6.1. Progressão do tumor e heterogeneidade 
Com o passar do tempo os tumores podem se tornar mais 
agressivos e adquirir maior potencial maligno. Em algumas 
circunstâncias, existe uma evolução ordeira, de lesões pré-
neoplásicas para tumores benignos, e finalmente tumores 
invasivos. Este fenômeno é chamado de progressão do 
tumor. Estudos revelam que a evolução da malignidade 
(crescimento acelerado, invasividade, angiogênese e 
capacidade de formar metástases à distância) é 
frequentemente adquirida de maneira progressiva. Este 
fenômeno biológico está relacionado com o aparecimento 
seqüencial de subpopulações de células que diferem com 
respeito aos diversos atributos fenotípicos tais como 
invasividade, taxa de crescimento, capacidade metastática, 
cariótipo, resposta humoral e suscetibilidade às drogas 
antineoplásicas. Assim, apesar dos tumores serem 
inicialmente monoclonais em sua origem, quando se tornam 
clinicamente evidentes suas células são extremamente 
heterogêneas. no nível molecular, a progressão e 
heterogeneidade do tumor dependem de mutações 
múltiplas acumuladas de modo independente nas células, 
gerando assim subclones com características diferentes. 
Contudo, a progressão do tumor também depende do 
microambiente do tumor e é influenciada por mudanças 
estromais e na angiogênese. 
7. AGENTES CARCINOGÊNICOS E SUAS INTERAÇÕES 
CELULARES 
Entre os agentes que causam lesão e induzem a 
transformação neoplásica das células, encontramos: 
1) Carcinógenos químicos; 
2) Energia radioativa; 
3) Vírus oncogênicos e alguns outros micróbios. 
7.1. Carcinogênese química 
Início: século XVIII → Sir Percival Pott relacionou aumento 
da incidência de câncer da bolsa escrotal em limpadores de 
chaminés com exposição crônica à fuligem. 
( SMAD2 e SMAD4) 
Elaborado por Suellen Yamano 
Etapas envolvidas na carcinogênese química 
A carcinogênese produzida por substâncias químicas é um 
processo em múltiplas etapas que pode ser dividido em duas 
fases: 
1) Iniciação. Resulta da exposição de células a uma dose 
suficiente de um agente carcinogênico (iniciador) e causa lesão 
irreversível (mutações) no DNA. As células iniciadas não são células 
transformadas; elas não têm autonomia de crescimento ou 
características fenotípicas exclusivas. No entanto, elas dão origem a 
tumores quando apropriadamente estimuladas por agentes 
promotores. 
2) Promoção designa o processo de indução de tumor em 
células previamente iniciadas por substâncias químicas chamadas 
de promotores. Eles não são tumorigênicos por si só e têm efeitos 
de duração curta. As alterações celulares que resultam da aplicação 
de promotores são reversíveis e afetam diretamente o DNA. 
Iniciação da carcinogênese química 
Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese 
pertencem a uma das seguintes categorias: 
a) Compostos de ação direta que não precisam de 
transformação química para sua carcinogênese. 
b) Compostos de ação indireta ou pró-carcinógenos, 
que precisam de conversão metabólica in vivo para produzir 
carcinógenos finais capazes de transformar células. 
 Ativação metabólica dos carcinógenos. Com 
exceção de alguns poucos alquilantes e acilantes de ação 
direta, a maioria dos carcinógenos químicos requer uma 
ativação metabólica para conversão na forma final dos 
carcinógenos. A ativação dos pró-carcinógenos na 
maioria dos casos depende da metabolização pela 
monooxigenase dependente do citocromo P-450 e por 
isso, a suscetibilidade à carcinogênese é parcialmente 
regulada pelos polimorfismos nos genes que codificam 
estas enzimas. Outras vias metabólicas podem levar à 
inativação (detoxificação) dos pró-carcinógenos ou seus 
derivados. 
 Alvos moleculares dos carcinógenos químicos. 
Todos os carcinógenos de ação direta e pró-carcinógenos 
são compostos eletrofílicos altamente reativos que 
podem reagir com locais nucleóflios da célula (ricos em 
elétrons) na célula. O DNA é o alvo primário e mais 
importante dos carcinógenos químicos. No entanto, a 
interação do carcinógeno com o DNA não é 
completamenteao acaso, e cada classe de carcinógeno 
tende a produzir um padrão limitado de lesão do DNA. 
Assim, o oncogene RAS está frequentemente mutado nos 
tumores quimicamente induzidos em roedores. Uma vez 
que sequências específicas servem de alvo para 
diferentes substâncias, uma análise das mutações 
encontradas em tumores humanos pode permitir sua 
ligação à carcinógenos específicos. Alterações induzidas 
pelos carcinógenos no DNA, no entanto, não levam 
necessariamente à iniciação de carcinogênese porque o 
dano pode ser reparado. Entretanto, se a capacidade de 
reparação do DNA estiver prejudicada (ex. xeroderma 
pigmentosum), o risco de câncer aumenta 
significativamente. Uma vez que os carcinógenos 
químicos são mutagênicos, um teste simples in vitro para 
mutagenicidade é o teste de Ames, que usa a capacidade 
de os carcinógenos potenciais induzirem mutações em 
bactérias Salmonella typhimurium. 
 Célula iniciada. As alterações não corrigidas no DNA 
são as primeiras etapas essenciais no processo de 
iniciação. Para que a alteração seja herdada, é necessário 
haver a replicação do modelo de DNA. Assim, para 
ocorrer a iniciação, as células alteradas devem ser 
submetidas a pelo menos um ciclo de proliferação para 
que as alteração do DNA se torne fixa ou permanente. 
Por isso, muitas substâncias são ativadas 
metabolicamente no fígado, mas não induzem tumores a 
não ser que os hepatócitos proliferem dentro de 3 a 4 
dias da formação de aductos ao DNA. Células quiescentes 
podem nunca ser afetadas por carcinógenos químicos, a 
não ser que um estímulo mitótico também seja aplicado. 
Promoção da carcinogênese química 
A iniciação por si só não é suficiente para a formação 
do tumor. A carcinogenicidade de alguns agentes é 
aumentada pela administração subseqüente de 
promotores (como ésteres de forbol, hormônios, fenóis e 
drogas) que por si só não são tumorigênicos. A aplicação 
de promotores leva à proliferação e à expansão clonal de 
células iniciadas (modificadas). Tais células 
(especialmente depois da ativação RAS) reduziram a 
necessidade de fatores de crescimento e também podem 
ser menos responsivas aos sinais inibidores do 
crescimento. Forçadas a proliferar, o clone de células 
iniciadas sofre mutações adicionais, que desenvolvem 
eventualmente num tumor maligno. Assim, o processo 
de promoção do tumor inclui diversas etapas: 
proliferação de células pré-neoplásicas, conversão 
maligna e eventualmente progressão do tumor, que 
depende da mudança nas células tumorais e no estroma 
do tumor. 
A indução da proliferação celular é uma condição 
obrigatória da promoção do tumor. 
Agentes químicos carcinogênicos 
 Agentes alquilantes com ação direta. São 
independentes de ativação, e em geral são carcinógenos 
fracos. Ex: ciclofosfamida, clorambucil, bussulfan e melfalan. Estes 
agentes são empregados como drogas antineoplásicas e 
como imunossupressores potentes. Eles parecem exercer 
seus efeitos terapêuticos com a interação e lesão do DNA, 
mas não são exatamente essas ações que os tornam 
carcinogênicos. 
 Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. Precisam de 
ativação metabólica e podem induzir tumores em vários 
tecidos. Estão presentes na fumaça do cigarro e podem ser 
importantes na patogenia do câncer de pulmão. 
 Aminas aromáticas e corantes nitrogenados. Sua ação 
carcinogênica é exercida principalmente no fígado, onde a o 
“agente carcinogênico final” se forma pela ação dos sistemas 
do citocromo P-450 oxigenase. Uma exceção é a β-
naftilamina, um corante anilina usado nas indústrias de 
borracha, que no passado foi responsável por câncer de 
bexiga nos trabalhadores com exposição intensa nas 
indústrias de corantes e borracha. 
Elaborado por Suellen Yamano 
 Agentes carcinogênicos de ocorrência natural. Ex.: 
aflatoxina b1, produzida por fungo (que cresce em milho mal 
armazenado, arroz, amendoim), é um potente agente 
carcinogênico hepático. 
 Nitrosaminas e amidos. Podem ser sintetizados no 
trato gastrointestinal a partir da reação de aminas 
nitroestáveis e nitratos, usados como conservantes, que são 
transformados em nitritos pelas bactérias. Podem contribuir 
para a indução do carcinoma gástrico. 
 Agentes diversos. Amianto, cloreto de vinil e metais 
como o níquel são cancerígenos. Eles predispõem indivíduos 
expostos a desenvolver câncer. 
7.2. Carcinogênese pela radiação 
A energia radioativa, sob forma de UV ou radiação 
eletromagnética, e a radiação de partículas são capazes de 
transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e 
induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos modelos 
experimentais. 
Raios ultravioleta 
Os raios UV derivados do sol podem causar câncer de pele, 
sendo que o grau de risco depende do tipo de raio UV, da 
intensidade da exposição e da quantidade de melanina na 
pele que absorve a luz (ou seja, o risco é maior para pessoas de pele 
clara). 
Efeitos dos raios UV sobre as células: inibição da divisão 
celular, inativação de enzimas, indução de mutações e, numa 
dose suficiente, morte celular. A carcinogenicidade da luz 
UVB é atribuída a sua formação de dímeros de pirimidina no 
DNA. Este tipo de lesão no DNA é corrigido pela via de excisão 
de nucleotídeos. A credita-se que com a exposição solar 
excessiva a capacidade desta via de reparo é sobrecarregada; 
logo, parte da lesão do DNA não é corrigida, o que leva a 
grandes erros de transcrição e, em alguns casos ao câncer. 
A UVB também provoca mutações nos oncogenes e 
genes supressores de tumor. Foram detectadas 
especialmente as formas mutantes de RAS e p53 tanto 
nos tumores de pele humanos como nos induzidos em 
camundongos. 
Radiação ionizante 
As radiações eletromagnéticas (raios x, raios gama) e 
partículas (alfa, beta, prótons e nêutrons) são todas 
carcinogênicas. Ex.: mineiros que trabalham em minas radioativas 
têm incidência 10x maior de câncer de pulmão; incidência maior de 
leucemia em sobreviventes de bombas atômicas; tumores de tireóide 
em pessoas expostas à radioterapia de cabeça e pescoço. 
Nos humanos, existe uma hierarquia de 
vulnerabilidade celular a tumores induzidos por 
radiação: os mais freqüentes são leucemia mielóide, 
seguida por câncer de tireóide em jovens; depois câncer 
de mama, pulmões e glândulas salivares. Pele, osso e 
aparelho gastrointestinal são relativamente resistentes à 
neoplasias induzidas por radiação. 
7.3. Carcinogênese microbiana 
Sabe-se que um grande número de vírus DNA e RNA 
causam câncer em animais, e alguns são implicados em 
cânceres humanos. 
Vírus de DNA oncogênicos 
Os genomas dos vírus DNA oncogênicos se integram 
e formam associações estáveis com o genoma da célula 
do hospedeiro. O vírus é incapaz de completar seu ciclo 
replicativo porque os genes do vírus essenciais para a 
replicação são interrompidos durante a integração do 
DNA viral. Assim, o vírus pode permanecer num estado 
latente durante anos. 
Os genes virais que são transcritos precocemente no 
ciclo da vida do vírus (genes iniciais) são importantes 
para transformação, e são expressos nas células 
transformadas. 
Dentre os vírus de DNA humanos, destacam-se: 
 Papilomasvírus Humanos (HPV). Foram identificados 
70 tipos distintos de HPV. 
− HPV-1, 2, 4, e 7: papilomas escamosos benignos (Verrugas); 
− HPV-6 e 11 (HPVs de baixo risco): Verrugas genitais; 
− HPV-16 e 18 (HPVs de alto risco): Carcinoma de células 
escamosas de cérvice uterina e região anogenital, além de 
alguns Cânceres orofaríngeos. 
Nas verrugas benignas e pré-neoplásicas, o genoma 
do HPV é mantido numa forma epissômica (não 
integrada); enquanto quenos tumores malignos, o DNA 
viral está integrado em áreas aleatórias no genoma do 
hospedeiro. 
O DNA viral é interrompido num local constante 
durante o processo de integração: quase sempre, E1/E2, 
como a região E2 do genoma viral. Por que a região E2 do 
DNA viral reprime a transcrição dos genes virais iniciais 
E6 e E7, sua interrupção causa a superexpressão das 
proteínas E6 e E7 do HPV-16 e HPV-18. A replicação do 
vírus DNA depende do equipamento de replicação das 
células do hospedeiro, e E6 e E7 agem para ultrapassar a 
atividade dos inibidores do ciclo celular. Assim: a 
capacidade oncogênica do HPV está relacionada à 
expressão de duas oncoproteínas virais, a E6 e a E7; elas 
se ligam a RB e a p53, neutralizando suas funções, ou seja, 
bloqueiam as vias de supressão do ciclo celular. − E6: 
degrada da p53 e BAX (gene pró-apoptótico); ativa 
telomerase e tirosina quinases; 
− E7: INATIVA RB, CDKIs, p21, p27, ou seja, inativam 
Antioncogênes; ATIVA Ciclinas A e E; 
A afinidade destas proteínas virais pelos produtos dos 
genes supressores de tumor difere segundo o potencial 
oncogênico do HPV: A E6 e E7 do HPV de alto risco (que 
origina câncer) possuem alta afinidade maior pelos seus 
alvos em relação às de baixo risco. Assim, as proteínas E6 e 
E7 do HPV de alto risco incapacitam duas proteínas supressoras de 
tumor importantes que regulam o ciclo celular. 
Elaborado por Suellen Yamano 
 
A infecção com os tipos de HPV de alto risco simula a 
perda dos anti-oncogenes, ativa ciclinas, inibe a apoptose e 
combate a senescência celular; 
A infecção com o HPV por si só não é suficiente para a 
carcinogênese, o seja, parece que a infecção pelo HPV atua 
como agente iniciador e que mutações somáticas adicionais 
(por exemplo, a mutação do gene RAS) são essenciais para a 
transformação maligna. 
 Vírus de Epstein-Barr (EBV). É um membro da família 
do herpes e foi implicado na patogênese de quatro tipos de 
tumores humanos: 
− Forma africana do Linfoma de Burkitt; 
− Linfomas de Células B (pacientes imunodeprimidos); 
− Linfoma de Hodgkin; − 
Carcinoma Nasofaríngeo. 
Com exceção do Carcinoma Nasofaríngeo, todos são 
tumores de células B. 
O EBV infecta células epiteliais da nasofaringe e os 
linfócitos B. Consegue entrar nas células B através da 
molécula CD21 (expressa em todas as células B). Dentro dos 
linfócitos B, o genoma linear do EBV se torna circular para 
formar um epissoma no núcleo celular. A infecção nas células 
B é latente, ou seja, ocorre replicação viral e as células B não 
são eliminadas, mas sim imortalizadas, através da 
desregulação, pelo EBV, dos sinais proliferativos e de 
sobrevida normais dessas células. A infecção causa a 
proliferação policlonal da célula B com geração de células 
linfoblastóides B. 
A membrana protéica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa 
uma molécula de sinalização que normalmente é ativada 
pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1, simulando o CD40, 
ativa as vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida e 
proliferação das células B, respostas estas induzidas pelas 
células T auxiliares que ocorre Ana ausência de células T (ou 
qualquer outro sinal) nas células B infectadas pelo EBV. Deste 
modo, o vírus cooptou uma via normal da ativação de células 
B para aumentar o número de células que pode infectar e 
habitar. 
O gene EBNA-2 codificado pelo EBV transativa 
diversos genes hospedeiros, inclusive a CICLINA D e 
membros da família SCR, promovendo a transição das 
células B em repouso de G0 para G1. O EBNA-2 também 
ativa a transcrição de LMP-1 e é um regulador da 
expressão do gene viral. Assim, os diversos genes virais 
contribuem para a imortalidade das células B. 
Resumindo: 
− LPM-1 (oncogene): promove a proliferação das células B 
através da ativação das vias sinalizadoras e induz linfomas de 
células B; evita a apoptose pela ativação da BCL2. 
− EBNA-2: transativa ciclina D. 
O LMP-1, embora seja o oncogene de transformação 
primária, não é expresso no Linfoma de Burkitt derivado 
do EBV, visto que ele é o principal antígeno viral 
reconhecido pelo sistema imune. Desse modo, as células 
do Linfoma surgem somente quando ocorrem outras 
mutações, como a translocação t(8;14) ou com menor 
frequência, uma variante que leva à expressão 
desregulada do oncogene c-MYC. 
Em áreas não-endêmicas, 80% dos tumores não 
contêm o genoma do EBV, mas todos possuem a 
translocação t(8;14). Logo, embora os linfomas de Burkitt 
não-africanos não sejam desencadeados pelo EBV, eles 
desenvolvem câncer por vias semelhantes. 
 
 
 
 Vírus da Hepatite B (HBV). Estudos mostram a associação 
entre infecção pelo HBV e a ocorrência do câncer de fígado. O HBV 
é endêmico nos países do oriente e da África; do mesmo modo, 
estas áreas apresentam maior incidência de carcinoma 
hepatocelular. Em praticamente todos os casos de câncer de células 
hepáticas relacionadas com o HBV, o DNA viral está integrado no 
genoma da célula hospedeira, sendo os tumores clonais em relação 
com essas inserções. Na grande maioria dos carcinomas 
hepatocelulares, não existe um padrão consistente de integração 
perto dos protooncogenes conhecidos; logo, é provável que o efeito 
oncogênico do HBV seja indireto e multifatorial: 1) causando lesão 
hepática crônica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV 
Elaborado por Suellen Yamano 
aumenta o número de células no ciclo celular com risco de 
subseqüentes alterações genéticas; 2) o HBV codifica a proteína HBx, 
que interrompe o controle do crescimento normal dos hepatócitos 
infectados pela ativação da transcrição de diversos genes 
promotores do crescimento (como fator de crescimento 
dependente de insulina). O HBx se liga com a p53 e parece interferir 
com suas atividades supressoras do crescimento. 
Apesar de não ser um vírus de DNA, o vírus da hepatite C (HCV) 
também é associado com a patogênese do carcinoma hepatocelular. 
Acredita-se que isso ocorra pela sua capacidade de causar lesão 
hepática crônica e inflamação, que vem acompanhada por 
regeneração hepática. Os hepatócitos com atividade mitótica, 
envoltos por um ambiente alterado, tendem a instabilidade 
genética e ao desenvolvimento do câncer. 
Vírus de RNA oncogênicos 
Apenas um retrovírus humano está fortemente implicado 
na origem dos tumores: 
 Vírus da Leucemia de Células T Humano do Tipo 1 
(HTLV-1). Endêmico em certas partes do Japão e bacia do Cribe, 
sendo encontrado esporadicamente em outros locais, inclusive nos 
EUA. O HTLV-1 apresenta tropismo por células T CD4+ e causa 
leucemia em 3 a 5% dos infectados após grande período de latência 
(40 a 60 anos). A infecção humana requer transmissão de células T 
infectadas pela via sexual, sangue ou amamentação. 
O mecanismo de transformação pelo HTLV-1 não está claro; o 
HTLV-1 não contém um oncogene e não foi descoberta uma 
integração próxima a um protooncogene. Nas células leucêmicas, 
no entanto, a integração viral mostra um padrão clonal. 
A estrutura genômica do HTLV-1 contém uma região chamada 
de tax, que contém o gene TAX, o qual codifica uma proteína que 
ativa a transcrição de diversos genes envolvidos na proliferação e 
diferenciação de células T. Entre eles, o gene cFOS, que codifica a IL-
2 e seu receptor, gerando uma alça autócrina estimulatória. O TAX 
também inativa o inibidor do ciclo celular p16INK4a e aumenta a 
ativação da ciclina D, desregulando assim o ciclo celular; além de 
contribuir com a transformação maligna através da instabilidade 
genômica, já que ele interfere nas funções de reparo do DNA e inibe 
pontos de verificação do ciclo celular mediados pelo ATM, ativados 
pela lesão do DNA.