05. Doenças Genéticas

05. Doenças Genéticas


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categoria são as deficiências de fosforilase muscular (doença de McArdle ou
glicogenose tipo V), de fosfofrutoquinase muscular (glicogenose tipo VII) e muitas outras.
Tipicamente, indivíduos com as formas miopáticas possuem cãibras após exercícios e não
ocorre aumento dos níveis de lactato no sangue após o exercício devido a um bloqueio na
glicólise.33
As doenças de armazenamento de glicogênio associadas com (1) deficiência de \u3b1-
glicosidase (maltase ácida) e (2) ausência de enzima de desramificação não entram nas
categorias hepática e miopática. Essas formas estão associadas ao armazenamento de
glicogênio em muitos órgãos e à morte precoce. A maltase ácida é uma enzima lisossômica
e, portanto, sua deficiência causa o armazenamento lisossômico de glicogênio (glicogenose
tipo II ou doença de Pompe) em todos os órgãos, embora a cardiomegalia seja a
característica mais proeminente34 (Fig. 5-17).
 
FIGURA 5-17
Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogênio tipo II). A, Miocárdio normal
com citoplasma eosinofílico abundante. B, Paciente com a doença de Pompe (mesmo
aumento) mostrando as fibras do miocárdio cheias de glicogênio vistas como espaços
claros.
 
(Cortesia do Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical Center, Dallas, TX.)
 
 
 
 
 
TABELA 5-7 Subgrupos Principais das Glicogenoses
 
Categoria
Clínico-
patológica
Tipo
Específico
Deficiência
Enzimática
Alterações
Morfológicas Características Clínicas
Tipo
hepático
Hepatorrenal
\u2013 Doença de
von Gierke
(tipo I)
Glicose-6-
fosfatase
Hepatomegalia \u2013
acúmulos
intracitoplasmátícos
de glicogênio e
pequenas
quantidades de
lipídios; glicogênio
intranuclear
Renomegalia \u2013
acúmulos
intracitoplasmáticos
de glicogênio nas
células epiteliais
tubulares corticais
 
Em pacientes não
tratados: Falência de
desenvolvimento,
impedimento do
crescimento,
hepatomegalia e
renomegalia
Hipoglicemia devido
à falência da
mobilização de
glicose,
frequentemente
levando a convulsões
Hiperlipidemia e
hiperuricemia
resultantes de
desarranjo no
metabolismo da
glicose; muitos
pacientes
desenvolvem gota e
xantomas de pele
Tendência a
sangramentos devido
à disfunção das
plaquetas
Com o tratamento: A
maioria sobrevive e
desenvolve
complicações tardias
(p. ex., adenomas
hepáticos)
 
Tipo
miopático
Síndrome de
McArdle
(tipo V)
Fosforilase
muscular
Somente músculo
esquelético \u2013 acúmulos
de glicogênio
predominantes no
subsarcolema
Cãibras dolorosas
associadas a exercícios
vigorosos; mioglobinúria
ocorre em 50% dos casos;
início na vida adulta (> 20
anos); exercícios
musculares são incapazes
de elevar os níveis de
lactato no sangue venoso;
creatina quinase sérica
sempre elevada;
compatível com
longevidade normal
Outros
tipos
Glicogenose
generalizada
\u2013 doença de
Pompe (tipo
II)
Glicosidase
lisossômica
(maltase
ácida)
Hepatomegalia
moderada \u2013
inchaço dos
lisossomos com
glicogênio, criando
um padrão
citoplasmático
rendilhado
Cardiomegalia \u2013
glicogênio dentro
do sarcoplasma,
assim como ligado
à membrana
Musculoesquelética
\u2013 semelhante às
mudanças no
coração
 
Cardiomegalia acentuada,
hipotonia muscular e
insuficiência
cardiorrespiratória em 2
anos; uma forma adulta
moderada com
envolvimento muscular
esquelético, apresentando
miopatia crônica
 
Alcaptonúria (Ocronose)
A alcaptonúria, o primeiro erro inato do metabolismo humano a ser descoberto, é uma doença
autossômica recessiva na qual há ausência de oxidase homogentísica, uma enzima que converte o
ácido homogentísico em ácido metilacetoacético na via de degradação da tirosina. 35 Portanto,
ocorre acúmulo de ácido homogentísico no corpo. Uma grande quantidade desse ácido é
excretado, o que faz com que a urina fique com uma cor preta se mantida em repouso e sob
oxidação.
 
Morfologia. O ácido homogentísico retido se liga ao colágeno em tecidos conjuntivos,
tendões e cartilagem, conferindo a esses tecidos uma pigmentação azul-escura (ocronose),
que é mais evidente nas orelhas, nariz e bochechas. As consequências mais sérias da
ocronose, porém, advêm dos depósitos do pigmento nas cartilagens articulares. O acúmulo
de pigmento faz com que a cartilagem perca sua resiliência normal e torne-se quebradiça e
fibrilada. O desgaste erosivo dessa cartilagem anormal causa desnudação do osso
subcondral e, com frequência, pequenos fragmentos da cartilagem fibrilada entram no osso
subjacente, piorando a lesão. A coluna vertebral, particularmente o disco intervertebral, é o
local principal de ataque, mas, depois, os joelhos, os ombros e a bacia podem ser afetados.
As pequenas articulações das mãos e dos pés não são acometidos.
 
 
 
Aspectos Clínicos. O defeito metabólico está presente desde o nascimento, mas a artropatia
degenerativa se desenvolve vagarosamente e em geral não fica clinicamente evidente até os 30
anos de idade. Embora essa condição não seja mortal, ela pode ser gravemente incapacitante. A
artropatia pode ser tão extrema quanto aquela encontrada nas formas graves de osteoartrite (Cap.
26) de idosos, mas ela ocorre em indivíduos muito mais jovens.
 
DOENÇAS ASSOCIADAS A DEFEITOS EM PROTEÍNAS QUE
REGULAM O CRESCIMENTO CELULAR
O crescimento normal e a diferenciação das células são regulados por duas classes de genes: os
proto-oncogenes e os genes supressores de tumor, cujos produtos promovem ou freiam o
crescimento celular (Cap. 7). As mutações nessas duas classes de genes são importantes na
patogenia de tumores. Na maioria dos casos, as mutações associadas ao câncer afetam células
somáticas e, portanto, não são passadas para a linhagem germinativa. Em aproximadamente 5%
de todos os cânceres, porém, mutações transmitidas através da linhagem germinativa contribuem
para o desenvolvimento de câncer. Muitos cânceres familiares são herdados de forma
autossômica dominante, mas também foram descritos alguns tipos recessivos. Esse assunto está
discutido no Capítulo 7. Formas específicas de tumores familiares estão descritas em vários
capítulos.
 
Doenças Poligênicas Complexas
Como discutido previamente, algumas doenças são causadas por interações entre formas
variantes de genes e fatores ambientais. Uma variante genética que tem pelo menos dois alelos e
ocorre em pelo menos 1% da população é chamada de polimorfismo. De acordo com a hipótese
doença comum/variante comum, as doenças genéticas complexas ocorrem quando muitos
polimorfismos, cada qual com um efeito modesto e baixa penetrância, são herdados. 36 Dois
fatos adicionais que surgiram de estudos sobre doenças complexas comuns, tais como o diabetes
tipo I, são:
Enquanto doenças complexas são resultantes da herança coletiva de muitos polimorfismos,
diferentes polimorfismos variam em importância. Por exemplo, dos 20 a 30 genes
implicados no diabetes tipo I, seis a sete são mais importantes e apenas alguns alelos HLA
contribuem com mais de 50% do risco (Cap. 24).
Alguns polimorfismos são comuns a múltiplas doenças do mesmo tipo, enquanto outros são
específicos a uma doença. Esse fato é ilustrado nas doenças inflamatórias mediadas pelo
sistema imunológico (Cap. 6).
 
 
Várias características fenotípicas normais são governadas por herança multifatorial, como a cor
dos cabelos, a cor dos olhos, a cor da pele, a altura e a inteligência. Essas características mostram
uma variação contínua nos grupos populacionais, produzindo a curva-padrão de distribuição em
forma de sino. As influências ambientais, porém, modificam significativamente a expressão
dessas características fenotípicas complexas. Por exemplo, o diabetes melito tipo II possui várias
características de uma doença multifatorial. É bem reconhecido clinicamente que indivíduos
manifestam essa doença pela primeira vez após ganho de peso. Portanto, a obesidade, assim
como outras influências ambientais,