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IMUNODEFICIÊNCIAS ADQUIRIDAS Dra. Cleonice Alves de Melo Bento Professora de Imunologia Departamento de Microbiologia e Parasitologia Lab. Imunofisiologia e Imunopatologia dos Linfócitos T UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO Classificação das imunodeficiências: ID Congênitas ou Primárias: anormalidades em genes importantes para maturação ou funcionamento das células do sistema imune. ID Adquiridas ou Secundárias: ocorrem em conseqüência ou associadas a outras patologias, tais como: Desnutrição/obesidade Leucemia, Linfomas ou mielomas Doenças auto-imunes (SLE, diabetes, etc) Uso de drogas imunossupressoras Queimadura STRESS CRÔNICO Infecções (tuberculose, AIDS, etc) HIV E AIDS Dra. Cleonice Alves de Melo Bento Professora de Imunologia Departamento de Microbiologia e Parasitologia Lab. Imunofisiologia e Imunopatologia dos Linfócitos T UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO HIV e AIDS: Aspectos históricos 1980 – Reconhecimento da síndrome 1981 – Primeiras publicações descrevendo casos da doença (surto de PCP e SK em certas localidades) 1981 – Primeira descrição de retrovirose humana (HTLV) – R. Gallo 1983 – Isolamento do vírus – L. Montagnier 1985 – Primeiros testes sorológicos 1987 – Aprovação do AZT para tratamento 1996 – Difusão do HAART Atual – 24 drogas diferentes aprovadas Epidemiologia: visão geral • 40 milhões de pessoas infectadas no mundo • 25-30 milhões na África Sub-Saariana • Óbitos: 6,3 /100.000 habitantes /ano • Tendências atuais: Incidência: estável Prevalência: crescente Transmissão vertical: em queda • No Brasil: 592.914 casos registrados desde 1980 • Mulheres, pobres, idosos Transmissão do HIV Transmissão Sexual Transmissão parenteral Transmissão Mãe - Bebê Transmissão Ocupacional HAART: 2 h após (máximo 72 h) Cinética da infecção pelo HIV DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA INFECÇÃO PELO HIV •Teste sorológico: 2 ELISA e 1 imunoternblot (p 24, gps 41 e 120 e 160). • Doença definidora + 1 evidência sorológica • Neonato: PCR-DNA • Antigenemia para p24, PCR-RNA (Carga viral) • Marcadores laboratoriais da infecção pelo HIV: Contagem de células T CD4+; relação entre células CD4+/CD8+; • Avaliação da funcionalidade da Imunidade: ensaio de proliferação com PBMC desafiadas com diferentes antígenos e testes de avaliação da imunidade celular (PPD, Ag de Cândida, etc). CATEGORIAS CLÍNICAS Células CD4+ Categorias A Assintomático ou infecção aguda pelo HIV B Sintomático (não A ou C) C Condições definidoras de AIDS 500/ mm3 A1 B1 C1 200- 499/mm3 A2 B2 C2 < 200/mm3 A3 B3 C3 HIV p17 p24 Retroviridae Lentiviridae gp41 gp120 Estrutura e ciclo replicativo do HIV Família: Retroviridae/lentiviridae Ciclo de replicação do HIV Infecção pelo HIV-1 através de ligação gp120 (envelope viral) - receptores CD4 e CCR5 (célula hospedeira) (Fase 01). Citoplasma, transcrição reversa de fitas de DNA complementares ao RNA viral pela transcriptase reversa (Fase 02). Núcleo, inserção do DNA pró-viral ao DNA da célula hospedeira, (integrase do HIV) (Fase 03). Ativação celular, transcrição de cópias do RNA viral (RNA polimerase humana), síntese de proteínas e glicoproteínas virais bem como a cópias íntegras do RNA genômico do HIV (Fase 04). Por fim, empacotamento do RNA viral seguido de brotamento da célula hospedeira (Fase 05), dando início à disseminação da infecção de novas células. Fase 01 CCR5 Gp120 Fase 02 ITRN ITRNN Fase 03 Fase 05 Fase 04 IP Cepas M-trópicas e T trópicas O início da infecção: O papel da célula dendrítica DC-SING: gp120HIV O início da infecção: O papel da célula dendrítica Aspectos Clínicos: Fase aguda Fase aguda Alta viremia Disseminação do vírus Síndrome de “soroconversão” (“flu-like” ou “mononucleose-like”) Fase aguda Sintomas inespecíficos: Febre Faringite Rash cutâneo Diarréia Hepatoesplenomegalia Linfadenomegalia Fase aguda Sintomas inespecíficos: Cansaço, astenia Fase aguda Sintomas inespecíficos: Cefaléia Linfadenopatia SOMOS CAPAZES DE MONTAR UMA RESPOSTA IMUNE PROTETORA CONTRA O HIV? Lise da célula-alvo IL-2 citocinas NK NK T T Lise da célula-alvo TCD8+ N-CTL Fatores solúveis anti-HIV Eventos imunológicos envolvidos em proteção IgG1/3 Células T e B de memória central Células B Macrógagos Sistema imune e proteção/resistência à infecção pelo HIV Deleção ou mutação no CCR5 (refratário à infecção) Tipo de HLA (B-27, B-57 = progressão lenta): reduzido “fitness” viral; Contagem de célula dendrítica plasmocitóide > 10 cells/mL Produção de CAF por células T CD8 não-citotóxicas Maior produção de Acs neutralizantes induzido pelas células Thf Produção de quimiocinas que bloqueiam co-receptores Infecção com vírus atenuado (pela medicação ou resposta imune) Mas por que o HIV não é destruído pelo SI na maioria dos pacientes infectados? R: Devido as mutações constantes (erro da TR) e... “O sistema imune exerce uma pressão seletiva sobre os diferentes isolados do HIV” Progressão para AIDS Alguns fatores que alteram a progressão para AIDS Desordens Imunológicas no paciente HIV + 1- Mecanismos diretos (célula infectada) - Dano à membrana celular; - expressão das proteínas Bim e bax; - expressão de proteínas Bcl-2. - Ação imune nas células infectadas. Desordens Imunológicas no paciente HIV + 2- Mecanismos indiretos (células não-infectadas) - sgp120: anergia/apoptose nas células T CD4 + e nas pDC (deleção numérica) e induz mDC a produzir IL-10 e PD-L1; - sNef: expressão HLA-A, -B e CD1 e expressão de HLA-E; - sTat: inibe secreção de IL-12 e INF- pelas mDC e pDC, respectivamente; - sgp41: expressão de NKp44L nas células T CD4 +. Ativação imune crônica e as desordens imunológicas nos pacientes infectados pelo HIV-1 Perda percoce das células of TCD4+ HIV-1-specificas produção de IL-1, IL6, e TNF-α: 1- a frequência de células T CD4+ CCR5+ CD69+ T favorecendo replicação viral; 2- frequência de células T produtoras de IL-2 e deficiência na sinalização via IL-2R; 3- frequência de células T virgens e de memória central (atrofia dos órgãos e tecidos linfóides: reduzida IL-7 (cé; 4- Infecção das células Th17 5-Infecção das células nTreg cells 4- frequência de células T clássicas que expressam as moléculas Fas, PD-1, CTLA-4 and Tim-3; AICD – Morte induzida por ativação excessiva Prejuízo funcional da célula T CD8+ Tat, Nef e Vpu, reduzem, em células infectadas, expressão de MHC I Diminuição do conteúdo de perforina dos grânulos intracitoplasmáticos; Frequência elevada de células T CD8+ CD28- CD38+ HLA-DR+ CD62L- CD45RO+ -> AICD (Expressão de CD38 = progressão rápida) Diminuição do linfócito T CD4+ Diminuição da expressão de CCR7 Expressãoanormal de KIR sobre as células T CD8+ Alterações em outros componentes do SI Célula B: Ativação policlonal (gp120) Hipergamaglobulinemia Aumento exacerbado de IgE total inespecífico Exacerbação da Produção de IL-6 e TNF-α Neutrófilos: Diminuição dos componentes microbicidas não oxidativos NK: Diminuição da capacidade de reconhecer célula infectada Diminuição da expressão de CD16 SFM: Boa replicabilidade com poucos efeitos citopáticos (reservatório) Aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias Diminuição da expressão de MHC II Diminuição da expressão de receptores para Fc e Complemento Anormalidades na produção de radicais de oxigênio A presença crônica dos antígenos virais induz a produção de grandes quantidades de citocinas pró- inflamatórias no hospedeiro (IFN-, TNF-, IL-1 e IL-6) o que acaba esgotando a resposta Th1/Th17 e Treg. No entanto, a resposta inflamatória da resposta imune natural continua, de maneira precária. Cinética de citocinas e curso da infecção Brenchley JM et al., 2006 Nat Med, 12(12): 1365. Microbial translocation contributes to chronic innate immune activation Perda dramática das células T CD4+ CCR5+ (células T CD4+ clássicas, iNKTcells, Tregs) sTCD8 sTCD4 T NKT TCD4 TCD8 Colápso das barreiras imunes e danos aos enterócitos Translocação microbiana PAMPs (LPS, bDNA) Citocinas inflamatórias Replication viral T CD38+CCR5+ T CD27-CD57+ T Fas+PD-1+Tim-3+ CTLA-4+ Tregs Timopoiese Hormônios do Stress Chronic immune activation and HIV disease pthogenesis: a hypothesis Aspectos Clínicos: AIDS AIDS Sinais e Sintomas inespecíficos: Febre de origem obscura AIDS Sinais e Sintomas inespecíficos: Perda de peso AIDS Sinais e Sintomas inespecíficos: Astenia, queda de cabelo, onicomicoses frequentes, pele ressecada, dermatite, perda de massa muscular, dispnéia aos esforços, diarréia crônica, perda de apetite AIDS Doenças oportunistas: Candidíase AIDS Doenças oportunistas: Herpes Zoster AIDS Doenças oportunistas: Protozooses e helmintoses: Criptosporidiose Isosporíase AIDS Doenças oportunistas: Protozooses e helmintoses: Toxoplasmose (Pneumonia, SNC, ocular) AIDS Doenças oportunistas: Protozooses e helmintoses: Pneumocistose AIDS Doenças oportunistas: Doenças fúngícas Criptococose (Extra-pulmonar) AIDS Doenças oportunistas: Doenças fúngícas Candidíase ( esofagiana, traqueal , pulmonar) AIDS Doenças oportunistas: Doenças fúngícas Paracoccidioidomicose (disseminada) AIDS Doenças oportunistas: Doenças fúngícas Histoplasmose (disseminada) AIDS Doenças oportunistas: Doenças Bacterianas: Nocardiose (pneumonia, meningite,disseminada) AIDS Doenças oportunistas: Doenças Bacterianas: Salmonelose (disseminada) AIDS Doenças oportunistas: Doenças Bacterianas: Micobacteriose: M. tuberculosis (extra-pulmonar) AIDS Doenças oportunistas: Doenças Bacterianas: Micobacteriose: M. avium (disseminada, extra-pulmonar) AIDS Doenças oportunistas: Viroses: Herpes simples (disseminada, mucocutânea > 1mês) AIDS Doenças oportunistas: Viroses: Herpes zoster (disseminada, localizada) AIDS Doenças oportunistas: Viroses: Citomegalovírus (pulmonar, intestinal, SNC) AIDS Neoplasias: Sarcoma de Kaposi (SK) AIDS Neoplasias: Linfomas AIDS Neoplasias: Carcinoma de colo de Útero (HPV) E A TARV ? ? ? Terapia Antiretroviral Os coquitéis Mecanismos de ação dos anti-retrovirais Infecção pelo HIV-1 através de ligação gp120 (envelope viral) - receptores CD4 e CCR5 (célula hospedeira) (Fase 01). Citoplasma, transcrição reversa de fitas de DNA complementares ao RNA viral pela transcriptase reversa (Fase 02). Núcleo, inserção do DNA pró-viral ao DNA da célula hospedeira, (integrase do HIV) (Fase 03). Ativação celular, transcrição de cópias do RNA viral (RNA polimerase humana), síntese de proteínas e glicoproteínas virais bem como a cópias íntegras do RNA genômico do HIV (Fase 04). Por fim, empacotamento do RNA viral seguido de brotamento da célula hospedeira (Fase 05), dando início à disseminação da infecção de novas células. Fase 01 CCR5 Gp120 Fase 02 ITRN ITRNN Fase 03 Fase 05 Fase 04 IP Seguimento clínico CD4 e Carga viral CD4 <200 - Tratamento + profilaxia para infecções oportunistas CD4 <500 - Faixa ideal para início de tratamento Qualquer CD4 - Tratamento obrigatório em caso de doença oportunista Falha terapêutica: Virológica, imunológica, clínica Grupos de antiretrovirais utilizados na terapia anti-HIV autorizados pelo Ministério da Saúde do Brazil Inibidor da Transcriptase Reversa nucleosídios ou nucleotídios (ITRN) Inibidor da Transcriptase Reversa não nucleosídios (ITRNN) Inibidor de Protease (IP) Inibidor de Integrase * Inibidor de Fusão* Inibidor de Co- receptor* Zidovudina (ZDV, AZT) Didanosina (ddI) Zalcitabina (ddC) Estavudina (d4T) Lamivudina (3TC) Tenofovir (TDF) Nevirapina (NVP) Efavirenz (EFZ) Etraviripina (TMC-125) Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Indinavir (IDV) Nelfinavir (NFV) Amprenavir (APV) Lopinavir (LPV) Atazanavir (ATV) Raltegravir Efuvertide Maraviroc Vicriviroc Reconstituição imunológica em pacientes com AIDS submetidos a TARV células T CD4+ periféricas (controle da CVP); frequência de células T naives (CD31+ TRECs+)* e T de memória central marcadores de ativação celular (reduzindo o risco de doenças não-AIDS em pacientes com TARV) OBS.: síndrome da reconstituição imune * T-cell receptor excision circles TARV + imunoterapias adjuvantes IL-2 ( células T CD4, mas também % células Tregs. SEM BENEFÌCIO CLÌNICO) IL-7 (células T IL-17+ e Tregs de memória por reduzir a expressão de CD39 e ter elevado P2X7) GH Transplante de medula-óssea Vacinação contra doenças infecto-contagiosas FIM!!!
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