Buscar

Imunodeficiências Adquiridas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 3, do total de 78 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 6, do total de 78 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 9, do total de 78 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Prévia do material em texto

IMUNODEFICIÊNCIAS 
ADQUIRIDAS 
Dra. Cleonice Alves de Melo Bento 
Professora de Imunologia 
Departamento de Microbiologia e Parasitologia 
Lab. Imunofisiologia e Imunopatologia dos Linfócitos T 
 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO 
DO RIO DE JANEIRO 
Classificação das imunodeficiências: 
 
 
 ID Congênitas ou Primárias: anormalidades em 
genes importantes para maturação ou funcionamento 
das células do sistema imune. 
 
 ID Adquiridas ou Secundárias: ocorrem em 
conseqüência ou associadas a outras patologias, tais 
como: 
 
 Desnutrição/obesidade 
 Leucemia, Linfomas ou mielomas 
 Doenças auto-imunes (SLE, diabetes, etc) 
 Uso de drogas imunossupressoras 
 Queimadura 
 STRESS CRÔNICO 
 Infecções (tuberculose, AIDS, etc) 
 
 
HIV E AIDS 
Dra. Cleonice Alves de Melo Bento 
Professora de Imunologia 
Departamento de Microbiologia e Parasitologia 
Lab. Imunofisiologia e Imunopatologia dos Linfócitos T 
 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO 
DO RIO DE JANEIRO 
HIV e AIDS: Aspectos históricos 
1980 – Reconhecimento da síndrome 
1981 – Primeiras publicações descrevendo casos da doença 
(surto de PCP e SK em certas localidades) 
1981 – Primeira descrição de retrovirose humana (HTLV) – 
R. Gallo 
1983 – Isolamento do vírus – L. Montagnier 
1985 – Primeiros testes sorológicos 
1987 – Aprovação do AZT para tratamento 
1996 – Difusão do HAART 
Atual – 24 drogas diferentes aprovadas 
Epidemiologia: visão geral 
• 40 milhões de pessoas infectadas no mundo 
 
• 25-30 milhões na África Sub-Saariana 
 
• Óbitos: 6,3 /100.000 habitantes /ano 
 
• Tendências atuais: Incidência: estável 
 Prevalência: crescente 
 Transmissão vertical: em queda 
 
• No Brasil: 592.914 casos registrados desde 1980 
 
• Mulheres, pobres, idosos 
 
Transmissão do HIV 
Transmissão Sexual 
Transmissão parenteral 
Transmissão Mãe - Bebê 
Transmissão Ocupacional 
HAART: 2 h após (máximo 72 h) 
Cinética da infecção pelo HIV 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA INFECÇÃO PELO HIV 
•Teste sorológico: 2 ELISA e 1 imunoternblot (p 24, gps 41 e 120 e 160). 
• Doença definidora + 1 evidência sorológica 
 
• Neonato: PCR-DNA 
 
• Antigenemia para p24, PCR-RNA (Carga viral) 
 
• Marcadores laboratoriais da infecção pelo HIV: Contagem de células T 
CD4+; relação entre células CD4+/CD8+; 
 
• Avaliação da funcionalidade da Imunidade: ensaio de proliferação com 
PBMC desafiadas com diferentes antígenos e testes de avaliação da 
imunidade celular (PPD, Ag de Cândida, etc). 
CATEGORIAS CLÍNICAS 
 
Células CD4+ 
Categorias 
A 
Assintomático ou 
infecção aguda pelo 
HIV 
B 
Sintomático 
(não A ou C) 
C 
Condições 
definidoras de AIDS 
 500/ mm3 A1 B1 C1 
200-
499/mm3 
A2 B2 C2 
< 200/mm3 A3 B3 C3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIV 
p17 
p24 
Retroviridae 
Lentiviridae 
gp41 
gp120 
Estrutura e ciclo replicativo do HIV 
Família: Retroviridae/lentiviridae 
Ciclo de replicação do HIV 
 
 
Infecção pelo HIV-1 através de ligação gp120 (envelope viral) - receptores CD4 e CCR5 (célula hospedeira) (Fase 01). 
Citoplasma, transcrição reversa de fitas de DNA complementares ao RNA viral pela transcriptase reversa (Fase 02). 
Núcleo, inserção do DNA pró-viral ao DNA da célula hospedeira, (integrase do HIV) (Fase 03). Ativação celular, 
transcrição de cópias do RNA viral (RNA polimerase humana), síntese de proteínas e glicoproteínas virais bem como a 
cópias íntegras do RNA genômico do HIV (Fase 04). Por fim, empacotamento do RNA viral seguido de brotamento da 
célula hospedeira (Fase 05), dando início à disseminação da infecção de novas células. 
 
Fase 01 
CCR5 
Gp120 
Fase 02 
ITRN 
ITRNN 
Fase 03 
Fase 05 
Fase 04 
IP 
Cepas M-trópicas e T trópicas 
O início da infecção: O papel da célula 
dendrítica 
DC-SING: gp120HIV 
O início da infecção: O papel da célula 
dendrítica 
Aspectos Clínicos: 
Fase aguda 
Fase aguda 
 Alta viremia 
 Disseminação do vírus 
 Síndrome de “soroconversão” 
 (“flu-like” ou “mononucleose-like”) 
Fase aguda 
 Sintomas inespecíficos: 
 Febre 
 Faringite 
 Rash cutâneo 
 Diarréia 
 Hepatoesplenomegalia 
 Linfadenomegalia 
 
 
 
Fase aguda 
 Sintomas inespecíficos: 
 Cansaço, astenia 
Fase aguda 
 Sintomas inespecíficos: 
 Cefaléia 
Linfadenopatia 
 
SOMOS CAPAZES DE 
MONTAR UMA RESPOSTA 
IMUNE PROTETORA CONTRA 
O HIV? 
Lise da célula-alvo 
IL-2 
citocinas 
NK 
NK T T 
Lise da 
célula-alvo 
TCD8+ 
N-CTL 
Fatores solúveis anti-HIV 
Eventos imunológicos envolvidos em proteção 
IgG1/3 
Células T e B 
de memória 
central 
Células B 
Macrógagos 
 Sistema imune e proteção/resistência à 
infecção pelo HIV 
 Deleção ou mutação no CCR5 (refratário à infecção) 
 
 Tipo de HLA (B-27, B-57 = progressão lenta): reduzido “fitness” viral; 
 
 Contagem de célula dendrítica plasmocitóide > 10 cells/mL 
 
 Produção de CAF por células T CD8 não-citotóxicas 
 
 Maior produção de Acs neutralizantes induzido pelas células Thf 
 
 Produção de quimiocinas que bloqueiam co-receptores 
 
 Infecção com vírus atenuado (pela medicação ou resposta imune) 
 
Mas por que o HIV não é destruído 
pelo SI na maioria dos pacientes 
infectados? 
R: Devido as mutações constantes (erro 
da TR) 
e... 
“O sistema imune exerce uma pressão seletiva sobre os 
diferentes isolados do HIV” 
 
 Progressão para AIDS 
Alguns fatores que alteram a progressão 
para AIDS 
Desordens Imunológicas no paciente HIV + 
1- Mecanismos diretos (célula infectada) 
 
- Dano à membrana celular; 
 
-  expressão das proteínas Bim e bax; 
 
-  expressão de proteínas Bcl-2. 
 
- Ação imune nas células infectadas. 
 
Desordens Imunológicas no paciente HIV + 
 
2- Mecanismos indiretos (células não-infectadas) 
 
 
- sgp120: anergia/apoptose nas células T CD4
+ e nas 
pDC (deleção numérica) e induz mDC a produzir IL-10 
e PD-L1; 
 
- sNef:  expressão HLA-A, -B e CD1 e  expressão 
de HLA-E; 
 
- sTat: inibe secreção de IL-12 e INF- pelas mDC e 
pDC, respectivamente; 
 
- sgp41:  expressão de NKp44L nas células T CD4
+. 
Ativação imune crônica e as desordens imunológicas nos 
pacientes infectados pelo HIV-1 
 Perda percoce das células of TCD4+ HIV-1-specificas 
  produção de IL-1, IL6, e TNF-α: 
 
1-  a frequência de células T CD4+ CCR5+ CD69+ T favorecendo replicação 
viral; 
 
2-  frequência de células T produtoras de IL-2 e deficiência na sinalização via 
IL-2R; 
 
3-  frequência de células T virgens e de memória central (atrofia dos órgãos e 
tecidos linfóides: reduzida IL-7 (cé; 
 
4- Infecção das células Th17 
 
5-Infecção das células nTreg cells 
 
4- frequência de células T clássicas que expressam as moléculas Fas, PD-1, 
CTLA-4 and Tim-3; 
 
AICD – Morte induzida por ativação excessiva 
Prejuízo funcional da célula T CD8+ 
 Tat, Nef e Vpu, reduzem, em células infectadas, expressão de MHC I 
 
 Diminuição do conteúdo de perforina dos grânulos intracitoplasmáticos; 
 
 Frequência elevada de células T CD8+ CD28- CD38+ HLA-DR+ CD62L- 
CD45RO+ -> AICD (Expressão de CD38 = progressão rápida) 
 
 Diminuição do linfócito T CD4+ 
 
 Diminuição da expressão de CCR7 
 
 Expressãoanormal de KIR sobre as células T CD8+ 
 
Alterações em outros componentes do SI 
Célula B: Ativação policlonal (gp120) 
 Hipergamaglobulinemia 
 Aumento exacerbado de IgE total inespecífico 
 Exacerbação da Produção de IL-6 e TNF-α 
 
Neutrófilos: Diminuição dos componentes microbicidas não oxidativos 
 
NK: Diminuição da capacidade de reconhecer célula infectada 
 Diminuição da expressão de CD16 
 
SFM: Boa replicabilidade com poucos efeitos citopáticos (reservatório) 
 Aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias 
 Diminuição da expressão de MHC II 
 Diminuição da expressão de receptores para Fc e Complemento 
 Anormalidades na produção de radicais de oxigênio 
 
 A presença crônica dos antígenos virais induz a 
produção de grandes quantidades de citocinas pró-
inflamatórias no hospedeiro (IFN-, TNF-, IL-1 e 
IL-6) o que acaba esgotando a resposta Th1/Th17 e 
Treg. 
 
 No entanto, a resposta inflamatória da resposta 
imune natural continua, de maneira precária. 
 
Cinética de citocinas e curso da infecção 
Brenchley JM et al., 2006 
Nat Med, 12(12): 1365. 
Microbial translocation contributes to chronic innate immune activation 
Perda dramática das células T CD4+ CCR5+ 
(células T CD4+ clássicas, iNKTcells, Tregs) 
sTCD8 
sTCD4 
T 
NKT 
TCD4 
TCD8 
Colápso das barreiras imunes e 
danos aos enterócitos 
 Translocação microbiana 
 PAMPs (LPS, bDNA) 
 Citocinas inflamatórias 
 Replication viral 
 T CD38+CCR5+ 
 
 T CD27-CD57+ 
 
 T Fas+PD-1+Tim-3+ 
CTLA-4+ 
 
 Tregs 
 
 Timopoiese 
 
 Hormônios do Stress 
 
Chronic immune activation and HIV disease pthogenesis: a hypothesis 
Aspectos Clínicos: 
AIDS 
AIDS 
 Sinais e Sintomas inespecíficos: 
 Febre de origem obscura 
AIDS 
 Sinais e Sintomas inespecíficos: 
 Perda de peso 
AIDS 
 Sinais e Sintomas inespecíficos: 
 Astenia, queda de cabelo, onicomicoses frequentes, 
pele ressecada, dermatite, perda de massa muscular, 
dispnéia aos esforços, diarréia crônica, perda de 
apetite 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Candidíase 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Herpes Zoster 
 
 AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Protozooses e helmintoses: 
 Criptosporidiose 
 Isosporíase 
 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Protozooses e helmintoses: 
 Toxoplasmose (Pneumonia, SNC, ocular) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Protozooses e helmintoses: 
 Pneumocistose 
 AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Doenças fúngícas 
 Criptococose (Extra-pulmonar) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Doenças fúngícas 
 Candidíase ( esofagiana, traqueal , pulmonar) 
 AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Doenças fúngícas 
 Paracoccidioidomicose (disseminada) 
 
 AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Doenças fúngícas 
 Histoplasmose (disseminada) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Doenças Bacterianas: 
 Nocardiose (pneumonia, meningite,disseminada) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Doenças Bacterianas: 
 Salmonelose (disseminada) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Doenças Bacterianas: 
 Micobacteriose: 
 M. tuberculosis (extra-pulmonar) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Doenças Bacterianas: 
 Micobacteriose: 
 M. avium (disseminada, extra-pulmonar) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Viroses: 
 Herpes simples (disseminada, mucocutânea > 1mês) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Viroses: 
 Herpes zoster (disseminada, localizada) 
 
AIDS 
 Doenças oportunistas: 
 Viroses: 
 Citomegalovírus (pulmonar, intestinal, SNC) 
AIDS 
 Neoplasias: 
 Sarcoma de Kaposi 
(SK) 
 
AIDS 
 Neoplasias: 
 Linfomas 
 
AIDS 
 Neoplasias: 
 Carcinoma de colo 
de Útero (HPV) 
 
E A TARV ? ? ? 
Terapia Antiretroviral 
 Os coquitéis 
Mecanismos de ação dos anti-retrovirais 
 
 
Infecção pelo HIV-1 através de ligação gp120 (envelope viral) - receptores CD4 e CCR5 (célula hospedeira) (Fase 01). 
Citoplasma, transcrição reversa de fitas de DNA complementares ao RNA viral pela transcriptase reversa (Fase 02). 
Núcleo, inserção do DNA pró-viral ao DNA da célula hospedeira, (integrase do HIV) (Fase 03). Ativação celular, 
transcrição de cópias do RNA viral (RNA polimerase humana), síntese de proteínas e glicoproteínas virais bem como a 
cópias íntegras do RNA genômico do HIV (Fase 04). Por fim, empacotamento do RNA viral seguido de brotamento da 
célula hospedeira (Fase 05), dando início à disseminação da infecção de novas células. 
 
Fase 01 
CCR5 
Gp120 
Fase 02 
ITRN 
ITRNN 
Fase 03 
Fase 05 
Fase 04 
IP 
Seguimento clínico 
CD4 e Carga viral 
 
CD4 <200 - Tratamento + profilaxia para infecções 
oportunistas 
 
CD4 <500 - Faixa ideal para início de tratamento 
 
Qualquer CD4 - Tratamento obrigatório em caso de 
doença oportunista 
 
 
Falha terapêutica: Virológica, imunológica, clínica 
 
 
 
Grupos de antiretrovirais utilizados na terapia anti-HIV 
autorizados pelo Ministério da Saúde do Brazil 
 
Inibidor da 
Transcriptase 
Reversa nucleosídios 
ou nucleotídios 
(ITRN) 
Inibidor da 
Transcriptase Reversa 
não nucleosídios 
(ITRNN) 
Inibidor de 
Protease 
(IP) 
Inibidor 
de 
Integrase 
* 
Inibidor de 
Fusão* 
Inibidor de 
Co-
receptor* 
Zidovudina (ZDV, AZT) 
Didanosina (ddI) 
Zalcitabina (ddC) 
Estavudina (d4T) 
Lamivudina (3TC) 
Tenofovir (TDF) 
Nevirapina (NVP) 
Efavirenz (EFZ) 
Etraviripina (TMC-125) 
Saquinavir (SQV) 
Ritonavir (RTV) 
Indinavir (IDV) 
Nelfinavir (NFV) 
Amprenavir (APV) 
Lopinavir (LPV) 
Atazanavir (ATV) 
Raltegravir Efuvertide Maraviroc 
Vicriviroc 
Reconstituição imunológica em pacientes com 
AIDS submetidos a TARV 
  células T CD4+ periféricas (controle da 
CVP); 
 
  frequência de células T naives (CD31+ 
TRECs+)* e T de memória central 
 
  marcadores de ativação celular (reduzindo 
o risco de doenças não-AIDS em pacientes com TARV) 
 
 OBS.: síndrome da reconstituição imune 
* T-cell receptor excision circles 
TARV + imunoterapias adjuvantes 
 IL-2 ( células T CD4, mas também  % células Tregs. SEM BENEFÌCIO CLÌNICO) 
 IL-7 (células T IL-17+ e Tregs de memória por reduzir a expressão de CD39 e ter elevado 
P2X7) 
 GH 
 Transplante de medula-óssea 
 Vacinação contra doenças infecto-contagiosas 
FIM!!!

Outros materiais