METABOLISMO DE GLICOGÊNIO BQ2

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METABOLISMO DE GLICOGÊNIO
Onde está as enzimas do metabolismo do glicogênio? No fígado (no citosomo e mitocôndria).
Todos os tecidos podem armazenar glicogênio, exceto tecido sanguíneo. O glicogênio é um reserva de glicose, onde as moléculas de glicose, estruturalmente falando estão localizada no alfa 1,4. 
Alfa 1,4 - são os carbonos de um glicose se ligando com um carbono de uma outra glicose. Todas e qualquer ligação glicosídica, um dos carbonos que participam da formação da ligação glicosídica, ele é o carbono anomérico. No caso da glicose, o carbono anomérico, é o carbono de número 1. Então sempre vai ter vários exemplos de sacarídeo, quando irá fazer uma ligação do tipo alfa 1,4..
Porque que na glicose o carbono 1 é o carbono anomérico? 
A estrutura da glicose, ela tem 6 carbonos e tem uma cadeia aberta, quando a molécula de glicose fecha, a hidroxila do carbono 6 ataca o carbono 5 , e assim fecha-se uma estrutura pequena como anel, e o carbono 1 faz uma ligação como carbono do número 5. O carbono 1 é o carbono reativo, ele é que irá formar o anel na glicose, manose ou galactose. E se for frutose, isso acontece no carbono 2.
Protozoários, irá guardar glicogênio na forma de glicose e outras espécies vegetais não guardam o glicogênio na forma de glicose, mas de amido. 
Todo amido será composto por uma ligação de alfa 1,4 onde tem ramificação, tem uma união de cadeia principal onde tem uma ligação alfa 1,6. 
No amido, tem dois compostos: Amilose e Aminopeptina.
ESTRUTURA DO GLICOGÊNIO.
Temos uma extremidade não redutora, no caso do glicogênio existe uma extremidade redutora. Nesse caso, essa extremidade redutora, não é uma molécula disponível diferente do amido. O amido, a sua porção do aminopeptina a extremidade redutora está disponível. 
No caso, a extremidade do glicogênio é terá a extremidade não redutora. Quem será essa extremidade? É aquela composta por um carbono 4 com a hidroxila disponível, essa hidroxila está disponível para formar uma ligação glicosídica com outro açúcar, deste que o outro açúcar contribui com um carbono anomérico. Na extremidade redutora, tem um carbono 1 com uma hidroxila disponível e esse carbono é mais fácil de se atacado por um agente forte. 
Porque os protozoários, seres humanos e afins aguardam o glicose na forma de glicogênio ou não na forma de glicose livre?
A glicogenolíse é a quebra do glicogênio, se precisar mobilizar a glicose a partir do glicogênio, ele tem que ativar toda cascata de ativação do glicogênio fosforilase e quebra o glicogênio liberando moléculas de glicose para mandar para via glicolítica. 
Porque que então não se armazenar molécula de glicose na forma de glicose livre, invés de glicogênio? 
Glicose livre é uma molécula osmoticamente negativa, pra onde irá o fluxo grande de soluto, vai uma grande fluxo de água. 
A ideia da glicose se compactar é evitar o acumulo de água, evita que as células tenham esse acumulo de amido. 
O amido não se mistura com água. 
Acumula a glicose livre na forma de amido para controlar o potencial osmótico.
Como quebra o glicogênio? 
Basta ter uma enzima que é o glicogênio fosforilase. 
E como essa enzima ache sobre esse glicogênio? Ela reconhece a glicose na estrutura do glicogênio. Qual extremidade? A extremidade não redutora. 
Sempre a glicogênio fosforilase irá reconhecer a extremidade não redutora( cujo, é aquela que o carbono 4 a extremidade tem uma hidroxila livre). E como o reconhecimento, ela promove um ataque glicosídica alfa 1,4. 
Como é a quebra desse ligação?
A quebra é adicionando um grupamento fosfato inorgânico. 
Essa ligação que foi catalisada pela glicogênio fosforilase chama-se de fosforolise. E dái sai uma glicose fosforilada, e a mesma penetra no tecido e pode ir para via glicolítica. Não precisa fosforila essa glicose para via glicolitica, só precisa mudar de posição do fosfato do carbono 1 para o carbono 6, e quem faz isso é a fosfoglicose mutase.
Um exercício muscular explosivo em um curto espaço de tempo demanda um consumo abuso de ATP que é atendida basicamente por glicólise usando glicose proveniente do catabolismo do glicogênio.
Como que se dá uma ligação instantânea de glicose a partir do glicogênio?
Ter várias ramificações na estrutura do glicogênio, é importante. Por que simultaneamente várias cópias do glicogênio fosfosrilase podem liberar uma quantidade grande de glicose para poder atender uma demanda energética de um espaço e de tempo muito curto.
Para síntese de glicogênio também ter várias estruturas de unidade não redutoras, também terá um papel muito importante para captação de glicose. 
O glicogênio fosforilase, age muito simples por fosforolise e assim quebrando assim as ligações glicosídicas Alfa 1,4 liberando as moléculas de glicose na forma de glicose 1fosfato. Temos um problema, durante o problema fácil ensinar quando essas ramificações também estão sendo quebradas e daí a glicogênio fosforilase tem uma limitação. quando estiver a 4 unidades de glicose dessa ramificação , a glicogênio fosforilase não consegue quebrar essas ligações glicosídicas.
 Nesse momento, entra um enzima desramificadora do glicogênio.
Se o fígado fizer a glicogenolise, ele não usa glicose que ele está liberando para o glicogênio. Basicamente, a glicose liberada no processo de glicogenolise hepática é para os tecidos extra hepáticos. No musculo, o glicogênio que ele guarda durante a glicogenolise, essas moléculas de glicose vão sustentar a via glicolitica muscular.
A fosfoglicogênio mutase ela tem o grupamento fosfato, que é o grupo de serina do sitio ativo dela. 
O glicogênio durante a quebra dele completa não é toda feita por glicogênio fosforilase. Quebramos o glicogênio na base de glicogênio fosforilase com auxílio das enzimas desramificadoras, porém as unidades finais, o glicogênio fica numa estrutura bem pequena que nem a glicogênio fosforilase e nem mesmo com ajuda da enzima desramificadora que não consegue quebra a destrina limite. Essas destrina limite são pedaços de glicogênio ainda esta associada as proteínas que foram importante para a síntese dele. 
E esse pedaço é internalizado nos lisossomos e dentro dos lisossomos tem glicosidades , glicosidades retiram glicoses quebrando ligações alfas 1,4 e algumas quebram ligações 1,6. A quebra completa do glicogênio vai depender não só da glicogênio fosforilase e das enzimas desramificadoras mas também vai depender das glicosidades lisossomais.
GLICOGENESE
O que é a glicogênese?
É a síntese do glicogênio.
EXEMPLO: Tem uma oferta grande de glicose e, daí pegar esse excesso de glicose para evitar a geração daquele potencial osmótico e danificar as células com uma quantidade de água. A ideia é sintetizar o glicogênio . Vai ter enzima que irá pegar as glicoses e fosforilar elas, e assim quando elas entram nas células (hexoquinase, fosforila a glicose no carbono 6 e vira glicose 6fosfato) e agora que já tem a glicose fosforilada vai ser usada na síntese de glicogênio.
Quais sãos os tecidos que acumulam um grande quantidade de glicogênio? Músculo
Fígado armazena uma quantidade absurda de glicogênio. 
NÃO precisa de insulina para internalizar a glicose, o fígado é insulino independente. Ele irá depender da insulina para ativar uma cascata de enzimas que vão ser responsáveis por metabolismo da glicose dentro do fígado. Por conta disso como entra uma quantidade absurda de glicose tem que ter ... pra armazenar uma quantidade grande de glicose mesmo quando os níveis de glicose são muito elevados.
Hexoquinase 1 será incapaz de fosforilar uma grande quantidade de glicose para que o fígado aproveita-se todas aquelas glicoses naquele período de absorção intensa. Por isso, a hexoquinase 4 que não se satura com um quantidade pequena mas sem com uma concentração muito elevado de glicose, é a hexoquinase hepática. É a glicoquinase. Glicoquinase consegue pegar uma grande quantidade de glicose sem se saturar facilmente.
REGULAÇÃO
Quando tem uma baixa quantidade de glicose essa hexoquinase vai para o núcleodo hepatócito e tem uma proteína reguladora que se associa a ela, e fica lá protegida de qualquer atividade proteolítica do citoplasma. 
Quando os níveis de glicoses se elevam, a glicose é capaz de recrutar a hexoquinase que estava guardada no núcleo e devolver essa hexoquinase agora ativa e livre dessa proteína doadora e assim ativa no citoplasma, no citoplasma ativa, ele irá fosforilar um monte de moléculas de glicose enquanto estiver uma dose elevado de glicose no fígado. Quando os níveis de glicose caírem novamente afim de preservar a estrutura da enzima, ela volta para o núcleo e ficar armazenada.
COMO DÁ A SÍNTESE DO GLICOGÊNIO
Pela glicogênolise viu-se que o glicogênio fosforilase quebrava as moléculas de glicolise liberando a glicose na forma de glicose 1fosfato.
A síntese do glicogênio pelo tem que ter uma enzima, essa enzima tem que pegar glicose e formar ligações glicosidicas (alfa 1,4) para aumentar um glicogênio. Basicamente, teria uma enzima chamada de glicogênio sintase e a mesma será responsável pela a síntese do glicogênio, porém o substrato da glicose 1fosfato ou glicose 6fosfato. O substrato da síntese do glicogênio é a UDP glicose. 
Porque uma via metabólica é responsável pela ação do glicogênio , em vez de pegar glicose 1fosfato ou glicose 6fosfato tem que ter a UDP glicose para síntese do glicogênio?
Uma é gerar energia, o nucleotídeo ligado a glicose;
A interação do substrato contendo a unitina com o sitio ativo do glicogênio fosforilase é muito mais favorável do que simplesmente a glicose 1fosfato ou glicose 6fosfato. 
Agora, tem um endereçamento da glicose que é a formação do glicogênio pela glicogenina sintase.
(se tiver a glicose 6fosfato, a enzima irá para outra via, porque a UDP glicose vai para a síntese do glicogênio.)
Como é formada a UDP glicose?
Basicamente, temos um açúcar e fosfato ligado ao um grupamento fosfato, mas no caso é a glicose 1fosfato. Terá um nucleotídeo trifosfato, no caso irá ser UTP e uma enzima chamada UDP glicose pirofosforilase esta enzima irá pegar a glicose já fosforilada e UDP, sendo que ela irá hidrolizar um pirofosfato e esse pirofosfato será uma segunda fonte de energia para completar a reação. Basicamente, formar-se o pirofosfato que é hidrolizado logo depois a fosfato inorgânico e tem a formação da molécula de glicose ligada a UDP, ou seja, o nucleotídeo difosforilado. Agora tem o substrato para a síntese do glicogênio sintase.
Como é a ação do glicogênio sintase?
Basicamente, temos cadeia do glicogênio e a extremidade não redutora com a hidroxila ligado ao carbono 4. 
Glicogênio sintase, ela quebra a ligação liberando UDP e a energia da hidrolise da UDP da molécula de glicose é acoplada da formação glicosídica alfa 1,4.
O carbono anomérico da glicose foi preparado com o nucleotídeo previamente da UDP glicose da pirofosforilase. Subsequentemente, esse nucleotídeo ligado a glicose a sua energia da hidrolise é justamente acoplado pra a sua formação dessa ligação glicosídica alfa 1,4 gerando uma nova uma extremidade não redutora. 
Como surgem as ramificações na estrutura do glicogênio?
Basicamente, começa assim.. Se pegar uma estrutura com 11 moléculas de glicose, uma enzima chamada de enzima ramificadora do glicogênio que é basicamente chamada de glicosil 4, 6 transferase amilo alfa 1,4 e alfa 1,6 transglicosídase (enzima ramificadora).
O que essa enzima ramificadora faz?
As ramificações.
Durante a síntese do glicogênio , papel do glicogênio fosforilase para glicogênio sintase quando você tem um estrutura com radical formado, ou seja, tem que ter um extremidade não redutora para o glicogênio sintase pressione novas moléculas de glicose nas extremidade não redutoras. 
Se não tiver glicogênio pré-formado daí não tem extremidade redutora e não tem onde o glicogênio sintase adicionar novas moléculas de glicose, daí entra o papel da glicogenina (sempre irá fazer parte na formação do glicogênio)
Como que a glicogenina age?
Ela é basicamente proteica e tem um pedaço dessa molécula que tem um aminoácido, uma tirosina na posição 194. A tirosina é uma aminoácido aromático e que tem um hidroxila conectado a ele, ela(tirosina com a hidroxila) faz um papel de uma extremidade não redutora. Essa hidroxila será adicionado uma molécula de glicose proveniente da UDP glicose feita pela própria glicogenina.
A glicogenina tem uma atividade catalítica , ela pega uma molécula da UDP glicose e transfere essa glicose pra ela mesma na extremidade não redutora. A glicogenina, ela cria um pedaço do glicogênio coma extremidade não redutora que pode agora receber moléculas de glicose adicionadas pela glicogênio sintase.
Como é atividade do glicogênio fosforilase?
A glicogênio fosforilase pode ser encontrada por dois estágios: Menos ativo e Mais ativo.
MENOS ATIVO – A estrutura do glicogênio fosforilase, ela é bilobada e tem dois sitio reguladores e cada uma de subunidade delas, ela tem um resíduo de serina. Onde tem serina ou tirosina, são sítio de fosforilação. 
O glicogênio fosforilase b, ela está no seu estágio menos ativo e quando ela sofre ação de uma fosforilase b quinase ativa, a mesma irá pega 2ATPs e hidrolise o ATP para transferir fosfato um de cada ATP, para cada uma das subunidades e agora o glicogênio fosforilase passar está fosforilada, se ela for fosforila, ela passa está ativa. 
Resumindo: para o glicogênio fosforilase está ativa ela precisa ser fosforilada pela fosforilase b quinase.
Começa quebra o glicogênio por fosforolise liberando molécula de glicose 1fosfato. 
E na forma de desativar a mesma, é só hidrolisa o grupamento fosfato.
Quando estiver ativa o glicogênio fosforilase está tendo uma quebra do glicogênio, nesse momento não pode ter síntese do glicogênio.
MAIS ATIVA – Tem uma cascata dentro dela. Se estiver falando de músculo ou fígado, se por acaso estiver falando do músculo, nele terá epinefrina (adrenalina) que vai promover uma armazenação de reação energética para poder suprir o momento de maior atividade.
No fígado, o inicio para a cascata de ativação é o glucagon. Independente com hormônio esteja falando no momento, temos que se ligar nos seus respectivo receptor que está associado com a uma proteína G estimulatória, essa proteína na membrana ela leva uma ativação da adenilciclase(pega ATP e hidrolisa micromolar de ATP e gera uma AMP cíclico) se aumenta o AMP cíclico no citoplasma isso leva ativação de uma proteína quinase a. 
Proteína quinase a - é um proteína que está no topo da cascata de fosforilação.
A glicose no fígado é pra demanda nos tecidos extra hepáticos não sanguíneo. O glicogênio muscular é para atender a demanda energetica do próprio musculo.
Como pode controlar o glicogênio fosforilase?
O músculo, se tem uma demanda energética, por exemplo, os níveis de ATP cai e aumenta os níveis de ADP e depois o aumento de AMP. Esse AMP é o resultado da hidrolise inicial do ATP. Quando os níveis de AMP sobem no citoplasma isso já é suficiente pra os sítios regulatórios sejam ocupados por AMP e essa enzima apresentada passe por um estado ativo. E quando os níveis de ATP voltam a subir, o ATP desloca o AMP e a enzima volta para o seu estado menos ativo. 
Em fígado, tem um controle basicamente por níveis de glicose, como as oscilações de glicose são muito grande para o fígado, uma hora tem pouca, porque o fígado está fazendo glicogênolise e uma hora aumenta o consumo de glicose, logo depois de uma refeição. Quando o glicogênio fosforilase é fosforilase, por um glicogênio ativa, os grupamentos fosfato não podem ficar expostos, porque a mesma PP1 ela esta presente junto com o glicogênio fosforilase e se os grupamentos de fosfato estão expostos ao mesmo tempo que uma quinase fosforilase a fosfatase iria cortar os grupamentos fosfato e iram passar para o seu estado inativo rapidamente. 
Para evitar isso, durante a fosforilação temos uma mudança conformacional , essa mudança é responsável por esconder os grupamentos fosfato e protegendo o mesmo da ação das fosfatase inespecíficas. 
No fígado,quando o glicogênio fosforilase estará ativa?
Quando estiver glucagon, e sinaliza um parte de glicose no sangue isso leva a ativação do glicogênio fosforilase para liberar glicose na corrente sanguínea. 
A entrada de glicose nos sítios regulatórios promovem uma mudança conformacional que agora leva a exposição de grupamento fosfato. Os sítios regulatórios servem como sensores de glicose. Se estiver com baixo níveis de glicose, a enzima continua ativa, porém com altos níveis de glicose a enzima é desativada. 
O glicogênio sintase, é ao contrário da enzima glicogênio fosforilase, se ela estiver fosforilada ela fica inativa e se ela ficar refosforilada, ela fica ativa. 
Qual é o sinal que irá levar a ativação da enzima glicogênio fosforilase?
Seria hormonal, como glucagon e epinefrina e isso levará uma cascata de ativação que leva a fosforilação do glicogênio fosforilase. Nesse momento, o glicogênio fosforilase estará ativa, ao mesmo tempo que o glicogênio fosforilase é fosforilada, o glicogênio sintase é fosforilada, porém a fosforilação do glicogênio sintase leva a inativação dela. Nisso terá uma regulação reciproca, onde a fosforilação leva a pleurização da glicogênolise e a inativação do glicogênese. 
Os sinais da glicogênio fosforilase dão inicio para a fosforilação do glicogênio sintase. Quem termina que fosforilar o glicogênio sintase é uma enzima chamada de GSK3. Essa enzima que promove a fosforilação completa do glicogênio sintase e com isso leva a inativação do glicogênio fosforilase. 
GSK3 fosforila um substrato quando o mesmo estiver quase fosforilado. Na própria glicogênio sintase atividade de uma caseína quinase e aí tem que fosforilar previamente para que conheça o sítio fosforilado e promova os restantes dos resíduos de tirosina ou serina. Se fosforilar o glicogênio cinase ele fica inativo, para poder ativa o sistema é preciso fazer a desfosforilação, fosfo proteina fosfatase que a é a mesma enzima que desliga a glicogênio fosforilase ela inibe o glicogênio sintase quando ela promove a defosforilação geral.
Insulina leva ativação do glicogênio sintase, isso é importante para o fígado.