cap 15 Farmacos Opioides

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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15) TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOR COM OPIÓIDES 
 
 A dor é uma sensação protetora (fisiológica) bem como 
perturbação física e emocional desagradável, originada em 
receptores de dor (nociceptores) que respondem à muitos 
estímulos e ameaças a integridade tissular. 
Existem duas vias para a transmissão da dor: 
- a via para dor rápida, discriminada de modo preciso, que se 
movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal 
usando fibras Aб mielinizadas e a partir da medula espinhal 
para o tálamo, usando o trato neo-espinotalâmico. 
- a via para a dor conduzida de forma lenta e contínua, 
transmitida do nociceptor à medula espinhal utilizando fibras C 
não mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tálamo, 
empregando o trato paleoespinotalâmico com maior riqueza de 
circuitos e condução mais lenta. 
 O processamento central das informações de dor inclui 
a transmissão do tálamo ao córtex somatossensorial, onde as 
informações de dor são percebidas e interpretadas, ao sistema 
límbico, em que os componentes emocionais da dor são 
vivenciados, e transmissão aos centros do tronco cerebral, onde 
as respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas. 
 A modulação da experiência de dor ocorre por meio do 
centro analgésico endógeno no mesencéfalo, nos neurônios 
noradrenérgicos pontinos e o núcleo da rafe magno na medula, 
que envia sinais inibitórios aos neurônios do corno dorsal na 
medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estação 
relé (liga-desliga) de transmissão da dor. A transmissão no 
corno dorsal está sujeita à diversas influências moduladoras, 
constituindo o mecanismo de “controle do portão”, ou seja, este 
sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente 
periféricas para o tálamo através de neurônios de transmissão 
que se originam no corno dorsal. Os interneurônios inibitórios 
são ativados por neurônios inibitórios descendentes ou por 
estimulação aferente não nociceptiva. Essa inibição descendente 
é mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina 
e adenosina. Os opióides causam analgesia por ativar essas 
vias descendentes da dor, por inibir a transmissão aferente 
do corno dorsal e por inibir a excitação das terminações 
nervosas sensoriais da periferia. 
Cientificamente, a dor é encarada dentro do contexto 
da nocicepção. A nocicepção se refere à atividade do sistema 
nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC) , 
induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânicos, 
químicos, físicos e biológicos) quanto endógenos (inflamação, 
aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepção em 
nível periférico se dá em estruturas específicas, situadas nas 
terminações nervosas livres denominadas nociceptores. Os 
nociceptores são terminações nervosas receptivas que 
respondem aos estímulos mecânicos, térmicos e químicos. 
Os neurônios nociceptivos transmitem impulsos aos 
neurônios do corno dorsal empregando neurotransmissores 
químicos. As vias neo-espinotalâmica e paleoespinotalâmica são 
usadas para transmitir a informação dolorosa ao cérebro. 
 O cérebro modula a dor, mediante vias eferentes 
inibitórias neuroanatômicas, servindo-se dos peptídeos 
opióides endógenos. Assim, a sensação dolorosa é resultante 
desses dois processos. Toda essa atividade nervosa está 
vinculada à presença de neurotransmissores, tanto na vias 
aferentes (substância P, GABA, colecistocina, somatostatina 
e encefalinas) quanto nas eferentes (acetilcolina, dopamina, 
noradrenalina, serotonina e encefalinas). É possível atuar 
sobre essas substâncias endógenas. Assim, clonidina, 
agonista alfa-2-adrenérgico, produz significativa analgesia 
quando administrada no líquido cefaloraquidiano; 
antidepressivos tricíclicos, preservadores de serotonina, 
modulam impulsos descendentes do cérebro, reduzindo dor 
neuropática; baclofeno, composto gabaérgico, produz 
analgesia no tratamento da neuralgia do trigêmeo não-
responsiva a outros agentes. 
 A reatividade emocional à dor corresponde à 
interpretação afetiva dessa sensação, de caráter individual, 
influenciada por estados ou traços psicológicos, experiências 
prévias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores 
são capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensação 
dolorosa, que é aproximadamente igual em todos os 
indivíduos que possuem as vias nervosas íntegras. 
 No caso de muitas condições patológicas, a lesão 
tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo 
conseqüente liberação local de uma variedade de agentes 
químicos que se supõe irão atuar sobre as terminações 
nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua 
sensibilidade a outras formas de estimulação. 
 Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve é 
preferencialmente tratada com analgésicos não opióides 
(AINES – AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a 
dor moderada ou para leve não responsivas às primeiras 
medidas, usam-se associações entre analgésicos opióides e 
não-opióides (codeína 30mg e paracetamol 500mg). No 
tratamento de dor intensa ou moderada não responsiva, são 
preferíveis os analgésicos opióides (codeína + paracetamol 
ou ibuprofeno ou cetoloraco; ou morfina intravenosa). 
 É mais fácil prevenir a dor ou tratá-la bem 
precocemente do que tentar reverter a dor já instalada. O 
tratamento da dor instalada (analgesia) é mais difícil, pois já 
foram desencadeados mecanismos envolvidos na 
sensibilidade dolorosa, intensificando a dor. 
 Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em 
que o indivíduo não sente mais dor. Já a anestesia significa 
a perda da sensação dolorosa e de outras sensações, 
associada ou não a perda da consciência. Os analgésicos 
suprimem a dor enquanto os anestésicos suprimem a 
sensibilidade. Analgésicos e anestésicos atuam em diferentes 
locais, desde o nociceptor periférico até o córtex cerebral, 
passando por estruturas de condução nervosa de dor. 
Mecanismos da dor e nocicepção: 
 Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o 
principal tipo de neurônio sensorial periférico que responde 
a estímulos nocivos. A maioria consiste em fibras C não 
mielinizadas, cujas terminações respondem a estímulos 
térmicos, mecânicos e químicos. Os estímulos químicos que 
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atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a 
5-HT e a capsaicina. 
Os PMN são sensibilizados pelas prostaglandinas 
(abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito 
dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2) 
do ácido araquidônico das células inflamatórias 
(araquidonato), e consequentemente reduzem a síntese de 
prostanóides (PGE2 e PGI2). 
Portanto, as prostaglandinas em si não causam dor, mas 
potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na 
produção da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas 
sensibilizam as terminações nervosas a outros agentes, por 
inibir os canais de potássio e ao facilitar os canais de cálcio 
(Ca+). 
 É importante assinalar que a própria bradicinina causa 
liberação de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um 
poderoso efeito de “auto-sensibilização” sobre os aferentes 
nociceptivos. 
 De forma simplificada, o mecanismo de transmissão da 
dor pode ser explicado da seguinte maneira: 
 1) os estímulos nocivos endógenos ou exógenos que 
agem sobre o corpo causam a liberação pelas células locais 
de substâncias (substância P, bradicinina, prostaglandinas, 
neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidirão sobre os 
nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade 
excitatória. 
 
 2) os neurônios nociceptivos ativados transmitem 
impulsos elétricos aos neurônios do corno dorsal da medula 
espinhal através de fibras Aб e C. 
3) os corpos celularesdos neurônios nociceptivos 
efetuam sinapses com os neurônios do trato espinotalâmico 
ao nível da medula espinhal, servindo-se para isso de 
neurotransmissores (principalmente do glutamato que age 
sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos 
conduzidos pelas fibras Aб (de condução rápida e 
localizada) são transportados do corno dorsal da medula 
espinhal ao córtex cerebral através da via neoespinotalâmica, 
enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de 
condução lenta) são comunicados ao córtex cerebral através 
da via paleoespinotalâmica. 
 
 
 4) no córtex somatossensorial as informações de dor 
são percebidas e interpretadas; já no sistema límbico os 
componentes emocionais da dor são vivenciados; e nos centros 
do tronco cerebral as respostas do sistema nervoso autônomo 
são recrutadas. 
 
5) O cérebro modula a dor diretamente mediante as 
vias eferentes inibitórias, e indiretamente através da 
Substância Gelatinosa. Essa modulação ocorre no corno 
dorsal e denomina-se “sistema de controle do portão”. Os 
neurônios inibitórios descendentes utilizam principalmente a 
5-HT para exercerem as suas sinápses. A substância 
‘gelatinosa consiste em interneurônios inibitórios curtos 
(utilizam encefalinas e GABA como neurotransmissores) 
que regulam a transmissão na primeira sinapse da via 
nociceptiva entre as fibras nervosas primárias (Aб e C) e os 
neurônios de transmissão do trato espinotalâmico. A 
substância gelatinosa é ativada pelos neurônios inibitórios 
descendentes ou por estimulação aferente não nociceptiva. 
Por outro lado, ela é inibida pelos estímulos nociceptivos das 
fibras C, de modo que a atividade persistente das fibras C 
(dor crônica) facilita a excitação dos neurônios do trato 
 
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espinotalâmico que encaminham o impulso de dor ao 
cérebro. 
6) as ações do sistema nervoso autônomo em resposta 
ao impulso da dor consistem principalmente em elevação da 
freqüência cardíaca, sudorese, etc. 
7) os opióides promovem analgesia ao excitar 
indiretamente (através do núcleo da rafe magna – NRM) os 
neurônios da via descendentes que por sua vez ativam a 
substância gelatinosa; agem também diretamente nas 
sinápses do corno dorsal e sobre as terminações periféricas 
dos neurônios aferentes nociceptivos. 
Mediadores químicos na via nociceptiva: 
 Os principais grupos de substâncias que estimulam as 
terminações nervosas na pele são a 5-HT, histamina, 
acetilcolina, bradicinina, ácido láctico, ATP, ADP, K+, 
prostaglandinas (potencializam a ação da bradicinina) e a 
capsaicina (substância encontrada em pimentões e pimenta 
malagueta). 
Transmissores e moduladores na via nociceptiva: 
 Dentre as substâncias destacam-se as taquicinas 
(substância P, a neurocinina A e a neurocinina B) que estão 
distribuídas no sistema nervoso central e periférico, e 
possuem os seus respectivos receptores: NK1, NK2 e NK3. 
Esses receptores são um potencial alvo para novas drogas 
analgésicas (antagonismo), apesar de ainda só terem sido 
desenvolvidas em modelos animais de dor inflamatória. 
 Uma outra classe de moduladores são os peptídeos 
endógenos beta-endrofina, met-encefalina, leu-encefalina e a 
dinorfina. Esses peptídeos estão amplamente distribuídos no 
cérebro. 
Outros mediadores: 
- o glutamato é liberado de neurônios aferentes primários e, 
ao atuar sobre os receptores AMPA, é responsável pela 
transmissão sináptica rápida na primeira sinapse no corno 
dorsal. 
- o GABA é liberado por interneurônios da medula espinhal. 
Inibe a liberação de transmissores por terminações aferentes 
primárias no corno dorsal. 
- a 5-HT é o transmissor dos neurônios inibitórios que vão 
desde o NRM (núcleo da rafe magna) até o corno dorsal. 
- a noradrenalina é o transmissor da via inibitória do lócus 
ceruleus até o corno dorsal e, possivelmente também, de 
outras vias antinociceptivas. 
- a adenosina tem dupla atividade ao regular a transmissão 
nociceptiva, em que a ativação dos receptores A1 provoca 
analgesia, enquanto a ativação dos receptores A2 exerce 
efeito inverso. 
Receptores opióides: 
 Existem três tipos de receptores opióides, denominados 
µ, б e κ (mu, delta e capa), que medeiam os principais 
efeitos farmacológicos dos opiácidos, inclusive alguns 
efeitos indesejáveis tais como depressão respiratória, 
euforia, sedação e dependência. Os opióides analgésicos são 
em sua maioria agonistas dos receptores µ. 
 Os receptores б são provavelmente mais importantes na 
periferia, mas também podem contribuir para analgesia. 
 
Os receptores κ contribuem para a analgesia ao nível 
medular e podem induzir sedação e disforia, porém 
produzem relativamente poucos efeitos indesejáveis e não 
contribuem para a dependência. Alguns analgésicos são κ-
seletivos. 
 Os receptores б não são verdadeiros receptores 
opióides, mas constituem o local de ação de certos agentes 
psicoticomiméticos. 
 Todos os receptores opióides estão ligados através das 
proteínas G à inibição da adenilatociclase. Além disso, 
facilitam a abertura dos canais de K+ (causando 
hiperpolarização) e inibem a abertura dos canais de Ca+ 
(inibindo a ação de transmissores). 
 
Fármacos não opióides (AAS, AINES, PARACETAMOL): 
 Os medicamentos analgésicos não narcóticos por via 
oral mais comuns são a aspirina, outros AINES e o 
paracetamol. A aspirina ou ácido acetilsalicílico atua em 
nível central e periférico, bloqueando a transmissão dos 
impulsos dolorosos. Também possui ação antipirética e anti-
inflamatória. A aspirina e outros AINES inibem várias 
formas de prostaglandinas através da inibição da 
ciclooxigenase. O paracetamol é uma alternativa aos 
AINES. Embora considerado como um equivalente da 
aspirina como agente analgésico e antipirético, não possui 
propriedades anti-inflamatórias. 
Fármacos analgésicos semelhantes à morfina (opióides): 
 O termo opióide aplica-se a qualquer substância, seja 
endógena ou sintética, que produz efeitos semelhantes aos 
da morfina, que são bloqueados por antagonistas como a 
naloxona. 
 Análogos da morfina: são compostos cuja estrutura está 
intimamente relacionada com a da morfina, que são 
frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser 
agonistas (morfina, diamorfina ou heroína , e codeína), 
agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas 
(naloxona). 
 Derivados sintéticos com estruturas não relacionadas 
com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil, 
metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina, 
etorfina e buprenorfina. 
Mecanismo de ação: todos os opióides agem através dos 
seus receptores que estão amplamente distribuídos no 
cérebro, e que pertencem à família dos receptores acoplados 
à proteína G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o 
conteúdo intracelular de AMPC. Todos os três subtipos de 
receptores exercem esse efeito, além de exercerem efeitos 
sobre canais iônicos através de um acoplamento direto da 
proteína G ao canal. Através desse mecanismo, os opióides 
promovem a abertura dos canais de potássio e inibem a 
abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem, que 
constituem os principais efeitos observados ao nível da 
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 membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a 
excitabilidade neuronal (visto que a condutância do potássio 
provoca hiperpolarização da membrana) quanto à liberação 
de transmissores (devido à inibição da entrada de cálcio). 
Por conseguinte, o efeito global é inibitório ao nível celular. 
Os opióides possuem ação espinhal, supra-espinhal e 
periférica. 
Ação espinhal 
Os agonistas opióides inibem a liberação de 
transmissores excitatórios a partir dos nervos aferentes 
primários e inibem diretamenteo neurônio transmissor de 
dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opióides exercem 
um poderoso efeito analgésico diretamente na medula 
espinhal. 
 
Ação supra-espinhal 
 Entretanto, os opióides aumentam a atividade em 
algumas vias neuroniais, presumivelmente ao suprimir a 
deflagração dos interneurônios inibitórios. Os locais de 
ligação de opióides nas vias descendentes moduladoras da 
dor são de importância particular, incluindo a medula rostral 
ventral, o lócus cerúleus e a área da substância cinzenta 
periaquedutal do mesencéfalo. Nesses locais, bem como em 
outras regiões, os opióides inibem diretamente os neurônios; 
todavia, os neurônios que enviam projeções para a medula 
espinhal e inibem os neurônios transmissores da dor são 
ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativação 
(indireta) resulta da inibição de neurônios inibitórios em 
vários locais. 
 
Ação periférica-local 
 A injeção de morfina na articulação do joelho após 
cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princípio 
de que a analgesia é exclusivamente um fenômeno central. 
Essa hipótese é sustentada pela identificação de receptores 
“mu" funcionais nas terminações periféricas de neurônios 
sensitivos. Além disso, a ativação desses receptores 
periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios 
sensitivos e da liberação de transmissor. 
Portanto, os opióides se ligam aos seus receptores e 
com isso causam analgesia por inibir a transmissão da via 
aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da 
dor, e por inibir a excitação das terminações nervosas 
sensoriais na periferia,. Além disso, podem interferir na 
interpretação afetiva da dor, devido sua ação ao nível do 
sistema límbico. 
Os principais efeitos farmacológicos da morfina são: 
analgesia, euforia e sedação, depressão respiratória e 
supressão da tosse, náusea e vômitos, constrição pupilar, 
redução da motilidade gastrintestinal e liberação de 
histamina causando broncoconstrição e hipotensão. Os 
efeitos indesejáveis mais incômodos consistem em 
constipação e depressão respiratória. 
Agonistas e antagonistas dos receptores opióides: 
 Os opiódes variam não apenas na sua especificidade 
com os diversos tipos de receptores, como também na sua 
eficácia ao nível dos diferentes tipos de receptores. Assim, 
alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de 
receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em 
outros, produzindo um quadro farmacológico muito 
complicado. 
Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas 
típicas semelhantes à morfina. Todas possuem alta afinidade 
pelos receptores µ e, em geral, menor afinidade pelos 
receptores б e κ. Alguns fármacos deste tipo (codeína, 
metadona e dextropropoxifeno) são denominados agonistas 
fracos, visto que seus efeitos máximos, tanto analgésicos 
quanto indesejáveis, são menores do que o da morfina e não 
produzem dependência. Como exemplo de agonistas parciais 
e agonistas-antagonistas mistos são a nalorfina e 
pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes são a 
naloxona e a naltrexona. 
Tolerância e dependência: 
 A tolerância aos opióides (isto é, aumento da dose 
necessária para produzir determinado efeito farmacológico), 
desenvolve-se rapidamente. A dependência é um fenômeno 
que envolve dois componentes separados: a dependência 
física e a dependência psicológica. A dependência física está 
relacionada a uma síndrome de abstinência fisiológica e que 
parece estar estreitamente relacionada com a tolerância. A 
morfina também produz uma acentuada dependência 
psicológica, manifestada na forma de desejo mórbido pela 
droga. 
Uso clínico dos agentes analgésicos: 
 A escolha e a via de administração dos agentes 
analgésicos dependem da natureza e da duração da dor. Com 
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 freqüência, utiliza-se uma abordagem progressiva, 
começando-se com agentes anti-inflamatórios não 
esteroidais, suplementados em primeiro lugar por 
analgésicos opióides fracos e, a seguir, por opióides fortes. 
 Em geral, a dor aguda intensa (traumatismo, 
queimaduras, dor pós-operatória) é tratada com fármacos 
opióides potentes (morfina, fentanil) administrados por 
injeção. A dor inflamatória leve (artrite) é tratada com 
agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (aspirina, 
paracetamol), suplementados por agentes opióides fracos 
(codeína, dextropropoxifeno, pentazocina) administrados por 
via oral. 
A dor intensa (dor do câncer, a artrite grave, ou a 
lombalgia) é tratada com opióides potentes administrados 
por via oral, intratecal, epidural ou por injeção subcutânea. É 
comum o uso de sistemas de infusão controlados pelo 
paciente. 
 Fármacos adjuvantes no tratamento da dor: 
 São medicamentos como os antidepressivos tricíclicos, 
os anticonvulsivantes e agentes ansiolíticos. As medicações 
antidepressivas tricíclicas (imipramina, amitriptilina e 
doxepina), que bloqueiam a remoção da serotonina da fenda 
sináptica, são capazes de produzir o alívio da dor em 
algumas pessoas, principalmente nas neuralgias pós-
herpéticas. 
 
 A dor neuropática crônica frequentemente não 
responde aos opióides, sendo tratada com agentes 
antidepressivos tricíclicos (amitriptilina) ou outras drogas, 
como a carbamazepina e fenitoína. 
 
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