cap 20 Farmacologia da isqueia cardiaca

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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20) FARMACOLOGIA DA ISQUEMIA CARDÍACA 
 
 A cardiopatia isquêmica é decorrente de balanço 
inadequado entre a oferta e o consumo de oxigênio pelo 
miocárdio. É causada por situações de diminuída oferta de 
oxigênio (aterosclerose, trombose e espasmo coronariano) 
ou de consumo excessivo de oxigênio (miocardites e 
acentuada hipertrofia miocárdica). Delas, a predominante é a 
aterosclerose coronariana, associada ou não a trombose. Na 
prática médica, cardiopatia isquêmica é sinônimo de doença 
arterial coronariana. É uma doença crônica, de origem 
multifatorial, e com componente inflamatório bem definido. 
 A isquemia miocárdica resulta em angina ou infarto 
do miocárdio. 
 A angina de peito é a principal manifestação clínica da 
cardiopatia crônica. Ela ocorre quando o suprimento de 
oxigênio ao miocárdio é insuficiente para atender as suas 
necessidades. A dor tem uma distribuição característica no 
tórax, braço e pescoço, sendo desencadeada pelo esforço ou 
pela excitação. 
Clinicamente são reconhecidos três tipos de angina: 
- a angina estável caracteriza-se por dor previsível com o 
esforço. É produzida pelo aumento da demanda sobre o 
coração, sendo devida a um estreitamento fixo dos vasos 
coronarianos, quase sempre por ateroma. 
- a angina instável é reconhecida por dor que ocorre com 
esforços cada vez menores, culminando com o aparecimento 
de dor em repouso. É causada por trombo de plaqueta- 
fibrina associada a ruptura de placa ateromatosa, porém sem 
oclusão completa do vaso. 
- a angina variante é incomum e ocorre em repouso, sendo 
causada por espasmo da artéria coronária, geralmente em 
associação com doença ateromatosa. 
 
 Já o infarto de um segmento miocárdio se dá quando há 
o bloqueio de um vaso coronariano por trombose. Os 
miócitos cardíacos dependem do metabolismo aeróbico e, se 
seu suprimento de oxigênio permanecer abaixo de um valor 
crítico, sobrevém uma seqüência de eventos que conduzem à 
morte celular por necrose, ou também por apoptose. 
 A extensão da necrose do miocárdio após lesão 
isquêmica depende da ,massa do miocárdio suprida pela 
artéria ocluída, do tempo decorrido com oclusão total da 
artéria e do grau de circulação colateral. 
A necessidade de oxigênio do miocárdio aumenta 
quando ocorrem aumentos da freqüência e contratilidade 
cardíacas, da pressão arterial ou aumento do volume 
ventricular. Esses eventos ocorrem frequentemente durante 
exercícios físicos e durante a descarga simpática. 
Tanto da fisiopatologia quanto a abordagem clínica da 
cardiopatia isquêmica em pacientes com coronáriopatia 
crônica (angina estável) diferem daquelas de pacientes com 
síndromes coronarianas agudas (angina instável, e infarto do 
miocárdio com ou sem elevação do segmento ST do ECG). 
Tratamento farmacológico da angina estável 
Os três principais grupos de fármacos atualmente 
aprovados para uso na angina estável (beta-bloqueadores, 
bloqueadores dos canais de cálcio e nitratos orgânicos) 
diminuem a necessidade de oxigênio do miocárdio, ao 
diminuir os determinantes da demanda do oxigênio: 
- a freqüência cardíaca; 
- a tensão da parede ventricular; e 
- a contratilidade cardíaca. 
O tratamento da angina tem como principais objetivos 
terapêuticos interromper ou evitar um episódio agudo e 
aumentar a capacidade do paciente de efetuar exercícios 
físicos. Esses objetivos podem ser atingidos ao se reduzir a 
demanda global de oxigênio do miocárdio ou se aumentar o 
suprimento de oxigênio em áreas isquêmicas. 
1) As drogas bloqueadoras beta-adrenérgicas 
(atenolol, propanolol, esmolol, nadolol e metaprolol) agem 
como antagonistas que bloqueiam as funções do sistema 
nervoso simpático mediadas pelos beta-receptores. Há dois 
tipos de receptores beta: beta1 e beta2. Os receptores beta-1 
são encontrados principalmente no coração, enquanto os 
receptores beta-2 estão presentes nos músculos lisos 
(brônquios, vasculatura, etc) e em outras partes do corpo. Na 
angina, os principais benefícios das drogas bloqueadoras 
beta-adrenérgicas derivam de seus efeitos sobre os 
receptores beta-1 no coração, reduzindo a demanda de 
oxigênio ao diminuir a freqüência e a contratilidade 
cardíacas. 
Os beta-bloqueadores não devem ser administrados 
juntamente com os bloqueadores dos canais de cálcio. Além 
disso, podem exacerbar o broncoespasmo em pacientes que 
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apresentam asma ou obstrução crônica das vias respiratórias. 
Os efeitos colaterais de ocorrência comum dos antagonistas 
beta consiste me fadiga, letargia, insônia e impotência, 
sendo está última ocasionada pelo bloqueio da vasodilatação 
periférica mediada pelos receptores beta2-adrenérgicos. 
2) As drogas bloqueadoras dos canais de cálcio 
(verapamil, diltiazem e nifedipina) são, às vezes, designadas 
como antagonistas do cálcio. O cálcio intracelular livre serve 
para ligar muitos eventos iniciados na membrana a respostas 
celulares, como a geração dos potenciais de ação e a 
contração muscular. O músculo liso vascular não é provido 
do retículo sarcoplasmático e outras estruturas necessárias 
para o armazenamento intracelular adequado de cálcio; em 
vez disso, baseia-se no influxo de cálcio do líquido 
extracelular para a célula, a fim de desencadear e manter a 
contração. No músculo cardíaco, a lenta corrente de cálcio 
internamente dirigida contribui para o platô do potencial de 
ação e contratilidade cardíaca. A lenta corrente de cálcio é 
particularmente importante à atividade de marcação do ritmo 
do nodo sinoatrial e às propriedades de condução do nodo 
atrioventricular. O efeito terapêutico dos antagonistas do 
cálcio decorre da dilatação arterial coronária e periférica, 
bem como da redução do metabolismo miocárdico associada 
à diminuição da contratilidade miocárdica. Os bloqueadores 
dos canais de cálcio diminuem a força de contração 
miocárdica, o que, por sua vez, reduz as necessidades de 
oxigênio do miocárdio. A inibição da entrada de cálcio no 
músculo liso arterial está associada a uma redução do tônus 
arteriolar e da resistência vascular sistêmica, resultando em 
diminuição das pressões arterial e intraventricular. Como 
resultado de todos esses efeitos, o estresse da parede 
ventricular esquerda diminui, com conseqüente redução nas 
necessidades de oxigênio do miocárdio. 
Os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a 
demanda de oxigênio do miocárdio ao diminuir a resistência 
vascular sistêmica e a contratilidade cardíaca. Em outras 
palavras, a ligação da droga nos canais de cálcio tipo L 
reduz a freqüência de abertura em resposta à despolarização. 
Em conseqüência, observa-se acentuada redução na corrente 
de cálcio transmembranosa associada, no músculo liso 
vascular, a um relaxamento prolongado; e no músculo 
cardíaco, a uma redução da contratilidade em todo o coração 
e diminuição na freqüência do marca-passo do nodo sinusal 
e na velocidade de condução no nodo atrioventricular. Disso 
resulta a redução do metabolismo miocárdico com 
conseqüente diminuição do consumo de oxigênio, e 
relaxamento das artérias coronárias com conseqüente 
aumento do influxo sanguíneo ao músculo cardíaco. 
Cada uma das classes de antagonistas dos canais de 
cálcio liga-se à subunidade alfa-1 do canal de Ca+ cardíaco, 
porém em sítios distintos, cada um dos quais interage de 
modo alostérico entre si e com a estrutura de comporta do 
canal, impedindo indiretamente a difusão do Ca+ através de 
seu poro no canal aberto. 
Esses fármacos são empregado, sobretudo, no 
tratamento do vaso espasmo coronariano crônico. Os 
bloqueadores dos canais de cálcio aliviam o vasoespasmo 
dos vasos coronários através da dilatação das artérias 
coronárias epicárdicas e dosvasos de resistência arteriolares. 
A insuficiência cardíaca descompensada constitui uma 
contra-indicação para o uso de certos bloqueadores de 
cálcio, em virtude de seus efeitos inotrópicos negativos. 
 
3) A nitroglicerina (trinitrato de gliceril) e os 
nitratos de ação prolongada (mononitrato de isossorbida) são 
usados no alívio da dor anginal (ataque agudo) e da isquemia 
miocárdica silenciosa. Constituem drogas vasodilatadoras 
que relaxam os vasos venosos e arteriais. A dilatação venosa 
diminui o retorno venoso ao coração (pré-carga), reduzindo, 
assim, o volume ventricular e a compressão dos vasos 
subendocárdicos. Essas drogas também diminuem a tensão 
na parede do ventrículo esquerdo, de tal modo que é 
necessária menor pressão para bombear o sangue. O 
relaxamento das artérias reduz a pressão contra a qual o 
coração tem de bombear (pós-carga). Além dos seus efeitos 
vasodilatadores, os nitratos são considerados como tendo um 
efeito inibitório sobre a ativação e agregação das plaquetas 
que pode contribuir para seus efeitos benéficos em pessoas 
com coronariopatia. 
O mecanismo de ação pode ser explicado pela 
liberação de óxido nítrico (NO) nas células do músculo liso 
vascular que estimula a enzima guanilil ciclase, responsável 
pelo aumento dos níveis do segundo mensageiro GMPc e, 
conseqüentemente, resulta no relaxamento do músculo liso 
pela desfosforilação da cadeia leve da miosina. A 
nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso, 
independentemente da causa do tônus muscular preexistente. 
Ela praticamente não exerce nenhum efeito direto sobre o 
músculo cardíaco ou esquelético. 
 
Fig. 01 – Mecanismo de ação da Nitroglicerina 
 
 
 
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 A nitroglicerina é absorvida pela circulação portal e 
destruída no fígado, quando administrada por via oral; por 
isso, é administrada por pílulas sublinguais ou aerossóis que 
contornam a circulação portal. A absorção sublingual é 
rápida, e o alívio da dor tem início geralmente em 30 
segundos. A tolerância é uma consideração importante no 
uso dos nitratos. A dor torácica que não é aliviada com 2 ou 
3 comprimidos dentro de 30 minutos pode ser causada por 
infarto agudo do miocárdio. 
Outro aspecto importante é o fato de que o sindenafil 
(viagra – que atua ao aumentar o GMPc, inibindo a sua 
degradação pela isoforma 5 da fosfodiesterase) potencializa 
a ação dos nitratos utilizados para a angina. Foi relatada a 
ocorrência de hipotensão grave e de alguns casos de infarto 
do miocárdio em homens que fazem uso de ambas as drogas. 
Recomenda-se um intervalo de pelo menos 6 horas entre o 
uso de um nitrato e a ingestão de sildenafil. 
4) Aspirina 
Como a ativação das plaquetas possui importância 
crítica no processo de formação do trombo, os agentes 
antiplaquetários desempenham um papel central no 
tratamento de pacientes com coronariopatia. A aspirina inibe 
irreversivelmente a cicloxigenase plaquetária, uma enzima 
necessária para ageração do composto pró-agregante, o 
tromboxano A2 (TXA2). Por conseguinte, a inibição 
plaquetária que ocorre após a administração de aspirina 
persiste durante o tempo de sobrevida das plaquetas (cerca 
de 10 dias). Esse fármaco é utilizado para prevenir a 
trombose arterial que resulta em acidente vascular ecerbral e 
ataque isquêmico transitório, bem como o infarto do 
miocárdio. A aspirina é mais efetiva como agente 
antiplaquetário seletivo quando administrada em baixas 
doses e/ou a intervalos infreqüentes. Está contra-indicada 
para pacientes com alergia conhecida ao fármaco; nesta 
situação, indica-se o clopidogrel (um antagonista do receptor 
de ADP das plaquetas) como agente alternativo. 
5) Agentes hipolipêmicos (Sinvastatina e 
Provastatina) 
A administração de fármacos que reduzem os níveis 
séricos de colesterol LDL diminui o risco de eventos 
cardiovasculares isquêmicos. A seleção de um agente 
hipolipêmico específico baseia-se tanto em dados 
provenientes de estudos clínicos quanto ao fenótipo lipídico 
do paciente. 
As estatinas inibem a enzima HMG CoA redutase, que 
é fundamental para a síntese hepática de colesterol. Essa 
redução na síntese de colesterol resulta em aumento da 
expressão hepática dos receptores LDL e, portanto, aumenta 
a depuração das partículas de lipoproteína contendo 
colesterol na corrente sanguínea. Os inibidores da HMG 
CoA redutase estão contra-indicados para mulheres que 
estão grávidas ou em fase de lactação ou passíveis de 
engravidar. 
 
Tratamento farmacológico da angina instável e do 
infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento 
ST 
O tratamento farmacológico dessas formas de 
coronariopatia tem por objetivo aliviar os sintomas 
isquêmicos e evitar a formação adicional de trombo no local 
de ruptura da placa. Tipicamente são utilizados aspirina, 
heparina, nitroglicerina e antagonistas beta-adrenérgicos. 
Outros agentes antiplaquetários (por exemplo, antagonistas 
GPIIb-IIIa e antagonistas do receptor de ADP das plaquetas) 
estão indicados para pacientes de alto risco, a fim de evitar a 
formação adicional de trombos. Os agentes trombolíticos 
estão contra-indicados para pacientes com angina instável e 
do infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento 
ST. 
Tratamento farmacológico do infarto agudo do 
miocárdio com elevação do segmento ST 
O tratamento farmacológico para esse tipo de patologia 
tem por objetivo a reperfusão imediata da artéria coronária 
epicárdica ocluída. A aspirina e a heparina constituem o 
tratamento padrão. Entretanto, quando utilizados 
isoladamente, esses agentes não são suficientes para 
recanalizar uma artéria coronária ocluída. Existem duas 
abordagens terapêuticas: trombólise farmacológica; e 
realização de angioplastia ou derivação da artéria coronária 
de emergência. 
Para a realização da trombólise são empregadas a 
estreptoquinase, a ateplase, tenecteplase e a reteplase. 
 
 
 
 
Referências Bibliográficas 
 
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