introcucao a farmacologia

de fármacos
Variabilidade interindividual no perfil de metabolização e excreção:
\u2022 Polimorfismo genético
\u2022 Doenças
\u2022 Sexo
\u2022 Idade
\u2022Determinações ambientais
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77
F á rm a c o
a tiv oM e ta b ó lito s
P 4 5 0P 4 5 0
F á rm a c o
a tiv oM e ta b ó lito s
P 4 5 0P 4 5 0
In ib iç ã o c o m p e tit iv a o u n ã o
c o m p e t itiv a
F á rm a c o
a tiv o
M e ta b ó lito s
P 4 5 0P 4 5 0
S ín te s e d e e n z im a s m ic ro s o m a is
A d m in is tra ç ã o re p e tid a
C im e tid in a
E r itro m ic in a
S u c o d e
p o m e lo
C e to c o n a z o l
Q u in id in a
E ta n o l
O m e p ra z o l
F e n o b a rb ita l
R ifa m p ic in a
T a b a g is m o
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78
R e a ç õ e s d e F a s e I
S i s t e m a m o n o o x i g e n a s e d o c i t o c r o m o P 4 5 0 ( C Y P 4 5 0 )
O x i d a s e s d e f u n ç ã o m i s t a
· S u p e r f a m í l i a d e p r o t e í n a s h e m e - t i o la t o
R e t í c u l o e n d o p la s m á t i c o l i s o ( m i c r o s s o m a )
1 0 0 0 C Y P s c o n h e c id a s 5 0 C Y P s f u n c io n a lm e n t e a t i v a s n o h o m e m
S u b f a m í l i a ( 5 0 % h o m o lo g ia ) 1 7 f a m í l i a s ( 4 0 % h o m o lo g ia )
8 \u2013 1 0 is o f o r m a s ( C Y P 1 , 2 , 3 ) E s p e c i f i c i d a d e p e lo s u b s t r a t o
P e r f i s c a r a c t e r í s t i c o s d e in ib iç ã o /
i n d u ç ã o
R e g io e e s t e r e o s s e le t i v id a d e
E x e m p l o : C Y P 3 A 4
F a m í l i a 3 , s u b f a m í l i a A , is o f o r m a 4
3 e -
O 2
1
N A D P HN A D P +
F l a v o p r o t r i n a
( o x i d a d a )
F l a v o p r o t r i n a
( r e d u z i d a )
P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 2 +2 +
P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 2 +2 +
P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 3 +3 +
P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 3 +3 +
O 2
R H
H 2 O
R - O H P r o d u t oo x i d a d oR - H
P r o d u t o
o r i g i n a l
2
e -
R H
4
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79
CYP Contribuição no
metabolismo
Exemplos de substratos
CYP3A4 50 % Alfentanila, alprazolam, anlodipino, aripiprazol, bosentana,
bromazepam, buspirona, carbamazepina, cetoconazol,
ciclosporina, claritromicina, diazepam, diltiazem, efavirenz,
estrogênios,progesteronas, fentanila, haloperidol,
levonorgestrel, norgestrel,midazolam, repaglinida, pioglitazona,
quetiapina, quinidina, salbutamol, sibutramina, ticlopidina,
trimetroprima, verapamil, venlafaxina, zolpidem, zolpiclona
CYP2D6 25 % Amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, betaxalol, captopril,
claritromicina, codeína, desipramina, flufenazina, fluoxetina,
imipramina, labetalol, lidocaína, metilfenidato, mirtazapina
CYP2C8/9 15 % Amiodarona, carvedilol, fenitoína, fluoxetina, glimepirida,
glipizida, losartana, montelucast, nateglinida, paclitaxel
CYP1A2
CYP2C19
CYP2A6
CYP2E1
\u2dcá10 % Aminofilina, cafeína, clozapina, guanabenzo, mexiletina
Carisoprodol, esomeprazol, fenobarbital, metossuximida
Dexmedetomidina, rifampicina
Clorzoxazona, enflurano, halotano, isoniazida, trimetadiona
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CYP Inibidores Indutores
CYP1A2 Quinolonas, amiodarona, cafeína,
cetoconazol, rofecoxibe, fluvoxamina,
primaquina
Aminoglutetimida, carbamazepina,
fenobarbital, primidona, rifampicina
CYP2A6 Miconazol, metoxizaleno, tranilcipromina Amobarbital, fenobarbital, pentobarbital,
rifampicina
CYP2C8/9 Miconazol, ác. Mefenâmico, cetoconazol,
fluconazol, flurbiprofeno, genfibrozila,
delavirdina, ibuprofeno, nicardipino,
pioglitazona, piroxicam
Rifampicina, carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital, primidona, rifapentina,
secobarbital
CYP2C19 Miconazol,delavirdina Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitoína
CYP2D6 Miconazol, delavirdina, fluconazol,
genfibrozila, isoniazida, modafinila,
omeprazol, ticlopidina
-
CYP2E1 Dissulfiram -
CYP3A4 Miconazol, amprenavir, atazanavir,
cetoconazol, claritromicina, diclofenaco,
doxiciclina, enoxacino, imatinibe,
indinavir, isoniazida, itraconazol,
nelfinavir, nicardipino, propofol, quinidina,
ritonavir, telitromicina
Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitoína,
fenobarbital, nafcicilina, nevirapina,
oxcarbazepina, pentobarbital,
primidona, rifabutina, rifapentina
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Reação Enzima Característica Exemplos
Glicuronidação Uridina difosfato
glicurosiltransferase
(UGTs)
Álcoois
Ácidos carboxílicos
Aminas
Grupos sulfidrilas
Paracetamol
Morfina
Oxazepam
Lorazepam
Sulfatação Sulfotransferases
(STs)
Fenóis
Álcoois alifáticos
Metildopa
Paracetamol
Esteróides
Acetilação* N-acetiltransferases
(NAT1 / NAT2)
Aminas
Hidrazinas
Sulfonamidas
Sulfonamidas
Isoniazida
Dapsona
Clonazepam
Conjugação
com glutation
Glutation-S-
transferase
(GST)
Àlcoois Metabólito do
paracetamol
Reações de Fase II
Citossol
* Metabólitos menos hidrossolúveis = cristalúria com baixo fluxo urinário
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Clearance (Cl) \u2013 mL / min ou L / h
Medida da eficiência do organismo em eliminar um fármaco.
Volume de plasma livre de fármaco por unidade de tempo.
Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros
Cinética de 1a ordem: Sistemas de metabolização e eliminação não saturados
Velocidade de eliminação é função linear de Cp
Cinética de ordem zero: Sistemas de metabolização e eliminação saturados
Velocidade de eliminação não é função de Cp (cte)
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83
CL creatinina = [(140 \u2013 idade) x peso corporal] / (72 x creatinina plasmática)
Onde: Peso em kg; creatinina plasmática em mg/dL
Para mulheres, multiplicar o resultado por 0,85
Tabela 2: Variação do CL da creatinina (valores médios) de acordo com a faixa etária
Idade (anos) Número de indivíduos CL da creatinina (mL/min/1,73 m2)
17-24 10 140,2
25-34 73 140,1
35-44 122 132,6
45-54 152 126,8
55-64 94 119,9
65-74 68 109,5
75-84 29 96,9
Adaptado de Bressler & Bahl, 2003
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84
Tempo de meia-vida (t1/2)
100
50
25
10
1
C
on
ce
nt
ra
çã
o
da
dr
og
a
t1/2
1 2 3 4 5 6 7
Tempo (horas)
Tempo para que a concentração plasmática ou a quantidade do fármaco no organismo seja reduzida a metade.
t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl
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85
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
&
ESQUEMAS TERAPÊUTICOS
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86
C
on
ce
nt
ra
çã
o
Estado de equilíbrio estável
(4 t1/2)
1
2
0
1 2 3 4 5 6
Tempo
(múltiplos da meia-vida de eliminação)
JANELA
TERAPÊUTICA
C.m.t.
C.m.e.
Css
Hipótese fundamental
Relação entre os efeitos farmacológicos de um fármaco e sua concentração no fluido
biológico a partir do qual terá acesso ao seu local de ação.
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\u2022 Dose de ataque: DA
DA = (Cp alvo x Vd) / F
\u2022 Dose de manutenção: