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*Derivados carbonilados em Síntese Orgânica e Química Bioorgânica *Aldeídos, Cetonas, Iminas e Nitrilas. Reações de Adição Nucleofílica *Reações Envolvendo , Iminas, Enaminas, Enóis, Enolatos e azaenolatos. Substituição do Haa *Ácidos Carboxílicos e Derivados, Carbonatos, Carbamatos e Uréias. Reações de Substituição Nucleofílica e Substituição do Haa *Derivados aa- e bb-Dicarbonilados *Derivados Carbonilados aa,bb-Insaturados. Adição Nucleofílica 1,2 x Adição Conjugada 1,4 Paulo R. R. Costa Ronaldo A. Pilli Sergio Pinheiro Mario L. A. A. Vasconcellos Editora Bookman Publicação com a chancela da Sociedade Brasileira de Química (SBQ) DERIVADOS CARBONILADOS, IMINAS E NITRILAS U m a A b o rd ag em In te rd is ci p lin ar S ér ie d e T ex to s em Q u ím ic a O rg ân ic a B ás ic a : Editora Bookman Ltda Editores Científicos Prof. Paulo R. R. Costa Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais - UFRJ Prof. Ronaldo A. Pilli Instituto de Química - UNICAMP Autores deste volume Prof. Paulo R. R. Costa Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais - UFRJ Prof. Ronaldo A. Pilli Instituto de Química - UNICAMP Prof. Sergio Pinheiro Instituto de Química - UFF Prof. Mario L. A. A. Vasconcellos Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais – UFRJ Colaboradores Prof. Ayres G. Dias Instituto de Química - UERJ Exercícios Comentados Prof. Carlos M. R. Sant´anna Instituto de Química – UFRRJ Prof. Magaly G. Albuquerque Instituto de Química, UFRJ Prof. Carlos R. Rodrigues Faculdade de Farmácia - UFRJ, Material suplementar e CD-Rom em Cálculos teóricos Prof. Vitor F. Ferreira Instituto de Química - UFF Material suplementar em “Química de Monossacarídeos” Hugo Verli Mestre em Ciências pelo Instituto de Química - UFRJ Cálculos de Orbitais Moleculares e elaboração do CD-Rom René Nome Mestre em Ciências pelo Instituto de Química - UFSC Vinhetas sobre Químicos citados neste volume Prefácio A edição da “Série de Textos em Química Orgânica Básica: Uma Abordagem Interdisciplinar” representa para a SBQ, a editora Bookman, os editores científicos e colaboradores um duplo desafio: o de publicar livros de Química Orgânica atualizados e escritos originalmente em português e, ao mesmo tempo, dar um tratamento original aos temas escolhidos, diferenciando-os dos livros tradicionalmente adotados nos cursos de graduação das nossas universidades. Novos paradígmas em ciência e tecnologia neste início de século envolvem desafios que precisam ser abordados de forma interdisciplinar. Cabe a Químicos e Farmacêuticos, entre outras potencialidades, conhecer em profundidade a Química Orgânica, dominar a arte de isolar, identificar e transformar a estrutura das substâncias orgânicas de forma previsível, gerando novas estruturas cujas propriedades físicas, químicas ou biológicas lhes agreguem valor. Neste contexto, um conhecimento mínimo de áreas correlatas como a Química de Produtos Naturais, a Química Medicinal, a Físico-Química Orgânica, a Bioquímica e a Química Bioorgânica se faz necessário. Por outro lado, para os Bioquímicos, Biofísicos, Microbiologistas, Biólogos, Nutricionistas e outros profissionais da área das Ciências Biomédicas, interessa mais o papel fisiológico e o metabolismo das substâncias orgânicas naturais, o que requer um bom conhecimento da estrutura e das interações intermoleculares, porém mais restrito e direcionado em termos de reatividade química, de modo a permitir uma racionalização dos eventos químicos que ocorrem nos organismos vivos. Buscando atender a esta diversidade de demandas, a série prevê o lançamento inicial de cinco livros que, em sua totalidade, cobrem os principais temas discutidos nos diferentes cursos de Química Orgânica lecionados nas universidades brasileiras. Um dos livros da serie, intitulado “Biomoléculas”, foi organizado visando condensar a formação necessária em Química Orgânica para estudantes da área das Ciências Biomédicas, concentrando o interesse nas propriedades físicas, funções biológicas e reatividade química básica das substâncias orgânicas presentes nos seres vivos, dispensando estes alunos do rigor dos cursos de Química Orgânica oferecidos para estudantes de Química e Farmácia. Este livro é também uma excelente leitura complementar para os cursos de Bioquímica e Biologia Molecular, pois apresenta uma visão química dos fenômenos discutidos, sendo muito útil para os estudantes de Química e Farmácia com maior inclinação para a interdisciplinaridade com as ciências biológicas. O outro livro da série, intitulado Introdução à Síntese Orgânica, é direcionado para estudantes em final de graduação e com inclinação para aprofundar os conhecimentos em Química Orgânica. O material de Química Orgânica tradicionalmente usado nos cursos de Química e Farmácia foi dividido em três livros, onde os diferentes grupos funcionais da Química Orgânica foram reunidos por semelhança de reatividade química. Nosso compromisso foi elaborar um material didático, com sólido conteúdo científico e forte carater interdisciplinar. A distribuição dos assuntos na “Série de Textos em Química Orgânica Básica: Uma Visão Interdisciplinar” é mostrada a seguir: LIVRO 1 : Teoria Estrutural, Estereoquímica, Ácidos e Bases e Reações de Substituição Nucleofílica em Substâncias Halogenadas, Álcoois e Derivados *As Principais Características das Ligações Químicas *Principais Grupos Funcionais da Química Orgânica; *Isomeria e Estereoquímica; *Introdução as Reações Químicas: Controle Cinético e Termodinâmico; *Ácidos Carboxílicos, Fenóis, Álcoois e Aminas: Reações Ácido-Base; *Derivados Halogenados e Álcoois: Reações de Substituição Nucleofílica e Eliminação. LIVRO 2 : Derivados Carbonilados, Iminas e Nitrilas. Adição Nucleofílica, Substituição Nucleofílica e Substituição no Carbono aa *Aldeídos, Cetonas, Iminas, Nitrilas: Reações de Adição Nucleofílica; *Ácidos Carboxílicos e Derivados, Carbonatos, Carbamatos e Uréias: Reações de Adição-Eliminação; *Reações Envolvendo Iminas, Enaminas, Enóis, Enolatos e Azaenolatos *Derivados a e b-Dicarbonilados; *Derivados Carbonilados a,b-Insaturados: Adição Nucleofílica 1,2 X Adição Conjugada (1,4); *Introdução à Química dos Monossacarídeos LIVRO 3 : Hidrocarbonetos Alifáticos, Aromáticos e Heteroaromáticos. Adições Eletrofílicas a Ligações Insaturadas, Substituição Eletrofílicas e Nucleofílicas em Anéis Aromáticos e Reações Pericíclicas *Alcanos e Reações Radicalares; *Olefinas e Acetilenos: Reações de Adição Eletrofílica e de Adição de Radicais Livres *Substâncias Aromáticas e Heteroaromáticas: Substituição Eletrofílica , Nucleofílica e Reações de orto-Metalação, *Reações de Diels-Alder, Adição 2+2, Adição 2+3 e Outras Reações Pericíclicas LIVRO 4 : Biomoléculas *Aminoácidos, Proteínas, Sacarídeos, Glícideos, Esteróides, Terpenóides, Policetídeos e Derivados do Ácido Xiquímico: Estrutura, Biossíntese e Papel Biológico; *Introdução à Biologia Celular *Introdução a Química Bioorgânica e a Química Supramolecular; *Biocatálise. . LIVRO 5 : Síntese Orgânica *O método da desconexão; *Os principais métodos de formação de ligações carbono-carbono;*Regiosseletividade e Estereosseletividade; *Química em fase sólida e Química combinatorial; *Métodos em catálise e catálise assimétrica. O Livro 2, Derivados Carbonilados, Iminas e Nitrilas. AdiçãoNucleofílica, Substituição Nucleofílica e Substituição no Carbono aa , que estamos lançando, foi organizado de forma a permitir ao leitor um contacto com o material apresentado em diferentes níveis de complexidade. O nível básico é tratado no corpo do livro, onde foram incluídos uma série de destaques que colocam em evidência informações complementares ao assunto em discussão. Adotamos, ao longo do livro, uma abordagem comparativa da reatividade química, usando a Teoria da Ligação de Valência, adotada na maioria dos livros de graduação, e a Teoria dos Orbitais Moleculares. As reações estudadas são amplamente exemplificadas com casos reais e não genéricos, tendo sido selecionados da literatura visando mostrar ao leitor diversas condições experimentais nas quais uma dada reação química pode ser realizada e como a reatividade é afetada pela presença dos substituintes ligados ao grupo funcional. O material produzido tem um forte carater interdisciplinar mostrando, através de exemplos selecionados, como uma dada reação química envolvendo os grupos carbonila e imina se processa no laboratório ou na natureza, por catálise enzimática. O segundo nível é apresentado na seção “Material Suplementar”, ao final do livro. Nesta seção, os temas discutidos no corpo do livro são retomados em nível ligeiramente mais avançado, através de apêndices com conteúdos específicos. Tratamos nesta seção das diversas formas de representação de estruturas orgânicas com o uso de programa de modelagem molecular em computador e mostramos geometrias e orbitais moleculares de derivados carbonilados, iminas e cetonas selecionados obtidos por cálculos teóricos. Representações tridimensionais são também incluídas para ajudar na visualização de reações estereosseletivas. O terceiro nível, mais avançado, é dedicado aos estudantes que querem aprofundar os seus conhecimentos em Química Orgânica, representando um estágio intermediário entre o ensino de graduação e o de pós-graduação. Este material é disponível apenas em CD-Rom onde são encontradas animações de reações químicas, uma extensa lista de exercícios resolvidos, divididos em 3 diferentes níveis de dificuldade e tabelas com propriedades físicas de diversos derivados carboniladoas, iminas e nitrilas. Em especial, o tratamento orbitalar apresentado, onde se comparam dados obtidos por métodos semiempíricos e quânticos (ab initio) e o uso dos orbitais de fronteira para explicar reatividades químicas, merecem destaque. Exemplos de sínteses selecionadas na literatura onde as reações estudadas no livro são usadas estão também incluídas no CD-Rom. Com o material apresentado, o professor pode selecionar o nível de dificuldade do curso, em função do alunado e de seus objetivos específicos. Procuramos também fornecer ao leitor os aspectos básicos para a compreensão da reatividade em termos quantitativos. Neste sentido, alguns exemplos do uso das equações de Hammet, Taft são discutidos. Finalmente, como a química ocorre em três dimensões, os aspectos estereoquímicos ganham destaque especial ao longo do livro. São apresentados, de forma preliminar, métodos químicos usados para preparar substâncias enantiomericamente puras e o papel das enzimas neste processo, tanto in vivo quanto in vitro. Expressamos os nossos agradecimentos aos nossos co-autores neste volume, pela ativa participação na elaboração do material, aos professores colaboradores pelos materiais elaborados e pelas sugestões apresentadas. Atenciosamente, os editores Prof. Paulo R. R. Costa Prof. Ronaldo A. Pilli Brasil, maio de 2002 Introdução O fragmento estrutural onde os átomos de carbono e oxigênio encontram-se unidos por uma ligação dupla (C=O) é comumente denominado de grupo carbonila. Este fragmento está presente em diversas substâncias (Figura I.1), que em seu conjunto são denominadas de derivados carbonilados. Embora as iminas e nitrilas não possuam o grupo carbonila em suas estruturas, estas substâncias foram incluídas na Figura I.1, entre os derivados carbonilados, pois apresentam comportamento químico análogo. Por razões didáticas, que o leitor identificará ao longo do livro, os derivados carbonilados mostrados na Figura I.1 foram divididos em 4 grupos. O Grupo 1 reune aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas, onde o átomo de carbono ligado ao oxigênio ou nitrogênio encontra-se adicionalmente ligado apenas a grupos alquilas ou átomos de hidrogênio. Nos Grupos 2 e 3 o carbono da carbonila está substituído por um ou dois heteroátomos, como nos ácidos carboxílicos e seus derivados, e nos carbonatos, carbamatos e uréias, respectivamente. O Grupo 4 reune uma variedade de substâncias onde os grupos carbonila, imina ou nitrila estão conjugados a um fragmento olefínico ou acetilênico (derivados carbonilados aa ,bb -insaturados). Os derivados carbonilados, iminas e nitrilas apresentam, per se, grande valor industrial, como será mostrado nas próximas seções deste capítulo. Devido as suas características polares, os grupos carbonila, imina e nitrila podem interagir com grupos polares ou doadores de ponte de hidrogênio presentes no sítio ativo das enzimas e dos receptores biológicos encontrados nas membranas celulares e fazem parte do farmacóforo (parte da estrutura essencial à ação) de diversos fármacos e substâncias bioativas. Estas substâncias apresentam uma reatividade muito variada, sendo comum a presença do grupo carbonila ou imina na estrutura de biomoléculas essenciais ao metabolismo primário dos seres vivos, assim como em biomoléculas que participam do metabolismo secundário de plantas, fungos, algas e animais marinhos. Esta versatilidade química também tem sido bem explorada em Síntese Orgânica, onde os derivados carbonilados ocupam posição de destaque como intermediários para a preparação de substâncias naturais de estrutura complexa, fármacos, defensivos agrícolas e novos materias, por exemplo. Estes aspectos serão enfatizados, de forma didática, ao longo do livro. Para que se possa racionalizar as propriedades físicas e químicas que fazem dos derivados carbonilados substâncias tão importantes para a Química Orgânica, é necessário que se conheça, em detalhes, as suas estruturas. Este tópico é abordado a seguir. R H O R R O R OH O R OR O R SR O R NR2 O R Cl O R O O R O RO OR O RO NR2 O aldeídos cetonas ácidos carboxíl icos ésteres tioésteres amidas cloretos de ácido R N O R O R anidridos carbonatos carbamatos imidas X O R1 R1 R1 X O R1 R2N NR2 O uréias X = OR, enoatos X = NR2, enamidas R O R1 R1 R1 R O R1 R = H, enais R = alquil ou aril, enonas R R N R1 R H N R1 aldiminas cetoiminas GRUPO 1 - Aldeídos, Cetonas, Iminas e Nitrilas GRUPO 2 - Derivados de Ácidos Carboxílicos GRUPO 3 - Derivados do Ácido Carbônico GRUPO 4 - Derivados Carbonilados, Iminas e Nitrilas aa,bb-insaturados NR X = OR, inoatos X = NR2, inamidas R = H, inais R = alquil ou aril, inonas R1 R1 R1 N R1 R1 R1 N R R nitrilas a,b-insaturadas iminas a,b-insaturadas nitrilas Figura I.1: Derivados Carbonilados, Iminas e Nitrilas. Destaque para a Presença das Ligações C=O, C=N e em Diversos Grupos Funcionais da Química Orgânica. C NCapítulo 1 Aldeídos, Cetonas, Iminas e Nitrilas: Estrutura, Propriedades Físicas e Exemplos Representativos O formaldeído é a substância mais simples que contem o grupo carbonila. A substituição de um desses átomos de hidrogênio por um grupo alquila ou arila, conduz aos demais aldeídos, enquanto que a substituição dos dois átomos de hidrogênio por grupos alquila e/ou arila resulta na formação de cetonas. A cadeia hidrocarbônica das cetonas pode ser cíclica e, neste caso, são denominadas cicloalcanonas. H O H formaldeído H O R Os aldeídos: Um hidrogênio e um grupo alquila ligados à carbonila ou RCHO ou R1 O R ou RCOR 1 ou O (CH 2)n cicloalcanonas fórmula geral (estrutura de Kekulé) R C H O estrutura de Lewis R1 As cetonas: Dois grupos alquilas ligados à carbonila fórmula geral (estrutura de Kekulé) fórmula estrutura de Lewis : : :: : : R C O : : :: : : condensada fórmula condensada As iminas são classificadas em aldiminas ou cetiminas e são consideradas como análogos nitrogenados dos aldeídos e cetonas, respectivamente. As nitrilas, por outro lado, são geralmente classificadas como derivados de ácidos carboxílicos, pois geram estes produtos por hidrólise ácida ou básica. Entretanto, devido a similaridade de comportamento químico com os aldeídos, cetonas e iminas, as nitrilas são discutidos neste livro em conjunto com estas funções. H N H imina do formaldeído com a amônia As Iminas: Um hidrogênio e um grupo alquila ligados à carbonila RCRNR ou CR ou RCN ou fórmula geral (estruturas de Kekulé) R C R1 N estrutura de Lewis As Nitrilas: Um grupo alquil ligado ao grupo ciano fórmula geral (estrutura de Kekulé) fórmula estrutura de Lewis : : :: : R C N :: : :: condensada fórmula condensada : H R1 N R R :R H N R R aldimina cetoimina N: Nos aldeídos e cetonas o carbono da carbonila tem número de oxidação +2, visto que está ligado duas vezes ao átomo de oxigênio, que é mais eletronegativo. Como o nitrogênio também é mais eletronegativo que o carbono, número de oxidação para o carbono nas iminas é +2 e nas nitrilas +3. O C R R C H H H H C OH H H H C Cl H H H N C R R R R = C ou H R-C N O C R OH O C O Número de Oxidação do Carbono em Algumas Funções 0 +1 +2 +3 +4 1.1 Estrutura do Grupo Carbonila No grupo carbonila, os átomos de carbono e oxigênio encontram-se com hibridização sp2, formando moléculas trigonais planas. Desta forma, nos aldeídos e cetonas os ângulos R-C-O e R-C- H são aproximadamente 120o. C O R R1 ~120o ~120o ~120o aldeídos: R1 = H cetonas: R1 = alquil ou aril A seguir são mostrados os valores experimentais dos ângulos de ligação (a) e os comprimentos de ligação (A) para a molécula do formaldeído. Estes valores são próximos aos observados para os demais compostos carbonilados. Note que o ângulo entre os átomos de hidrogênio é um pouco menor do que o ângulo entre o hidrogênio e o oxigênio. Quando grupos mais volumosos encontram-se ligados a carbonila, deformações do ângulo ideal de 1200 também são observadas. O leitor encontra no Apêndice 1 representações de diversas substâncias carboniladas, iminas e nitrilas que tiveram as suas estruturas otimizadas por cálculos teóricos. Neste material pode-se observar uma série de propriedades estruturais destes grupos, como comprimento de ligação, força de ligação, momento dipolo da ligação e da molécula, que podem ser obtidas por estes cálculos e comparadas com valores obtidos experimentalmente. C O H H Ângulos de ligação (graus) Comprimentos de ligação (A, Angstrom) H-C-O 121,8 H-C-H 116,5 C=O 1,203 C-H 1,101 a l formaldeído Na Figura 1.1a apresentamos a distribuição eletrônica do carbono no estado fundamental, como calculada pela Equação de Schrödinger. Segundo esta distribuição eletrônica, o carbono poderia estabelecer duas ligações covalentes envolvendo os orbitais atômicos semicompletos 2px e 2py e não quatro ligações covalentes como se encontra usualmente nos compostos orgânicos. A solução para esta questão deve-se principalmente a Linus Pauling e baseia-se no conceito de hibridização dos orbitais atômicos antes do estabelecimento das ligações covalentes. Quando um dos elétrons do orbital 2s é promovido para o orbital p vazio, esta nova configuração eletrônica explica a tetravalência do carbono. A energia gasta na promoção eletrônica é recuperada pela formação de duas ligações covalentes adicionais. Entretanto, este arranjo não consegue explicar a ligação dupla nem a planaridade do grupo carbonila. Para explicar a estrutura do grupo carbonila, tanto o carbono quanto o oxigênio devem apresentar hibridização sp2 (Figura 1.1a) Os orbitais híbridos, representados em preto ocupam o mesmo plano (na representação mostrada o plano perpendicular ao papel) enquanto o orbital p, não hibridizado, ocupa uma posição ortogonal a estes orbitais (no plano do papel). No carbono todos os orbitais possuem 1 elétron e são de natureza ligante (no grupo carbonila o carbono forma 4 ligações). No oxigênio não há necessidade de promoção eletrônica (o estado fundamental já é divalente) e a hibridização sp2 gera dois dos orbitais híbridos sp2 completos e um orbital sp2 e um orbital p não hibridizados com um elétron cada (o oxigênio forma duas ligações no grupo carbonila e possui dois pares de elétrons não compartilhados). C (estado excitado) 1s 2s 2px 2py 2pz Figura 1.1 Distribuição Eletrônica para Carbono e Oxigênio e Formação da Estrutura da Carbonila C (estado fundamental) 1s 2s 2px 2py 2pz promoção eletrônica C (estado hibridizado) 1s sp2 sp2 sp2 2pz hibridização sp2 O (estado fundamental) 1s 2s 2px 2py 2pz O O (estado hibridizado) 1s sp2 sp2 sp2 2pz hibridização sp2 a b C Assim, como pode ser deduzido a partir das distribuições eletrônicas do carbono e do oxigênio mostradas na Figura 1.1, a ligação s carbono-oxigênio é formada pelo entrosamento linear dos orbitais atômicos híbridos do tipo sp2 do carbono e do oxigênio (em cinza), cada um destes orbitais atômicos contribuindo com um elétron para a formação da ligação s (que é mais propriamente denominada orbital molecular s)�, originando a estrutura ss da carbonila. Neste orbital molecular, os elétrons situam-se entre os núcleos e a densidade eletrônica é maior perto do átomo de oxigênio, devido a sua maior eletronegatividade. O entrosamento lateral de um orbital p do carbono e outro do oxigênio (em azul) é responsável pela formação da ligação pC-O que caracteriza o grupo carbonílico (Figura 1.1b) Início de Destaque O Método da CLOA e os Orbitais Moleculares no Hidrogênio Ha Hb HbHa Ha Hb + átomos de hidrogênio, destaque para os orbitais atômicos s molécula de hidrogênio, destaque para os orbitais moleculares s e s* Einteração fora de fase interação em fase ss ss* s = orbital ligante s* = orbital antil igante f Ha - f Hb f Ha + f Hb f Ha = função de onda para o elétron no orbital s do átomo Ha f Hb = função de onda para o elétron no orbital s do átomo Hb f Ha - f Ha = orbital molecular antiligante (s*) f Ha + f Ha = orbital molecular ligante(s) combinação l inear dos orbitais atômicos Fim de Destaque Na Figura 1.2 estão representados os orbitais moleculares ligante (s) e antiligante (s*) do grupo carbonila, de acordo com o método da combinação linear de orbitais atômicos (CLOA). Figura 1.2 Orbitais Moleculares Ligantes e não-Ligantes ss e ss* em Aldeídos e Cetonas C R R O R R C R R O C R R O E N E R G IA ss*C-O ssC-O Y Y C R R O= Orbital molecular ss Orbital molecular ss** O entrosamento linear de um orbital 2p do carbono e outro 2p do oxigênio dá origem a dois orbitais moleculares s, um de natureza ligante e preenchido no estado fundamental e outro de natureza anti- ligante (s*), vazio no estado fundamental (Figura 1.2). A interação em fase (construtiva) entre dois orbitais 2p, cada um deles contribuindo com um eletron para a ligação química, aumenta a densidade eletrônica na região entre os núcleos de carbono e oxigênio. Devido a maior eletronegatividade do oxigênio, no orbital s de natureza ligante a densidade eletrônica é maior nas vizinhanças do átomo de oxigênio. Em contrapartida, no orbital s*, ocorre uma distribuição contrária e, quando populado, a probabilidade é de haver uma maior densidade eletrônica ao redor do átomo de carbono. C R R O z y z x ligação p ou orbital p R R O ou R R Od+ d+ C R R O C R R O E N E R G IA p*C=O Figura 1.3 A Teoria do CLOA e a Construção do Orbitais Moleculares Ligante (pp) e Antiligante (pp*) da Ligação pp da Carbonila. A interação dos orbitais pz do carbono e do oxigênio forma dois orbitais moleculares, p e p*. O orbital ligante p contém o par de elétrons da ligação p C=O no estado fundamental. pC=O z C R R O z ligação p*ou orbital p* = Entretanto, a Figura 1.2 não representa o quadro completo dos orbitais moleculares do grupo carbonila. Segundo o método da Conservação Linear de Orbitais Atômicos (Teoria do CLOA, em inglês: “linear combination of atomic orbitals”, LCAO), o número de EXERCÍCIO 11 Desenhe as estruturas s e p para a molécula do H2C=O. orbitais moleculares formados é igual ao número de orbitais atômicos combinados. A Figura 1.3 mostra a formação dos dois orbitais moleculares da ligação pC=O a partir dos orbitais atômicos 2pz do carbono e do oxigênio. A construção do sistema p da C=O é semelhante a do eteno, exceto que os dois orbitais atômicos 2pz não têm a mesma energia. A interação destes dois orbitais atômicos forma dois orbitais moleculares; um deles (p) é denominado orbital ligante (ou orbital de ligação) e o outro (p*) é chamado orbital antiligante. O leitor deve notar que no orbital ligante p há uma interação construtiva (interação em fase) dos orbitais atômicos dos átomos de carbono e de oxigênio, que é representada por lobos de mesma cor em cada face da ligação. No orbital p* a interação é destrutiva e os lobos são de cores opostas e um tanto quanto distorcidos. O orbital molecular ligante p tem menor energia e contem o par de elétrons da ligação pC=O no estado fundamental, ao passo que o orbital molecular antiligante p* (mais energético) encontra-se vazio. O orbital ligante p é mais desenvolvido sobre o oxigênio (maior coeficiente para este átomo), enquanto que no antiligante p* o coeficiente é maior sobre o carbono, daí os lobos nos orbitais p e p* apresentarem tamanhos diferentes. Além destes quatro orbitais, a carbonila tem mais dois pares de elétrons não compartilhados (elétrons livres ou elétrons n) que estão situados em orbitais não-ligantes do tipo sp2 no átomo de oxigênio. Na Figura 1.4 são mostrados todos os orbitais ligantes, anti- ligantes e não ligantes do grupo carbonila relevantes para o entendimento da sua reatividade química. O orbital não-ligante, onde situa-se o par de elétrons não compartilhado, é o orbital molecular ocupado de energia mais alta (orbital HOMO, do inglês, “highest occupied molecular orbital”) da ligação C=O, enquanto o orbital p* é o orbital molecular desocupado de energia mais baixa (orbital LUMO, do inglês, “lowest unoccupied molecular orbital”). Os orbitais HOMO e LUMO são denominados orbitais de fronteira e estão envolvidos nos processos de absorção de energia e são de grande importância para o entendimento da reatividade química do grupo carbonila, conforme veremos no Capítulo 2. No Apêndice 2, localizado na seção de Material Suplementar, no fim do livro, a questão dos orbitais moleculares presentes nos grupos carbonila, imina e nitrila é discutida a partir de cálculos usando métodos semiempíricos. A interface gráfica nestes programas permite que se visualize a forma do orbital molecular, seu coeficiente em cada átomo envolvido na ligação e sua energia. No material discutido no CD-Rom (“Saiba mais sobre orbitais moleculares em aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas”) a questão dos orbitais moleculares é rediscutida, de forma quantitativa, usando dados comparativos obtidos por mecânica quântica (ab initio) e métodos semiempíricos. C R R O C R R O C R R O C R R O E N E R G IA s n (HOMO) p* (LUMO) s* Figura 1.4 Os Orbitais Moleculares Ligantes ( ss e pp), Não-Ligantes (n) e Antilligantes (ss* e pp*) do Grupo Carbonila. A ligação C=O tem dois pares de elétrons nos orbitais ligantes (s e p) e dois pares de elétrons livres nos orbitais não-ligantes sp2 (orbital n) do oxigênio. C R R O p Orbitais de Fronteira e a Absorção de Energia A absorção de energia por uma molécula nas regiões do ultravioleta (UV) e do visível do espectro eletromagnético é dependente da estrutura eletrônica da molécula. A absorção de energia é quantizada, resultando na excitação de um elétron presente em um orbital no estado fundamental (um orbital ligante ou não-ligante) para um orbital excitado de maior energia (orbital antiligante). Na região do UV a função carbonila absorve em um comprimento de onda (l) de aproximadamente 280 nm. Esta absorção é devida a excitação de um elétron do orbital HOMO (n) ao orbital LUMO (p*) e esta transição é chamada n®p*. C=O no estado fundamental n p* C=O no estado excitado n p* C R R O p* (LUMO) C R R O Os Orbitais de Fronteira da C=O e a Absorção de Energia na Região do Ultravioleta. Na transição n p* um elétron do HOMO é excitado ao LUMO via absorção quantizada de energia. C R R O n (HOMO) C R R O FIM DO DESTAQUE Como antecipamos na Figura 1.3, a segunda diferença é a polaridade da ligação C=O. Como o átomo de oxigênio é mais eletronegativo que o carbono, os elétrons p da ligação C=O são atraídos mais fortemente pelo átomo de oxigênio. Assim, a densidade eletrônica da ligação C=O está mais concentrada sobre o átomo de oxigênio. Isto gera um momento de dipolo (m) no grupo carbonila, que é representado a seguir pela seta direcionada para o oxigênio. Uma outra forma de representar as diferenças de eletronegatividades consiste no emprego das cargas parciais d+ no carbono e d- no oxigênio; o carbono encontra-se parcialmente deficiente de elétrons e o oxigênio contém a densidade de elétrons da ligação C=O. Desta forma, a ligação carbono-oxigênio é polarizada na direção C+-O- e este efeito é mais pronunciado nos elétrons p (a ligação p é mais fraca). d -R R O R R O vetor momento de m O grupo C=O é polar: m = 2,2-3,0 D de dipolo m da C=O cargas parciais na carbonila d + CAPÍTULO 2 Aldeídos, Cetonas, Iminas e Derivados, e Nitrilas:Reações Químicas Aldeídos, cetonas, iminas e derivados e nitrilas apresentam um comportamento químico semelhante, que resulta de características estruturais comuns presentes nestes diferentes grupos funcionais. Como vimos no Capítulo 1, a maior eletronegatividade do oxigênio e do nitrogênio em relação ao carbono confere às ligações C=O, C=N e C�N um caráter polar, onde o átomo de carbono encontra-se parcialmente deficiente em elétrons e os heteroátomos com carga parcial negativa. Devido a presença deste dipolo, estas substâncias comportam-se como eletrófilos (Figura 2.1) e reagem com espécies ricas em elétrons (nucleófilos) através de ataque nucleofílico ao átomo de carbono ligado ao heteroátomo (sítio eletrofílico). Por outro lado, tanto aldeídos e cetonas quanto iminas e nitrilas apresentam pares de elétrons não compartilhados no heteroátomo (sítio básico), o que lhes confere carater de base de Lewis e afinidade por ácidos próticos ou ácidos de Lewis. Finalmente, a presença de pelo menos um átomo de hidrogênio em posição a (Ha, sítio ácido) assegura aos aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas propriedades ácidas. A Figura 2.1 resume, de forma clara, estas características químicas comuns aos três grupos funcionais (carbonila, imina e nitrila), justificando a abordagem adotada neste livro, onde estas substâncias são estudadas em conjunto. Cada uma destas propriedades será discutida a seguir, buscando preparar o leitor para o estudo sistemático e comparativo da reatividade química destas substâncias frente a diferentes nucleófilos, ácidos e bases, que será realizado ao longo do capítulo. Como todo nucleófilo é uma base e vice-versa, é importante neste ponto que o leitor reveja as definições de basicidade e nucleofilicidade, póis a regiosseletividade da reação de aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas com espécies que contêm pares de elétrons não compartilhados (adição nucleofílica x dissociação do Ha) depende destas características no reagente. Esta ambigüidade na reatividade destes grupos funcionais será discutida em detalhes, ao longo da Seção 3 deste capítulo, quando as reações destas substâncias frente a diversos tipos de nucleófilos é discutida. . C O R Nu: d+ d- Ha B: C N R Nu: d+ d- R Ha B: C N Nu: d+ d- Ha B: Nu = nucleófilo, A = H+ ou ácidos de Lewis, B = base Figura 2.1 Aldeídos, Cetonas, Iminas e Derivados e Nitrilas: Características Químicas Comuns RRR carbono = sítio eletrófílico oxigênio e nitrogênio = sítios básicos Ha = sítio ácido aldeídos e cetonas iminas nitrilas philos, em Grego = afinidade nucleófilos, espécies com afinidade por núcleos, ácidos, espécies com afinidade por elétrons A A A 2.1 O Carater Eletrofílico do Carbono em Aldeídos, Cetonas, Iminas e Derivados, e Nitrilas O carater deficiente em elétrons do carbono nos grupos carbonila, imina e nitrila foi discutido, de forma preliminar, no Capítulo 1. Duas abordagens podem ser usadas para avaliar a sua eletrofilicidade nestes grupos funcionais, o método da teoria da ligação de valência e o método dos orbitais de fronteira. O leitor encontrará no Apêndice 3, na seção de Material Suplementar, mais material sobre a eletrofilicidade do carbono nestas funções. No CD-Rom um tratamento quantitativo mais avançado para a questão, baseado nas energias dos orbitais HOMO (nucleófilo) e LUMO (eletrófilo) é apresentado. Consideremos inicialmente a ligação covalente s C-C (Figura 2.2). Segundo a teoria da ligação de valência, a função de onda que descreve o orbital molecular s formado (Y) pode ser representada pela soma das funções de onda obtidas para cada estrutura canônica isoladamente (YA , YB e YC), multiplicada por um fator de contribuição (c). No caso da ligação covalente s C-C, como os átomos são iguais (mesma eletronegatividade) a contribuição das formas canônicas dipolares (representadas pela funções de onda YB e YC) é desprezível e o orbital Y depende de YA, quase que exclusivamente. A ligação C-C descrita por esta abordagem é uma ligação apolar, onde o par de elétrons encontra-se igualmente distribuído entre os átomos de carbono. Consideremos agora a ligação covalente s C-O. Segundo a teoria da ligação de valência, devido a maior eletronegatividade do oxigênio em relação ao carbono, a estrutura canônica onde o oxigênio está negativo e o carbono positivo (YB) tem uma contribuição considerável para a ligação, pois o oxigênio é mais eletronegativo do que o carbono e estabiliza esta forma dipolar. A ligação C-O descrita por esta abordagem é uma ligação polar, onde o par de elétrons encontra-se mais próximo do átomo de oxigênio do que do átomo de carbono. Cabe enfatizar ao leitor que os átomos de C, e de C e O continuam ligados nas formas canônicas dipolares (a distância média entre os núcleos é mantida), diferindo da forma canônica apolar essencialmente pela distribuição dos elétrons C C R R R R R R C C R R R R R R C C R R R R R R YAYB YC C OR R R R C OR R R R C OR R R R YAYB C OR R R R Y == função de onda que descreve o orbital molecular Figura 2.2 A Ligações C-C e C-O Segundo o Método da Teoria da Ligação de Valência C-C, ligação apolar, contribuição de YB e YC para Y é muito pequena YA,YB e YC, funções de onda que descrevem o orbital molecular de cada forma canônica C-O, ligação polar, contribuição de YB para Y é mais importante . . . . . . Y C ligação apolar ligação polar C C R R R R R R . .. . . . Y = cAYA + cBYB + cCYC Os elétrons p, que se distribuem acima e abaixo do plano da ligação C=O, são menos fortemente atraídos por estes núcleos do que os elétrons s, que situam-se entre os núcleos (a ligação p é mais fraca do que a s) e por isto os elétrons p apresentam uma maior mobilidade. Estes elétrons participam, de forma mais efetiva, de estruturas canônicas e isto explica a maior eletrofilicidade do carbono da carbonila quando comparado com o carbono ligado ao oxigênio de um álcool ou éter, por exemplo. Segundo a teoria da ligação de valência, podemos escrever três formas canônicas para o grupo carbonila, que resultam das diferentes possibilidades de localização dos elétrons pp ao redor dos átomos de carbono e oxigênio. A forma canônica neutra, onde tanto o átomo de carbono quanto o átomo de oxigênio apresentam um elétron, é a que mais contribui para a estrutura, pois o carbono e o oxigênio estão com o octeto completo. Uma segunda forma canônica, de contribuição intermediária, apresenta o átomo de carbono positivo e o átomo de oxigênio negativo. A terceira forma canônica, de contribuição muito pequena, resulta de um fluxo inverso de elétrons onde o átomo de oxigênio, mais eletronegativo que o átomo de carbono, apresenta carga positiva. Estas formas canônicas são apresentadas na Figura 2.3. Embora o grupo carbonila em sua distribuição eletrônica seja resultado das diferentes contribuições ponderadas das três formas canônicas, aquela onde o carbono apresenta carga positiva é freqüentemente usada para explicar a sua eletrofilicidade, ou seja, a sua afinidade por nucleófilos. Desta forma, a teoria da ligação de valência explica a afinidade química do átomo de carbono em aldeídos e cetonas e o uso de estruturas canônicas é de grande utilidade para o químico orgânico no entendimento e na previsão da reatividade química destas substâncias. R R O:: R R O :: .. R R Figura 2.3 A Ligação ppC=O Segundoo Método da Teoria de Valência. Para maior clareza, os pares de eletrons não compartilhados foram omitidos nas representações com orbitais R O R O :: .. C O R R O :: R O :: .. contribuição muito pequena contribuição intermediária R R C O R R C O maior contribuição De forma semelhante, a teoria da ligação de valência pode ser usada para explicar a eletrofilicidade dos átomos de carbono nas iminas e derivados, e nitrilas (Figura 2.4). As formas canônicas neutras são as que mais contribuem para a estrutura eletrônica destes grupos funcionais pois tanto o carbono quanto o oxigênio apresentam octeto completo. As formas canônicas onde os átomos de carbono apresentam carga positiva e os átomos de nitrogênio cargas negativas são de contribuição intermediária e explicam a afinidade do carbono nas iminas e nas nitrilas por nucleófilos. Tal qual para aldeídos e cetonas, em iminas e nitrilas as formas canônicas resultantes de um fluxo inverso de elétrons, onde os átomos de nitrogênio (mais eletronegativos do que o carbono) apresentam carga positiva, contribuem muito pouco. Figura 2.4 A s Ligações ppC=N e ppC=N Segundo o Método da Teoria de Valência. Para maior clareza, os pares de eletrons não c ompartilhados foram omitidos nas representações com orbitais R R R R :.. R N: R N .. R C N:R C NR C N:R .. R R :..N .. R R R C N maior contribuição contribuição muito pequena R C N:R .. maior contribuição contribuição intermediária contribuição intermediária R R R C N R R R C N R C NR contribuição muito pequena C NR Início de Destaque Comprimento de ligação em aldeídos, Cetonas, Iminas e Nitrilas Comprimentos de ligação podem ser determinados por difração de raios X ou podem ser estimados através da análise do espectro de absorção na região do infravermelho. Neste método espectroscópico, a absorção de energia devido ao estiramento de ligações químicas depende da força destas ligações e, desta forma, ligações simples, duplas e triplas absorvem em regiões distintas do infra- vermelho. Por exemplo, as ligações C-O, C-C e C-N absorvem energia entre 700-1260 cm-1. Por outro lado, as ligações duplas (p) C=C, C=O e C=N absorvem energia entre 1620-1740 cm-1, a ligação tripla C�N absorve energia entre 2150-2250 cm-1, na mesma região que ligações C�C. A comparação destes valores sugere que a principal forma canônica dos aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas é a forma neutra, onde o caráter de ligação dupla C=O ou C=N prevalece em aldeídos, cetonas e iminas e o carater de ligação tripla prevalece nas nitrilas. A média de comprimentos de ligação (em Angstroms, A) medidos por difração de raios X para estas ligações encontram-se indicados na tabela abaixo e também são compatíveis com a maior contribuição da forma canônica neutra. C-O 1020-1200 1,43 C-C 700-1260 1,54 C-N 1020-1342 1,47 cm-1 C=O 1720-1740 1,22 C=C 1620-1680 1,35 C=N 1640-1690 1,30 cm-1 comprimento de ligação (A) cm -1 = inverso do comprimento de onda da radiação usada na medida C C C N 2000-2200 ~1,19 cm-1 A A A Final de destaque Exercício 2.X: Por quê as ligações C-O são mais curtas que as ligações C-N, que por sua vez são mais curtas que as ligações C-C ? (use os dados de comprimentos de ligação mostrados no destaque anterior como referência). A outra abordagem para a questão envolve o método do orbital molecular. Como vimos no Capítulo 1, cálculos de orbitais moleculares podem ser realizados pelo método da combinação linear de orbitais atômicos (CLOA). Segundo esta abordagem (reveja Figura 1.3 e destaque sobre formação da molécula do hidrogênio, Capítulo 1), quatro orbitais moleculares compõem a estrutura da ligação C=O, dois do tipo s, resultado do entrosamento dos orbitais sp2 dos átomos de C e O (s e s*), e dois do tipo p, resultado do entrosamento em paralelo dos orbitais p dos átomos de C e O (p e p*). Interessa-nos recolocar em evidência a ligação p e, em especial, o orbital p* onde o nucleófilo começa a interação com o grupo carbonila para formar a nova ligação C-Nu. Este orbital, oriundo da interação fora de fase entre YA e YB (no método CLOA, estas funções de onda descrevem os orbitais atômicos p do carbono e do oxigênio) encontra-se vazio no estado fundamental (orbital antiligante, LUMO), pois o par de elétrons da ligação química ocupa o orbital de mais baixa energia (p), que origina-se da interação em fase entre YA e YB (Figura 2.5). Os cálculos teóricos mostram que a probabilidade de encontrar o par de elétrons no orbital p da ligação C=O é maior próximo ao átomo de oxigênio, devido a sua maior eletronegatividade em relação ao carbono. Entretanto, como já mencionamos, é o orbital p* (LUMO), vazio no estado fundamental, o responsável pelo carater eletrofílico da carbonila, e neste orbital o coeficiente é maior no átomo de carbono, o sítio eletrofílico. Assim, durante a aproximação de Nu, os seus elétrons têm maior probabilidade de serem alocados nas proximidades do átomo de carbono e com esta trajetória o nucleófilo (rico em elétrons) evita a repulsão eletrônica desestabilizadora com a região rica em elétrons, no orbital p ao redor do átomo de oxigênio. O ângulo de ataque de nucleófilos ao carbono da carbonila foi determinado por Bürgi e Dunitz, ao longo de trabalhos cristalográficos. Este ângulo é de aproximadamente 1070 e não de 900 como até então se assumia, o que aumenta a distância entre o nucleófilo e o átomo de oxigênio no estado de transição. Desta forma, este ângulo de ataque pode ser interpretado como resultado de um compromisso entre a máxima superposição do HOMO de Nu com LUMO da ligação C=O (orbital p*) e a mínima repulsão com a densidade eletrônica localizada no oxigênio, no orbital p �de natureza ligante. orbital molecular pp orbital molecular pp ** (HOMO) ligante, cheio no estado fundamental, 2 elétrons (LUMO) antil igante, vazio no estado fundamental R C R O C O R R energia pp*C=O 1070 ângulo de Bürgi-Dunitz -a trajetória de 1070 aproxima, no estado de transição, o nucleófi lo dos substituintes R Figura 2.5 Grupo Carbonila com Destaque para os Orbitais Moleculares pp (ligante) e pp* (antiligante, LUMO) e Ângulo de Aproximação do Nucleófilo. Pares de elétrons do oxigênio omitidos para maior clareza p p* C O R R Nu HOMO LUMO C O R R Nu d- d- -Nu faz um ângulo de aproximadamente 900 com os dois substituintes R (apenas um ângulo é mostrado na figura) e com a carbonila. Trajetória clássica para o ataque nucleofílico Trajetória Burgi-Dunitz para o ataque nucleofílico O Nu R R 900 900 107 0 -Nu faz um ângulo de aproximadamente 1070 com a carbonila a b As iminas apresentam orbitais p e p* semelhantes aos descritos para aldeídos e cetonas (Figura 2.6). No orbital p, ocupado no estado fundamental, a maior probabilidade de encontrar o par de elétrons é próxima ao átomo de nitrogênio, devido a sua maior eletronegatividade em relação ao carbono. Entretanto, no orbital p* (LUMO), vazio no estado fundamental, o coeficiente é maior no carbono, indicando que é este o centro eletrofílico na ligação C=N. Desta forma, nas adições nucleofílicas o par de elétrons localizado no LUMO do nucleófilo ataca o átomo de carbono e com esta trajetória o nucleófilo evita a repulsão eletrônica com a região rica em elétrons, ao redordo átomo de nitrogênio (ver Apêndice 2 e Cd-Rom para material suplementar). O ângulo de ataque da espécie nucleofílica ao carbono da imina deve ser maior que 900, de forma a permitir uma máxima superposição com orbital p* e mínima repulsão eletrônica com o orbital p de natureza ligante, que apresenta alta densidade eletrônica no átomo de nitrogênio. orbital molecular pp orbital molecular pp ** (LUMO) anti ligante, vazio no estado fundamental R C R N C N R R energia p*C=N Figura 2.6 Grupo Imina com Destaque para os Orbitais Moleculares pp (ligante) e pp* (antiligante, LUMO). Pares de elétrons do oxigênio omitidos para maior clareza pp pp ** C N R R Nu HOMO R R R (HOMO) l igante, cheio no estado fundamental, 2 elétrons LUMO Na Figura 2.7 estão representados os orbitais moleculares p e p* para as nitrilas. Nos orbitais p ligantes, o par de elétrons estão localizados mais próximos do átomo de nitrogênio. Tal qual aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas, no orbital p* o coeficiente é maior no átomo de carbono, o centro eletrofílico. O leitor também encontrará, para este caso, dados suplementares no Apêndice 2 e no CD-Rom. -orbitais moleculares pp ligantes, cheios no estado fundamental, 2 eletrons -orbital molecular pp ** -antiligante, vazio no estado fundamental C NR -interação em fase energia Figura 2.7 Grupo Nitrila com Destaque para os Orbitais Moleculares pp (Ligante) e pp ** (Antiligante). No LUMO, para Maior Clareza os Orbitais s e p Foram Representados por uma Linha R C N pp pp ** R C N C N:R LUMO -interação fora de fase -interação em fase -interação em fase C NR Nu HOMO -no orbital p*, o maior coeficiente sobre o átomo de carbono identifica este átomo como centro eletrofílico do grupo nitrila LUMO -ligação p omitida para maior clareza -ligação p omitida para maior clareza Exercício 2.X: Compare o material mostrado no Apêndice 2, represente os orbitais moleculares p e p* no eteno e no etino e compare com a carbonila, a imina e a nitrila. Início de Destaque Orbitais Moleculares e Reatividade Química Enquanto que a estabilidade termodinâmica de espécies químicas está associada com a energia de todos os seus orbitais moleculares preenchidos, a reatividade química depende, em grande extensão, mas não exclusivamente, da energia de seus orbitais de fronteira. Por exemplo, a medida que nucleófilos aproximam-se e colidem com o grupo carbonila em aldeídos e cetonas, três tipos principais de interações ocorrem: 1- os orbitais ocupados de uma espécie repelem os orbitais ocupados da outra e a energia envolvida nesta interação de natureza anti-ligante contribui em grande parte para a energia de ativação da adição nucleofílica, 2- espécies iônicas ou com cargas parcias opostas sofrem atração eletrostática enquanto que as espécies iônicas ou com cargas parciais idênticas sofrem repulsão eletrostática e estes efeitos devem ser consideradas quando a reação envolve ions ou moléculas polares, 3- o HOMO da espécie nucleofílica interage com o LUMO da espécie eletrofílica, em uma interação de natureza ligante que é responsável pela formação da ligação C-Nu. Fim de Destaque Cabe destacar que embora aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas possuam o átomo de carbono ligado ao heteroátomo com características eletrofílicas e, conseqüentemente, tenham afinidade por nucleófilos, esta afinidade é diferenciada. Em geral, aldeídos e cetonas reagem com nucleófilos mais rapidamente do que as iminas, que por sua vez são mais reativas do que as nitrilas. R R O R R N R C NR>> Reatividade Fente a Nucleófilos Como vimos anteriormente, de acordo com a teoria da ligação de valência a reatividade destas substâncias está associada a contribuição das formas canônicas onde o carbono encontra-se positivo e o heteroátomo negativo. Estas formas canônicas são estabilizadas com o aumento da eletronegatividade do heteroátomo, sendo assim sua contribuição maior em aldeídos e cetonas do que em iminas e nitrilas, devido a maior eletronegatividade do oxigênio em relação ao nitrogênio. Esta análise explica a maior reatividade dos aldeídos e cetonas porém não diferencia a reatividade entre iminas e nitrilas. Note, entretanto, que no grupo imina (e também no grupo carbonila) o carbono encontra-se hibridizado sp2 enquanto que nas nitrilas a sua hibridização é sp. Como os orbitais sp são mais próximos do núcleo do átomo de carbono que os orbitais sp2, as formas canônicas onde o carbono apresenta carga positiva são menos contribuintes nas nitrilas devido a maior repulsão entre a carga e o núcleo do átomo de carbono, explicando a sua menor reatividade frente a nucleófilos. Exercício 2.X: Em RMN 13C, o deslocamento químico (posição da absorção) é maior quanto menor a densidade eletrônica sobre o átomo de carbono considerado. Explique os deslocamentos químicos para os átomos de carbono assinalados abaixo. c O c N HO Nc dd 206,7 dd159,2 dd 120,8 Início de Destaque O leitor deve lembrar da reatividade de olefinas e acetilenos frente a água em condições de catálise ácida. Enquanto que as olefinas geram, na etapa de protonação, um carbocation onde a carga positiva está localizada em um orbital p, nos acetilenos um cátion vinílico é formado. No cátion vinílico a carga positiva fica localizada em carbono hibridizado sp2, mais próxima do núcleo do carbono e este arranjo eletrônico é menos estável. Em conseqüência, os acetilenos fornecem produtos de adição de água mais lentamente do que as olefinas. R R R R H3O + R R R R H + H2O - H+ R R R R H OH R R H3O + + H2O - H+ R H R R H R OH álcool enol Comparação da Reatividade de Olefinas e Acetilenos Frente a Hidratação em Meio Ácido Fim de Destaque 2.2 A Basicidade em Aldeídos, Cetonas, Iminas e Nitrilas: O Caráter Eletrofílico dos Átomos de Carbono Pode Ser Amplificado Em Meio Ácido Aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas possuem pares de elétrons não compartilhados, que lhes conferem características de base de Lewis. Considerando que o oxigênio e o nitrogênio possuem volumes semelhantes (estão o mesmo período da Tabela Periódica), a eletronegatividade prevalece como fator predominante que modula a basicidade. Por exemplo, amônia e aminas são mais básicas que a água, álcoois e éteres, pois átomos mais eletronegativos compartilham pares de elétrons com os ácidos com mais dificuldade (Esquema 2.1). Por outro lado, quanto mais próximos do núcleo mais fortemente atraídos estão os elétrons, tornando-se menos disponíveis para interagir com os ácidos. Os orbitais sp2 estão concentrados mais próximos do núcleo do que os orbitais sp3 (maior contribuição do orbital s para o orbital híbrido) e, conseqüentemente, os aldeídos e cetonas são bases bem mais fracas que a água, os álcoois e os éteres, como mostram os valores de pKa dos respectivos ácidos conjugados (Esquema 2.1). Em razão disso, é necessário o uso de ácidos fortes para protonar os derivados carbonilados em quantidades apreciáveis. Ácidos de Lewis também se coordenam com o grupo carbonila, com afinidades que dependem principalmente da natureza do metal. Devido a menor eletronegatividade do nitrogênio em relação ao oxigênio, as iminas são mais básicas do que os aldeídos e cetonas. Compare o valor de pKa do ácido conjugado da piridina,usado como uma aproximação para a basicidade das iminas, com o valor médio de pKa dos ácidos conjugados de aldeídos e cetonas. O efeito da hibridização nas nitrilas, onde o par de elétrons não compartilhado ocupa um orbital sp, diminui a basicidade em relação às iminas (basicidade de iminas > nitrilas > aldeídos e cetonas). Cabe enfatizar que estes efeitos são muito expressivos, uma vez que a escala de pKa é logarítimica. Note que o efeito da hibridização tem conseqüências diferentes, se consideramos a estabilidade de carbocations ou a basicidade de pares de elétrons (comparar os dados mostrados no destaque após a Figura 2.11 e no Esquema 2.1). HA + O R R1 O R R1 pKa ~ -8 a -4 + A Esquema 2.1 Basicidade de Aldeidos, Cetonas, Aminas e Nitrilas Expressa Pela Medida do pKa do Ácido Conjugado H: : Et3N: Et3N:H+ HA pKa = 11 N + HA N: H A pKa = 5,5 + HA + A pKa = -1,1 : C N :R C N :HR + + A Início de destaque O valor de pKa e a medida da acidez O termo pKa corresponde ao inverso do logaritmo decimal (-log) da constante de acidez (Ka) para um ácido determinado. Note que, por ser expresso em escala logarítmica, uma variação de uma unidade de pKa corresponde a uma diferença de 10 vezes na acidez enquanto uma variação de 2 unidades de pKa reflete uma diferença de 100 vezes na acidez. Segundo a equação descrita a seguir, o valor do pKa corresponde ao valor do pH onde a ácido está metade ionizado. Estes valores são facilmente obtidos quando se pode medir espectroscopicamente a concentração de [HA] ou [A-] em meio aquoso, em função do pH. pKa (H2O) = pH + quando [HA] = [A-], pKa = pH log[HA]/[A-] Esta equação também permite prever a extensão da ionização quando se conhece o valor do pKa. Em valores de pH duas unidades superiores ao valor de pKa o ácido está praticamente todo dissociado, enquanto que em valores de pH duas unidades inferiores ao valor de pKa a dissociação é muito pequena. Se o pKa de HA é igual a 5, a extensão da ionização em tampão de pH = 7 é: 5 = 7 + log [HA]/[A-] -2 = log [HA]/[A-] 2 = log [A-]/[HA] [A-]/[HA] = 100 Se o pKa de HA é igual a 5, a extensão da ionização em tampão de pH = 3 é: 5 = 3 + log [HA]/[A-] 2 = log [HA/[A-] [HA]/[A-] = 100 Final de destaque Exercício 2.X: Calcule a diferença de basicidade entre uma imina, uma nitrila e um aldeído ou cetona, usando os valores de pKa mostrados no esquema 2.1. Use a equação mostrada no destaque anterior. As formas canônicas para aldeídos/cetonas, iminas e nitrilas protonados são mostradas na Figura 2.9 e comparadas com as formas canônicas para estes grupos em suas formas não protonadas. Enquanto que em aldeídos e cetonas a participação das formas canônicas onde o átomo de carbono está positivo (responsável pela eletrofilicidade) requer separação de cargas, nos aldeídos e cetonas protonados isto não é necessário e, em adição, a carga positiva muda do átomo de oxigênio e se localiza no átomo de carbono, menos eletronegativo. Estes dois fatores contribuem para que a forma canônica com o C+ tenha contribuição mais importante em meio ácido do que em meio neutro, amplificando o carater eletrofílico do carbono da carbonila. Entretanto, a forma com carga positiva no átomo de oxigênio tem contribuição importante pois todos os átomos apresentam octeto completo. A ativação da carbonila também pode ser promovida pelo uso de ácidos de Lewis. Formas canônicas semelhantes também podem ser escritas para iminas e nitrilas protonadas (Figura 2.13), amplificando o carater eletrofílico destes grupos funcionais pelo aumento da contribuição da forma canônica onde o carbono encontra-se positivo. Assim como para aldeídos e cetonas, a ativação nestes casos também pode ser feita com o uso de ácidos de Lewis. De fato, como o leitor verá ao longo do Capítulo 2, várias reações de adição nucleofílica a aldeídos/cetonas, iminas e nitrilas são aceleradas em meio ácido. R R O R R O R R N R R N R N Figura 2.9 Contribuição de Formas Canônicas com Átomo de carbono positivo em Aldeídos, Cetonas, Iminas e Nitrilas e suas Formas Protonadas R R O H R R O H R R N R R R N R HH R N R NH H R R N R carbonila neutra imina neutra carbonila protonada nitrila neutra imina protonada nitrila protonada Início de destaque Considerando os comprimentos de ligação mostrados abaixo, podemos observar que as forma protonada do formaldeído tem um comprimento de ligação C-O mais próximo do formaldeído (ligação dupla) do que do metanol, mostrando que a maior contribuição para a estrutura deve-se a forma com carga positiva no oxigênio, em razão dos octetos de elétrons estarem completos nos dois átomos. H O H H O H H H H N H H H H N H H3C - OH formaldeido 1,20 A + formaldeido protonado 1,27 A +H3C - NH2 metilamina 1,47 A imina protonada 1,27 A Comprimento de ligações carbono-oxigênio metanol 1,43 A Comprimento de ligações carbono-nitrrogênio imina 1,29 A Fim de destaque Para compreendermos esta ativação do ponto de vista dos orbitais de fronteira, consideremos os dados mostrados na Figura 2.10, sobre a adição de nucleófilos neutros, como os álcoois e as aminas, ao grupo carbonila. A adição nucleofílica depende, entre outros fatores, da diferença de energia entre o HOMO do nucleófilo e o LUMO do eletrófilo. A protonação diminui a energia do LUMO (e também do HOMO), com aumento do coeficiente deste orbital sobre o átomo de carbono. Como o HOMO do nucleófilo não é afetado (esta espécie não está protonada) a energia entre o HOMO do nucleófilo e o LUMO do eletrófilo diminui em meio ácido, facilitando a adição nucleofílica. O leitor verá, na próxima seção deste capítulo, que a reação entre derivados carbonilados e álcoois e aminas é normalmente muito lenta em meio neutro e requer normalmente ativação pela adição de ácido ao meio reacional. O leitor encontra material suplementar sobre o assunto no Apêndice 2, na seção de Material Suplementar, e no CD-Rom, com cálculos de HOMO e LUMO para aldeídos, cetonas, iminas e nitrilas protonadas e correlações de suas reatividades frente a nucleófilos selecionados. 2.1C A Acidez do Haa em Aldeídos, Cetonas, Iminas e Nitrilas: Adição Nucleofílica x Dissociação As ligações C-H em hidrocarbonetos saturados não apresentam, em geral, propriedades ácidas (pKa>40) e não podem ser desprotonadas em condições usuais. Porém, este tipo de carbânion (espécie organometálica) pode ser preparado in situ pelo tratamento dos correspondentes derivados halogenados com metais (Esquema 2.2). Entretanto, a presença dos grupos carbonila, imina ou nitrila na estrutura torna o Ha relativamente ácido (pKa 20-22) e estas substâncias reagem com bases, transformando-se nos correspondentes ánions. Tal qual fizemos para a discussão da eletrofilicidade do carbono, a acidez da ligação C-Ha nestas funções será mostrada a seguir, segundo a teoria da ligação de valência e o método do orbital molecular. Segundo a teoria da ligação de valência, duas formas canônicas podem ser representadas para os enolatos gerados pela dissociação da ligação C-Ha em aldeídos e cetonas (Esquema 2.2). De forma semelhante, o tratamento de iminas e nitrilas com bases gera anions denominadas de azaenolatos e ânions de nitrila, respectivamente, onde a estrutura pode ser representada por duas estruturas canônicas.As mais contribuintes possuem a carga negativa localizada no átomo de nitrogênio, mais eletronegativo que o carbono. Estes ânions são denominados de carbânions estabilizados e diferem dos carbânions não estabilizados onde a carga negativa está localizada no átomo de carbono. Cabe destacar que azaenolatos e ânions de nitrila são estabilizados por formas canônicas onde o nitrogênio assume a carga negativa e estes ánions são menos estáveis do que as formas canônicas nos enolatos, onde a carga negativa é estabilizada pelo oxigênio, mais eletronegativo. Em conseqüência, as ligações C- Ha em iminas e nitrilas são menos ácidas do que as ligações C-Ha em aldeídos e cetonas, como indicam os valores de pKa mostrados no Esquema 2.2. R O R : : .. R O R : : -formas canônicas em enolatos R O R : : .. Ha + B: + BH R N R : .. R N R : -formas canônicas em azaenolatos R R R N R : R + B: + BH Ha .. C N: C N: .. R R C N: Ha R + B: .. + BH formas canônicas em ánions de nitrila Esquema 2.2 Formação de Reagentes de Grignard, Enolatos, Azaenolatos e Anions de Nitrila. Estabilização dos Ânions Segundo a Teoria da Ligação de Valência + + + R-Br + Mg0 R-MgBr reagente de Grignard, um organometálico (carbânion não estabilizado) -carga negativa localizada no C pKa R-H > 40 pKa 19-20 pKa 25 Enolatos Azaenolatos Ánions de Nitrila R-H + B:M R-M + B:HX -carga negativa localizada no O -carga negativa localizada no N -carga negativa localizada no N Do ponto de vista do método do orbital molecular (Esquema 2.3), devemos considerar que o orbital s da ligação C-Ha precisa estar coplanar com o orbital p da ligação C=O para reagir com a base. Se este arranjo conformacional é assegurado, novos orbitais moleculares são formados no enolato, como resultado da conjugação do orbital s negativo, gerado pela abstração do Ha com o orbital p C =O. A estabilização do enolato deve-se ao orbital p1 onde o par de elétrons é deslocalizado pelos três átomos (interação em fase entre os orbitais do sistema p e do orbital s). O segundo par de elétrons localiza-se no orbital p2 , de energia mais alta, e estes elétrons deslocalizam-se sobre os átomos de carbono (interação em fase entre os os orbitais dos átomos de carbono). O terceiro orbital (p3) é o de maior energia (interação fora de fase entre os três átomos) e encontra-se vazio no estado fundamental. Naturalmente, a conjugação começa a ocorrer no estado de transição, diminuindo a energia de ativação da dissociação. Esta distribuição eletrônica é semelhante àquela observada para o ânion alila. C O C R H R R C O C R R R B: + BH Esquema 2.3 Requisitos Estereoeletrônicos para a Reação de Desprotonação de Haa a Grupos Carbonila. Coplanaridade entre o Orbital pp e o Orbital ssC-H. p C R1 O C R R C R1 O C R R p1 2e p3 0e p2 2e Energia C O C R R R Exercício 2.X: Desenhe uma imina e uma nitrila que possuam em suas estruturas um átomo de Ha e represente a reação de desprotonação, tal qual foi apresentada no Esquema 2.3. A posição do equilíbrio nesta reação depende da força da base e está deslocado na direção de formação do enolato quando o ácido conjugado da base é um ácido mais fraco do que o derivado carbonilado (Esquema 2.4). R O R Ha + B:M R R O + B:H : : : : .. R N R Ha + B:M R R N + B:H : : ..R R C R Ha :N + B:M C R :N .. + B:H pKa = 20-22 pKa = 22-25 M M M -BM = NaOH, ácido conjugado da base (H2O), pKa 16 reação deslocada na direção do produto carbonilado, imina ou nitri la não ionizado. -BM = R2NM, ácido conjugado da base (R2NH), pKa 37 reação deslocada na direção da dissociação do produto carbonilado, imina ou nitrila Esquema 2.4 Desprotonação de Aldeídos, Cetonas, Iminas e Nitrilas: A Posição do Equilíbrio e a Força da Base Início de destaque Em princípio, todo nucleófilo é uma base e vice-versa. Desta forma, como o grupo carbonila possui dois sítios eletrofílicos, o carbono da carbonila e o Ha, as reações de adição nucleofílica e de dissociação podem ser competitivas. Em espécies altamente polarizáveis (com cargas negativas em átomos pouco eletronegativos, como o carbono, por exemplo) a nucleofilicidade costuma predominar sobre a basicidade. Por outro lado, em espécies muito eletronegativas a basicidade pode predominar. O impedimento estérico ao redor do átomo negativo inibe a nucleofilicidade enquanto que a basicidade é pouco afetada (há um maior impedimento estérico para acesso ao carbono em comparação ao hidrogênio, reveja o primeiro destaque deste capítulo). Este aspecto será colocado em evidência, ao longo do livro, sempre que pertinente. C O R Nu: d+ d- Ha B: C N R Nu: d+ d- R Ha B: C N Nu: d+ d- Ha B: RRR aldeídos e cetonas iminas nitrilas Espécies mais polarizáveis, maior afinidade pelo carbono. Espécies mais eletronegativas e mais volumosas, maior afinidade pelo hidrogênio. Fim de destaque 3.3B Adição de Água Aldeídos, cetonas, iminas, enaminas e nitrilas reagem com a água em condições de catálise ácida ou básica. Acabamos de discutir, na seção passada, a formação de iminas e enaminas e vimos que a reação de hidrólise destas substâncias, regenerarando o substrato carbonilado e a amina, ocorre por mecanismo idêntico a sua formação (princípio da reversibilidade microscópica). Por outro lado, a adição de água a aldeídos e cetonas conduz a formação de hidratos (dióis geminais). Esta reação é reversível e o mecanismo é mostrado no Esquema 2.14. A atração eletrostática entre o carbono carbonílico deficiente de elétrons e os pares de elétrons não compartilhados da molécula de água promove a formação do intermediário tetraédrico (ataque nucleofílico). Este intermediário está em equilíbrio com os produtos de partida e esta reação inversa ocorre com eliminação de água (moléculas neutras funcionam como ótimos grupos abandonadores). O equilíbrio entre o intermediário e o hidrato envolve uma migração de proton (prototropismo) que elimina a instabilidade associada à separação de cargas opostas nos dois átomos de oxigênio. R R O + O H H R O O H H R ataque nucleofílico R HO OH R prototropismo intermediário tetraédrico produto de adição Esquema 2.14 Reação de Aldeidos e Cetonas com Água em Meio Neutro. Mecanismo da Formação de Hidratos em Meio Neutro .. .. ; .. .. .. .. .. .. .. ;; A posição do equilíbrio depende da natureza dos substituintes ligados ao carbono carbonílico, como mostrado nos exemplos selecionados a seguir. Este equilíbrio depende de fatores entrópicos e entálpicos. A variação de entropia livre (DS0) é negativa pois duas moléculas são transformadas em um único produto, desfavorecendo a formação do hidrato em todos os casos. Entretanto, a contribuição do termo entálpico (DH0) para a variação de energia livre (DG0) depende da estrutura do substrato. Consideremos alguns resultados experimentais para depois disto voltar a esta questão. Na reação da água com o formaldeido, a formação do hidrato é favorecida no equilíbrio. Uma solução com 40% de formaldeido em água, denominada de formol, é usada na conservação de espécimes biológicas e peças de estudo em laboratórios de Anatomia. Nesta solução, a contribuição do hidrato no equilíbrio é maior que 99,9% porém este produto é instávele a evaporação da água regenera completamente o formaldeido. Por outro lado, numa solução do acetaldeido em água o hidrato contribui com apenas 58% para o equilíbrio enquanto que numa solução de acetona em água, a quantidade de hidrato no equilíbrio é muito pequena. Em ambos os casos, a evaporação de água leva a regeneração completa do derivado carbonilado. Em contraste, no tricloroacetaldeido e no tricetoindano, os correspondentes hidratos são completamente favorecidos no equilíbrio. O hidrato do tricloroacetaldeido é estável e pode ser isolado como um sólido cristalino. Como a reação com água é termodinamicamente controlada, devemos analisar o efeito dos substituintes na estabilidade do derivado carbonilado e do hidrato formado. Este efeito eletrônico se manifesta mais intensamente nos derivados carbonilados, estabilizando-os ou desestabilizando-os, e é responsável pelas mudanças observadas na constante de equilíbrio. A presença de grupos R1 e R2 doadores de elétrons por efeito indutivo, como os grupos metila no acetaldeido e na acetona, atenuam o carater deficiente em elétrons do carbono da carbonila, tornando-o menos eletrofílico e, portanto, com menor afinidade pela água. Esta menor afinidade se reflete numa ligação mais fraca entre o carbono e o oxigênio, tornando o equilíbrio entalpicamente desfavorecido. A menor força de ligação C-Nu também se deve ao congestionamento estérico ao redor do produto, onde os ângulos são de ~1090, que aumenta com o volume dos substituintes Por outro lado, a presença de grupos retiradores de eletrons por efeito indutivo, como no tricloroacetaldeido e no tricetoindano, amplificam o caráter deficiente em elétrons do carbono da carbonila, tornando-o mais eletrofílico. Neste caso, a maior afinidade pela água se reflete numa ligação mais forte entre o carbono e o oxigênio, tornando o equilíbrio entalpicamente favorecido. R1 R2 O: + O H H R1 R2 HO OHK1 K-1 R1 R2 Keq Cl3C H >10 4 H H >103 CH3 H ~1 CH3 CH3 <10-2 H3C CH3 O d+ d- Acetona efeito doador de elétrons estabilização da forma carboníl ica Cl3C H O d+ d- Tricloroacetaldeído efeito retirador de elétrons desestabil ização da forma carbonílica O O O + O H H K1 K-1 O O OH OH Keq >>1 Tricetoindano .. : .. : .. O mecanismo da adição de água catalisada por ácido é mostrado no Esquema 2.15. A primeira etapa é uma reação ácido-base com a protonação do oxigênio do grupo carbonila (formação do oxônio), aumentando o caráter eletrofílico do carbono. Em consequência, o ataque nucleofílico pela molécula de água (considerada a etapa lenta do mecanismo) é acelerado, aumentando a velocidade de formação do ácido conjugado do hidrato. A última etapa do mecanismo envolve a dissociação deste cátion ao correspondente hidrato do aldeído RCHO (diol geminal). Cabe enfatizar, entretanto, que a posição do equilíbrio é afetada somente pela natureza do derivado carbonilado, visto que os catalisadores interferem somente nas velocidades das reações (não alteram a posição do equilíbrio). H3C CH3 O H H3C CH3 OH H2O H3C CH3 HO OH2 ion oxônio diol geminal protonado acetona Esquema 2.15 Reação da Acetona com H2O em Meio Ácido: Mecanismo de Formação de Diois Geminais protonação adição nucleofílica H H3C CH3 HO OH diol geminal dissociação Um dos experimentos que permitiu evidenciar o aumento da velocidade da formação de hidratos em meio ácido envolveu o estudo da reação entre a acetona e H2 18O (Esquema 2.16). Embora a constante de equilíbrio seja deslocada no sentido dos produtos, a velocidade de aparecimento de 18O na acetona foi medida, sendo mais rápida em meio ácido do que em meio neutro. A marcação isotópica encontrada na acetona evidencia a etapa de prototropismo, no diol geminal protonado, o que possibilita a fragmentação das ligações C-16O e C-18O com igual probabilidade. H3C CH3 O H3C CH3 O + H H3C CH3 OH + H2O- H2O H3C CH3 HO OH2 H3C CH3 H2O OH - H2O - H +H2O H3C CH3 O + H2O H3C CH 3 O + H2O H Etapa de Prototropismo ion oxônio diol geminal protonado H3C CH3 OH ion oxônio marcado + H - H acetona acetona marcada H2O = H2 18O Esquema 2.16 Reação da Acetona com H2 18O em Meio Ácido A catálise básica também acelera a velocidade de formação de dióis geminais (hidratos) na medida que envolve HO- como espécie nucleofílica (melhor nucleófilo que H2O). O mecanismo na presença de catálise básica é mostrada no Esquema 2.17. Esquema 2.17 Mecanismo da Formação de Hidratos Promovida por Catálise Básica R1 R2 O O OH R2 .. .. HO O OH R2 + R1 R1 HO OH R2R1 + HO: .. .. R1 R2 O + H2O HO OH R2R1 HO : : :: .. .. .. .. .. .. .. .. ..: .. .. .. .... .. .. .. : : H2O .. .. + ataque nucleofílico protonação Início de destaque Enolização x Adição Nucleofílica na Reação de Aldeídos e Cetonas com o Ion Hidróxido Para aldeídos e cetonas que possuam pelo menos um átomo de hidrogênio no Ca, o hidróxido também atua como base, levando à formação do correspondente enolato. Enquanto que a formação do hidrato é uma reação “invisível” , pois ocorre a sua decomposição total durante o isolamento da reação, a formação de enolatos e subseqüente reação destas espécies com eletrófilos (E+) é uma estratégia freqüentemente usada para funcionalizar a posição a de aldeídos e cetonas. Este aspecto será discutido em detalhes na Seção 2.5. R1 O O OH R1 HO OH R1 R H R H R R R H R R2 R R O Enolato HO+ Hidrato E+ R2 O R RE + H2O H2O HO ataque nucleofíl ico Final de destaque O mecanismo para a adição de água a nitrilas (hidrólise) em meio ácido é mostrado no Esquema 2.18 e envolve, na primeira etapa, a protonação do nitrogênio com formação de um ion nitrílio. Apesar de sua menor basicidade, em meio ácido as nitrilas encontram-se parcialmente protonadas, o que aumenta o caráter eletrofílico do carbono sp. Após a adição nucleofílica de água ao ion nitrílio, segue-se uma etapa de prototropismo que leva à forma protonada de uma amida primária. Dependendo das condições experimentais empregadas (natureza e concentração do ácido, temperatura, tempo de reação, etc...), pode ocorrer a hidrólise parcial da nitrila à amida primária correspondente (mostrada no Esquema 2.17) ou a hidrólise total com formação do ácido carboxílico correspondente. Esta última reação não é mostrada no esquema e será discutida somente no Capítulo 3. R-C N + H R-C NH NHC R O H H adição nucleofíl ica NH2C R OH prototropismo C R HO formas canônicas NH2 C R O NH2 + H dissociação R-C N + H2O C R O NH2 Esquema 2.18 Mecanismo de hidrólise parcial de nitrilas em meio ácido -H2O +H2O : ion nitrílioprotonação H Nitrilas também podem sofrer hidrólise em meio básico, através do mecanismo mostrado no Esquema 2.19. A primeira etapa envolve o ataque nucleofílico do ion hidróxido ao carbono eletrofílico da nitrila, levando a formação do ânion imidato correspondente, o qual sofre protonaçao, seguida de tautomerização, para formar a amida primária correspondente. Como a reação de hidrólise é discutida em detalhes no Capítulo 3, o leitor encontrará neste capítulo diversos exemplos de hidrólise de nitrilas. R-C N + HO - N:C R
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