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PATOLOGIA RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS TÓXICOS Aspectos Gerais A célula normal é confinada a uma faixa estreita de função e estrutura pelo estado de metabolismo, diferenciação e especialização; limitações das células vizinhas e disponibilidade de substratos metabólicos. o A função celular tem influência na sua estrutura: vilosidades (intestino), mais proteínas contráteis (coração), ausência de divisão (neurônios). Adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis a estresses fisiológicos excessivos e alguns estímulos patológicos, permitindo que a célula sobreviva e continue a funcionar. o Exercício físico permite a adaptação fisiológica das células e tecidos. o O equilíbrio entre os estímulos fisiológicos e patológicos é o que vai permitir que a célula funcione. Morfologia Celular Núcleo com carioteca. Heterocromatina (condensada e inativa) e eucromatina. RER síntese proteica. REL síntese lipídica. Mitocôndria metabolismo energético e formação de ATP. Complexo de Golgi armazenamento e secreção. Membrana Plasmática Formada quase que inteiramente por proteínas e lipídios. Distrofia Muscular de Duschenne: alteração em uma das proteínas da membrana. Composição: o Proteínas (55%). o Fosfolipídios (25%). o Colesterol (13%). o Outros lipídios (4%). o Carboidratos (3%). Dupla camada fosfolipídica, onde flutuam proteínas que permitem a entrada e saída de compostos. Certas proteínas, exclusivas de algumas células, são importantes na identificação da origem de tumores. Funções o A barreira mecânica da membrana celular regula a entrada de água. Parte da camada fosfolipídica é hidrofóbica. Impermeáveis às substâncias hidrossolúveis usuais. o Proteínas da Membrana Celular Proteínas Integrais: proeminentes através de toda a espessura da membrana. Proteínas Periféricas: fixas à superfície da membrana (sem atravessá-la). o Carboidratos da Membrana (“Glicocálice”) Fixação, reconhecimento, ativação de proteínas. Retículo Endoplasmático Rugoso (RER) Rede de estruturas tubulares e vesiculares achatadas revestidas por bicamadas lipídicas e ribossomos. Morfologia: membranas + ribossomos. Função: síntese proteica. o Ribossomos acoplados ao RER fabricam AA constitucionais que formam proteínas. Retículo Endoplasmático Liso (REL) Porção do RE desprovida de ribossomos. Função: síntese lipídica. Adipócitos têm REL muito proeminente. Mitocôndrias Envolvidas no metabolismo das doenças de forma primária ou secundária. Organelas formadas por bicamada lipídica: membrana externa e interna. As pregas da membrana interna formam cristas, onde se fixam enzimas oxidativas que transportam elétrons. Ao longo desse transporte fazem com que funcionem proteínas que unem moléculas de ADP e Pi. Têm DNA próprio (herança materna). A matriz mitocondrial contém enzimas que regulam o metabolismo ácido-básico. Função: respiração celular. Complexo de Golgi Intimamente relacionado ao RE. Possui 4+ camadas empilhadas com vesículas achatadas, próximas ao núcleo. Faces Cis e Trans – nem sempre se identificam. Encontra-se alterado em lesões hepatocitárias relacionadas às hepatites, etilistas. Funções: formação de lisossomos, vesículas secretoras e componentes citoplasmáticos. Para manter conteúdo enzimático tóxico à própria célula, gasta-se energia. Existem alterações que podem ocorrer na membrana que podem fazer com que esse conteúdo lisossomal extravase, podendo matar a célula. Lisossomos Organelas vesiculares formadas pelo Complexo de Golgi. Só visualizados à ME. Material eletrodenso dentro da membrana (radiologia). Funções: sistema digestivo intracelular que capacita a digestão de substâncias e estruturas intracelulares, em especial estruturas danificadas, partículas absorvidas e materiais indesejáveis, como bactérias. Homeostase Manutenção das condições estáticas ou constantes do meio interno: “equilíbrio”. CÉLULA NORMAL stress adaptação. estímulo danoso injúria celular injúria irreversível morte celular (necrose/apoptose). injúria reversível CÉLULA NORMAL. ADAPTAÇÃO Processos Adaptativos Alterações reversíveis em tamanho (célula muscular), número (hepatócitos), fenótipo (células da pele), atividade metabólica (função mitocondrial) ou funções celulares, em resposta a estímulos ambientais. Hipertrofia: aumento do tamanho celular. Hiperplasia: aumento do número de células. Atrofia: diminuição do tamanho celular. Metaplasia: mudança no fenótipo celular/função celular. Hipertrofia Aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. O órgão hipertrofiado não possui novas células, mas células maiores. Causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação hormonal e fatores de crescimento. Fisiológica o Gravidez: núcleos do útero são alongados. No útero gravídico, o citoplasma das células é muito maior porque é nele onde estão as miofibrilas. O principal estímulo é hormonal. A hipófise, na gravidez, também está crescida, para assegurar o aporte hormonal necessário. As mamas também sofrem alterações nesse período. Patológica o O VE impulsiona sangue com mais força através da válvula aórtica. Qualquer sobrecarga de pressão faz com que os miócitos tenham que se adaptar. Se existe bloqueio na saída do ventrículo, a fibra muscular tem que fazer mais força e acaba hipertrofiando. Na HAS primária, o coração tem que se adaptar à pressão sistêmica mais alta, o que pode levar a insuficiência cardíaca diastólica. o Se tratada a pressão do paciente, os cardiomiócitos reduzem de tamanho. Mecanismos da Hipertrofia o Resultado do aumento da produção de proteínas celulares. o Aumento de estímulos em sensores mecânicos (aumento da carga de trabalho). o Fatores de crescimento (IGF-1, TGF-β). o Agentes vasoativos (agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1). Hipertrofia Miocárdica Há um sensor mecânico localizado na superfície celular, uma proteína receptora hormonal e uma proteína que é fator de crescimento. Todas precisam de estímulo. Conforme o estímulo acontece, ocorrem várias reações intracelulares que sinalizam o gene necessário para que se inicie a sua produção. Há transdução de sinal e transcrição de fatores, levando ao aumento de proteínas contráteis e fatores de crescimento. Se a exigência reduz, a via não é exigida/estimulada e é necessário mais estímulo para reativá-la. Hiperplasia Aumento do nº de células em um órgão-tecido, resultado geralmente em aumento da massa do órgão ou tecido. Ocorre em populações celulares capazes de se dividir. Resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento e, em alguns casos, pelo surgimento elevado de novas células a partir de células-tronco teciduais. Fisiológica 1. Hiperplasia Hormonal Aumenta a capacidade funcional de um tecido quando necessário. Proliferação do epitélio glandular da mama na puberdade. Crescimento das mamas na gravidez. 2. Hiperplasia Compensatória Aumenta a massa do tecido após lesão ou ressecção parcial. Em indivíduos que doam um lobo do fígado para transplante, as células restantes proliferam de tal maneira que logo o órgão cresce e retorna ao seu tamanho original. Atrofia Redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e nº de células. Fisiológica o Redução do tamanho uterino após o parto, atrofia danotocorda e ducto tireoglosso, timo. Patológico o Redução da carga de trabalho (atrofia por desuso). o Perda da inervação (atrofia por denervação). o Diminuição do suprimento sanguíneo. o Nutrição inadequada. o Perda da estimulação endócrina – atrofia testicular, déficit de produção de GH. o Pressão (pressão mecânica contínua sobre a pele, por exemplo, causa atrofia). Mecanismos da Atrofia o Resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação de proteínas celulares. o A degradação da proteína ocorre principalmente pela via ubiquitina-proteassoma. Metaplasia Alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro. Substituição adaptativa de células sensíveis ao estresse por tipos celulares mais capazes. Exemplos: o Trato respiratório sob irritação crônica (tabagismo). o Cálculos nos ductos excretores das glândulas. o Esôfago de Barret: ocorre uma mudança nas células do revestimento da porção inferior do esôfago, com transformação do epitélio escamoso para colunar. A metaplasia epitelial mais comum é a colunar. Mecanismo da Metaplasia o Não resulta de alteração no fenótipo de um tipo celular diferenciado. Resulta de reprogramação de células-tronco, ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. VISÃO GERAL DA LESÃO CELULAR Lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar, ou podem ser expostas a agentes lesivos ou serem prejudicadas por anomalias intrínsecas. A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular. Causas de Lesão Celular Privação de Oxigênio o Paciente com AVC isquêmico cerebral. Se a obstrução for duradoura, as células morrem. Se for passageira, há uma adaptação para que a função possa ser reposta. o O diabetes lesa a parte interna da artéria e acelera o processo de deposição de lipídios. Em virtude disso, podem se formar coágulos. Quando há oclusão, ocorre privação de O2. Pode virar necrose. Agentes Físicos o Acidentes automobilísticos, contusões, queimaduras. Agentes Químicos Agentes Infecciosos o Pneumonias, pielonefrites, lesões da pele. Reações Imunológicas o Febre reumática válvulas cardíacas, artrite reumatoide, lúpus. Defeitos Genéticos o Distrofia muscular de Duchenne: pseudo-hipertrofia, porque o tecido estará cheio e preenchido, porém não será de células musculares. Desequilíbrios Nutricionais o Atrofia ou lesão celular. o Na desnutrição severa, até as células que são próprias para absorção de nutrientes já morreram. Deve-se alimentar lentamente para repor as células mortas e só então repor os estoques de nutrientes Quando uma lesão celular é reversível, a função celular diminui. Se houver alterações bioquímicas, ultraestruturais, morfológicas leves e grosseiras – nessa ordem – a lesão celular é irreversível. As alterações grosseiras surgem num período posterior. Ficar atento quando elas ainda não apareceram. Lesão Celular Reversível Nos estágios iniciais ou formas leves, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo for removido. Os principais marcos da lesão reversível são: o Redução da fosforilação oxidativa. o Tumefação celular: aporte energético deficiente para Na+-K+-ATPase. Há entrada de Na+ e H2O. Primeira manifestação de quase todas as formas de lesão celular. Degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica. o Ingestão aguda-excessiva ou moderada-contínua de álcool pode levar à esteatose hepática (reversível). Se a lesão não regredir, pode evoluir para cirrose hepática. Mecanismos o A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, a duração e gravidade. o A consequência da resposta celular depende do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada. o A lesão celular é resultante de vários mecanismos que agem em componentes celulares essenciais. o Qualquer estímulo nocivo pode iniciar simultaneamente mecanismos interconectados que lesam as células. Depleção de ATP o Obstrução vascular isquemia déficit de fornecimento de glicose fosforilação oxidativa prejudicada menos ATP edema de RER, perda dos vilos, etc. Influxo de Ca2+ e Perda da Homeostase do Ca2+ o O Ca2+ em excesso entra na célula e ativa múltiplas enzimas lisossomais que farão a ruptura da matriz mitocondrial, dos lisossomos e causa injúria celular. Acúmulo de Radicais Livre Derivados do Oxigênio Defeitos na Permeabilidade da Membrana o Se ocorrer alteração que altere o influxo de íons ou de MOs. Mecanismos dos Danos ao DNA e Proteínas o As células possuem mecanismos que reparam as lesões ao DNA. Se o dano é muito grave para ser corrigido, a célula inicia um programa de suicídio que resulta em morte celular. Morte Celular NECROSE O aspecto morfológico resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e digestão enzimática das células lesadas. Célula normal lesão reversível edema celular progressão da lesão ruptura da MP necrose. TIPOS DE NECROSE Necrose de Coagulação A arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, por pelo menos alguns dias. Tecidos afetados exibem uma textura firme. As células necróticas são removidas por fagocitose. Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada de INFARTO. Numa imagem, o núcleo se degenera, mas o arcabouço celular permanece Necrose Liquefativa Digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido e uma massa viscosa líquida. Necrose no SNC e infecções bacterianas com formação de pus. Ocorre no cérebro e em processos infecciosos. Necrose Gangrenosa Não é um padrão específico de morte celular. Termo aplicado a um membro que tenha perdido o suprimento sanguíneo e necrosou. Pé diabético. Necrose Caseosa Encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. Aparência friável esbranquiçada. A tradução histológica: se diz que a necrose caseosa é a porção mais central de um granuloma. Necrose Gordurosa Não denota um padrão específico de necrose. Refere-se às áreas focais de destruição gordurosa, resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas no pâncreas. Necrose Fibrinoide Geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Ocorre quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. APOPTOSE Via de morte celular induzida por um programa de “suicídio” no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam o próprio DNA e as proteínas nucleares citoplasmáticas. Ocorre durante o desenvolvimento e toda a vida e é destinada a eliminar células envelhecidas ou potencialmente perigosas e indesejáveis. É um evento patológico quando as células doentes são lesadas de modo irreparável e eliminadas. Causas de Apoptose o Situações Fisiológicas Eliminação de células que não são mais necessárias. Manutenção, nos tecidos, de um número constante de populações celulares. Exemplos: Destruição programada de células durante a embriogênese. Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos. Morte de células que já tenham cumprido o seu papel. o Situações Patológicas Elimina células lesadas de forma irreparável, sem produzir reação do hospedeiro e limitando,assim, uma lesão tecidual paralela. Exemplos: Lesão do DNA. Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. Morte celular em certas infecções (vírus). Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ductos. Alterações Bioquímicas e Morfológicas o Retração celular. o Condensação da cromatina. o Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos. o Fagocitose das células apoptóticas ou corpos apoptóticos. Necrose é um processo sempre patológico. Apoptose auxilia certas funções normais e não é, necessariamente, associada à lesão celular. Necrose X Apoptose Necrose Apoptose Tamanho Celular Aumentado Reduzido Núcleo Cariólise Fragmentado (pedaços semelhantes a nucleossomos) MP Interrompida Intacta. Estrutura alterada, especialmente a orientação dos lipídeos Conteúdo Celular Digestão enzimática, pode vazar para fora da célula Intacto, pode ser liberado em corpos apoptóticos Papel Fisiológico ou Patológico Invariavelmente patológico Frequentemente fisiológico. Pode virar patológico após algumas formas de dano celular. Inflamação Frequente Não
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