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Fisiologia dos eritrocitos e hemoglobina
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Fisiologia dos eritrócitos Síntese e degradação da hemoglobina Hemoglobina (normal e anormal) Profa Dra Eloisa Elena Fisiologia dos eritrócitos Membrana dos eritrócitos Apresenta estruturas anatômicas especiais, as quais determinam a capacidade de deformação da hemácia Lípides – porção externa Proteínas – citoesqueleto subjacente Membrana é constituída por uma bicamada lipídica semi-permeável, sustentada por um citoesqueleto protéico. A composição bioquímica da membrana do eritrócito é de cerca de 52% de proteínas, 40% de lipídeos e 8% de carboidratos, de modo que algumas destas proteínas são ditas integrais e as outras são ditas periféricas. Fisiologia dos eritrócitos Lípides da Membrana Representada pelos fosfolipídeos e pelo colesterol não-esterificado (proporção 1:1) Fosfatidilcolina (30%) Fosfatidiletanolamina (28%) Fosfatidilserina (14%) Esfingomielina (25%) Membrana dos eritrócitos Proteínas da membrana Proteínas que atravessam a camada dupla de lipídeos = proteínas transmembranosas Glicoforinas Formam um grupo de sialoproteínas composto de 5 tipos (A, B, C, D e E) Banda 3 Proteínas situadas na base da camada lipídica = proteínas interiores Formam o citoesqueleto eritrocitário Espectrina alfa e beta Proteínas 2.1, 2.2 e 2.3 (anquirinas) Proteína 4.1, 4.2 Proteína 4.9 (demantina) Proteína banda 5 ou actina Proteína banda 7 ou tropomiosina (obs: os números se referem à posição relativa em que são encontradas numa eletroforese de gel de poliacrilamida) Membrana dos eritrócitos Figura - Representação esquemática de eletroforese de extrato de membrana eritrocitária; G3PDH = gliceraldeído-3-fosfatodesidrogenase (banda 6); PAS = Periodic Acid Schiff, coloração específica para éster de ácido siálico. 9 Glicoforina A (GPA) É a maior sialoglicoproteína transmembrana dos eritrócitos, correspondendo a 2%-4% das proteínas de membrana. É responsável por 80% da carga negativa das hemácias em função da sua constituição bioquímica composta de ácido siálico e carboidratos terminais. Superfície negativa celular ajuda a minimizar a interação célula-célula e prevenir a aglutinação eritrocitária. No segmento N- terminal externo da GPA, estão representados os antígenos dos grupos sangüíneos M e N Proteínas transmembranosas 10 Glicoforina B (GPB) É uma glicoproteína transmembranária de 10kDa, é codificada pelo gene localizado no cromossomo 4q28-31. Expressa determinantes para os antígenos S e s. Está presente em todas as hemácias e seus precursores. Proteínas transmembranosas Glicoforina C (GPC) A GPC é o menor componente protéico da membrana eritrocitária. É codificada pelo gene GYPC localizado no cromossomo 2. Define os grupos sangüíneos Gerbich (Ge:1, Ge:2, Ge:3 e Ge:4) Proteínas transmembranosas Banda 3 Considerada a principal proteína integral da membrana e seu peso molecular é de 102kDa. Representa 25%-30% de todas as proteínas da membrana e tem em torno de 106 cópias por hemácia. Seu gene está localizado no cromossomo 17q21-q22. Expressa na membrana plasmática de todos os eritrócitos. Mantém ligação com a anquirina e espectrina. Está relacionada à: Retirada de CO2 dos tecidos, regula o metabolismo da glicose, mantém a morfologia eritrocitária e auxilia a remoção das células senescentes. O domínio transmembranário tem um papel primordial na troca de íons, principalmente o cloro (Cl-) e bicarbonato (HCO3-). Relacionada aos antígenos eritrocitários I e i Proteínas transmembranosas Espectrina A espectrina é a mais abundante proteína periférica do citoesqueleto e está presente em um número de 105 cópias por célula. É uma proteína longa e fibrilar constituída por duas cadeias polipeptídicas α e β com peso molecular de 240 e 220kDa, respectivamente. A espectrina recebe esse nome por servir de sustentação à membrana e ser a proteína periférica responsável pelo fenômeno dos ghosts eritrocitários. A espectrina e polipeptídios associados são responsáveis tanto pelo formato do glóbulo vermelho quanto pela sua deformabilidade, além de constituírem elementos estabilizadores da bicamada lipídica. Proteínas interiores Anquirina Possui três domínios estruturais: Domínio funcional, que se liga à subunidade β da espectrina; um segundo domínio funcional que interage com a banda 3; Um domínio regulador que controla a função dos dois precedentes. Responsável pela sustentação da hemácia Proteínas interiores Banda 4.1 Proteína do citoesqueleto Integrante de uma família de proteínas definidas sobre a membrana do eritrócito como "organizadores" do sistema de aderência. Maior ponto de ligação da banda 4.1 na membrana do eritrócito é com a glicoforina C. Proteínas interiores Banda 4.2 (ou palidina) Liga-se com a banda 3 e com anquirina, desempenhando um papel organizacional na membrana. Regula a estabilidade e flexibilidade dos eritrócitos. Proteínas interiores Banda 5 ou actina Maior componente protéico do citoesqueleto da maioria das células eucariontes. Forma o complexo juncional composto por 12 moléculas de actina associadas à banda 4.1, aducina e tropomiosina. Este complexo fortalece a ligação da actina com a espectrina nas células eucariontes. Proteínas interiores Banda 6 Corresponde à enzima gliceraldeído-fosfato desidrogenase (GPD) Se liga à banda 3. Proteínas interiores Banda 7 Banda composta principalmente por tropomiosina. Integra o complexo juncional associado à actina. Proteínas interiores Aducina Liga-se às actina e espectrina Proteínas interiores Alterações das proteínas integrais ou membranosas Causam instabilidade da bicamada lipídica, resultando em modificações da forma dos eritrócitos – esferócitos (esferocitose) Alteração da estrutura da espectrina Instabilidade do citoesqueleto Eritrócitos de forma elíptica (eliptócitos); ovalócitos Alteração dos lípides ou citoesqueleto Mudanças na forma do eritrócito Diminuição da resistência Aumento da destruição das células Anemia hemolítica Alterações nas proteínas de membrana Síntese e degradação da Hemoglobina 23 Peso molecular = 64.500 dáltons Formada por 2 partes: Porção que contém ferro = HEME Porção protéica = GLOBINA Função: Promover absorção, o transporte e a liberação de oxigênio aos tecidos Hemoglobina Ferro do heme chega ao eritroblasto ligado à proteína de transporte transferrina Complexo ferro-transferrina se liga à membrana celular por meio de receptores específicos. Transferrina deixa o ferro e volta ao plasma (apotransferrina) para novamente servir como transportadora. Ferro intracitoplasmático entra na mitocôndria para que se processe a síntese do heme Se houver ferro em excesso este se deposita sob a forma de ferritina Os eritrócitos que contêm tais agregados são chamados de sideroblastos (os eritrócitos maduros são chamados de siderócitos) Síntese da Hemoglobina Composto por: 4 anéis pirrólicos ligados entre si por um átomo de Ferro Constituído de uma parte orgânica - protoporfirina Síntese do Heme A síntese do grupo heme ocorre parte no citoplasma e parte nas mitocôndrias, ao mesmo tempo em que as globinas são produzidas Início da síntese – eritroblastos utilizam os aminoácidos glicina e ácido succínico Uma molécula de glicina e uma de succinato se condensam para formar o ácido delta aminolevulínico (delta ALA) Duas moléculas de ALA se condensam para formar um anel pirrólico 4 anéis pirrólicos se unem para formar um anel tetrapirrólico (protoporfirina) Ferro é incorporado à protoporfirina para formar o heme Síntese do Heme Maior porção da Hemoglobina Síntese ocorre nos ribossomos citoplasmáticos Formação comandada por genes das células eritroblásticas 4 genes – comandam a síntese de 4 cadeias polipeptídicas de globina normais do adulto = alfa (), beta (), gama () e delta () cromossomo 16 – genes alfa cromossomo 11 – genes beta, gama e delta Síntese da Globina Hemoglobina Composta por 4 monômeros de globina – tetrâmero Inicialmente se associam em dímeros e depois em tetrâmeros Como existem 4 cadeias de globinas na molécula de hemoglobina, deve haver 4 grupos heme - cada um com seu átomo de ferro Hemoglobina Diferentes hemoglobinas = marcam diferentes períodos do desenvolvimento do indivíduo = diferentes necessidades de oxigênio Início da vida embrionária Cadeias de globina zeta [] e epsílon [] = formação das hemoglobinas Gower 1 [22], Portland [22] ou Gower 2 [22] Cadeias zeta = corresponde às cadeias alfa Cadeias epsílon homólogas às cadeias beta Período fetal Hemoglobina F = HbF [22] Adulto HbA2 [22 ] e HbA [22] Hemoglobina do adulto: Hemoglobina A - HbA = 22 = 95-98% Hemoglobina A2 – HbA2 = 22 = 1,5-3% Hemoglobina fetal – HbF = 22 = 0-1% Hemoglobina normal Resultado de mutações dos genes alfa, beta, gama ou delta Conseqüência = Variantes estruturais de Hb, impedimento da produção de uma cadeia polipeptídica ou ambos Substituições isoladas de aminoácidos em um códon – substituição de nucleotídeo Deleção de um nucleotídeo – desvio do fluxo de leitura dos códons Função da hemoglobina é ou não alterada Defeitos hereditários Defeito de qualitativo = mutações genéticas ocasionam alteração da estrutura das cadeias de polipeptídeos - hemoglobinopatias Defeito de quantidade de síntese = diminuição ou ausência de produção de uma ou mais cadeia de polipeptídeos - talassemias Persistência hereditária da hemoglobina fetal = persistência de síntese da hemoglobina fetal Hemoglobina anormal
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