14_Metabolismo de Lipideos II

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Metabolismo de Lipideos II
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LIPIDEOS ESPECIAIS
FOSFOLIPIDEOS
COLESTEROL
ESFINGOLIPIDEOS
PROSTAGLANDINAS
TROMBOXANOS
LIPOXIGENASE
ÁCIDO OXIEICOSATETRAENOICO
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Conceitos Chaves
A maioria das células sintetizam os principais glicerofosfolipideos e esfingolipideos a partir de componentes da dieta e de intermediários metabólicos;
Os glicerofosfolipideos têm outras funções, incluindo as de componentes do surfactante pulmonar;
A fosfatidilcolina desempenham um papel no processo dependente de HDL que transporta colesterol dos tecidos periféricos para o fígado;
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PLC
Ga
Receptor
Ggb
O Fosfatidilinositol participa da transdução de sinal e ancoragem de glicoproteínas
Os Glicerofosfolipídios
Fofatidilinositol
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Conceitos Chaves
Fosfolipideos contendo inositol servem de segundo mensageiros e como sítios de ligação de proteínas na superfície celular;
O colesterol é sintetizado a partir de acetil-CoA em um processo com múltiplas etapas, nas quais a síntese de mevalonato, catalisada pela HMG-CoA redutase, é a etapa regulada, limitante da velocidade.
HMH-CoA =β-hidroxi- β-metilglutaril-Coenzima A
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Conceitos Chaves
A redutase é o alvo para a classe estatina de drogas para baixar o colesterol;
O colesterol é o precursor da síntese de ácidos biliares e hormônios esteroides, tais como:
Testosterona
Estrógeno
Glucocorticoides
Mineralocorticóides
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Hormônios Esteróides
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Conceitos Chaves
As lipoproteinas plasmáticas, incluindo HDL, LDL, quilomicrons, VLDL e uma variedade de proteínas acessórias, transportam colesterol e triacilglicerois no sangue;
A colesteril éster transferase desempenham um importante papel no processo;
LDL e os receptores de LDL são os principais elementos regulatórios, que controlam os níveis de colesterol no plasma e nos tecidos
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Conceitos Chaves
Existem várias classes de esfingolipideos, incluindo:
Esfingomielina
Cerebrosídeos
Globosídeos
Gangliosídeos
Sulfatidídeos
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Conceitos Chaves
A degradação dos esfingolipideos envolve enzimas lisossomais, uma deficiência genética de uma ou mais dessas enzimas resulta no acúmulo de ESFINGOLIPÍDEOS e GLUCOSAMINOGLICANOS parcialmente catabolisados nos tecidos;
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Conceitos Chaves
O ácido aracdônico é o precursor de hormônios lipídicos que incluem: 
Prostaglandinas
Leucotrienos
Lipoxinas
As enzimas chaves dessas vias são:
CICLOXIGENASE
LIPOXIGENASE
 Mediadores de vários fenômenos inflamatórios
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FOSFOLIPIDEOS
Os fosfolipideos são lipideos polares, iônicos, compostos por 1,2-diacilglicerol e uma ponte fosfodiester, que liga o esqueleto do glicerol a algumas bases geralmente nitrogenadas, como:
Colina
Serina
Etanolamina
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FOSFOLIPIDEOS
Os fosfolipideos mais abundantes em tecidos humanos são:
Fosfatidilcolina ( Lecitina)
Fosfatidiletanolamina
Fosfatidilserina
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CARDIOLIPINA
A cardiolipina é um fosfolipideo muito acídico, o qual é composto por duas moléculas de ácido fosfatídico ligadas covalentemente por uma molécula de glicerol.
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CARDIOLIPINA
Ocorre primariamente na membrana interna de mitocôndrias de tecidos metabolicamente ativo ( ex. músculo cardíaco) e em membranas bacterianas ( Ex. treponema palidum) 
Teste de Wasserman para Sífilis
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Dipalmitoil-Lecitina é necessário para a função normal do pulmão
Esse sulfactante, produzido pelas células epiteliais tipo II, impede a atelectasia no final da fase de expiração da respiração.
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Inositídeos são importantes na função da membrana
Fosfolipideos contendo inositol (inositídeos), especificamente fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), desempenham um papel central nos sistemas de transdução de sinal;
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Inositídeos são importantes na função da membrana
Quando certos hormônios se ligam a seus receptores, PIP2 da camada interna da membrana plasmática é hidrolisada pela fosfainositidase C (PIC) em inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) que dispara a liberação de Ca+2 do reticulo endoplasmático, e 1,2-diacilglicerol (DAG), que aumenta atividade da proteína quinase C ( (PKC)
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BIOSSÍNTESE DE FOSFOLIPÍDEOS
Ácido 1-α-fosfatídico e 1,2-diacil-glicerol são intermediários comuns das vias de síntese de fosfolipideos e de triacilgliceróis.
Fig. 18.13
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BIOSSÍNTESE DE FOSFOLIPÍDEOS
Todas as células sintetizam fosfolipideos em algum grau (exceto eritrócitos maduros), enquanto a biossíntese de triacilgliceróis só ocorre no:
Fígado
Tecido adiposo
Intestino
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BIOSSÍNTESE DE FOSFOLIPÍDEOS
Na maioria dos tecidos, a via de síntese de ácido fosfatídico começa com a α-glicerol 3-fosfato;
A fonte mais geral da α-glicerol 3-fosfato, particularmente no tecido adiposo, é a redução intermediário glicolítico di-hidroxiacetona fosfato, pela α-glicerol 3-fosfato desidogenase.
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Vias de síntese e remoção de inositol 1,4,5-trifosfato e diacilglicerol intracelulares
Fig.18.12
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COLESTEROL
O colesterol é um composto aliciclico cuja estrutura inclui:
Núcleo per-hidrociclopentenofenantreno com seus 4 anéis fundidos;
Único grupo hidroxila em C3;
Centro insaturado entre C5 e C6;
Cadeia hidrocarbônica ramificada de cada membros ligada ao anel D em C17;
Grupo metil ligada a posição C10 e outro grupo metil ligado ao C13.
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Estrutura do Colesterol
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Local da Síntese de Colesterol- No retículo endoplasmático e no citosol de todos os tecidos que contenham células nucleadas, principalmente o fígado e o intestino
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COLESTEROL
A concentração real do colesterol no plasma de uma pessoa normal é, geralmente, 150 a 200mg∕dL;
A alta concentração de colesterol no sangue é possível graças as lipoproteínas plasmáticas (LDL e VLDL) que contém grandes quantidades de colesterol;
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Apenas cerca de 30% do total de colesterol plasmático está livre ( não-esterificado); o restante é colesteril esteres, nos quais um ácido graxo de cadeia longa, geralmente ácido linoléico, é esterificado na hidroxila C3 do anel A. Esse resíduo de ácido graxo aumenta a hidrofobicidade do colesterol.
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O colesterol é abundante na bile ( 390 mg∕dL, onde apenas 4% é esterificado); 
O colesterol livre é parcialmente solubilizado pela propriedade detergente dos fosfolipideos da bile, que são produzidos no fígado;
Um distúrbio crônico do metabolismo de fosfolipideos no fígado pode levar a deposição de cálculos ricos em colesterol no trato biliar;
Os sais biliares, que são metabólitos do colesterol, também ajudam a solubilizar o colesterol
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Colesterol é um componente de membranas e precursor de sais biliares e hormônios esteroides
O colesterol é o principal esterol humano e um componente de todas as membranas;
É especialmente abundante nas estruturas mielinizadas do cérebro e do SNC, mas está presente em pequenas quantidades na membrana mitocondrial externa
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Composição da Baínha de Mielina
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A excreção do colesterol ocorre por meio do fígado e da vesícula biliar para o intestino, na forma de sais biliares;
O colesterol é o precursor imediato dos sais biliares sintetizados no fígado; eles facilitam a absorção de triacilgliceróis e de vitaminas lipossolúveis na dieta;
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Ácido graxo ingerido na dieta
Sais biliares emulsificam a gordura da dieta no intestino delgado, formando micelas mistas
Lipases intestinais degradam triacilgliceróis
Ácidos graxos e outros produtos da quebra são captados pela mucosa intestinal e convertido em triacilglicerol 
Capilar
Mucosa intestinal
Lipoproteína lipase ativada pela apoC-II no capilares libera ácidos graxos e glicerol
Quilomicrons se movem através do sistema linfático e da corrente sangüínea para os tecidos
Triacilgliceróis são incorporados com colesterol e apoliproteínas nos quilomícrons
Ácidos graxos entram nas células
Miócito ou adipócito
Ácidos graxos são oxidados como combustível ou reesterificadopara armazenamento
Ácido graxo ingerido na dieta
Sais biliares emulsificam a gordura da dieta no intestino delgado, formando micelas mistas
Ácidos graxos e outros produtos da quebra são captados pela mucosa intestinal e convertido em triacilglicerol 
Capilar
Mucosa intestinal
Lipoproteína lipase ativada pela apoC-II no capilares libera ácidos graxos e glicerol
Quilomicrons se movem através do sistema linfático e da corrente sangüínea para os tecidos
Triacilgliceróis são incorporados com colesterol e apoliproteínas nos quilomícrons
Ácidos graxos entram nas células
Miócito ou adipócito
Ácidos graxos são oxidados como combustível ou reesterificado para armazenamento
Lipases provenientes do pâncreas degradam triacilgliceróis no intestino
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O colesterol é o precursor de vários hormônios esteroides, incluindo:
Progesterona
Corticosteróides:
Corticosterona
Cortisol
Cortisona
Aldosterona
Hormônios sexuais:
Estrógenos
Testosterona
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O colesterol é sintetizado a partir de acetil CoA
Embora a síntese de colesterol ocorra em todas as células, a capacidade de sintetizar é maior no:
Fígado
Intestino
Cortex adrenal
Tecidos reprodutores:
Ovários
Testículos
Placenta
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Todos os átomos do carbono do colesterol são derivados do acetato
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O poder redutor na forma de NADPH é fornecido principalmente pela:
Glicose 6-fosfato desidrogenase, e pela
6-fosfogluconato desidrogenase do desvio das hexoses monofosfato
HMG-CoA 
sintase
(citosólica)
HMG-CoA
redutase
(retíc. endopla)
HMH-CoA =β-hidroxi- β-metilglutaril-Coenzima A
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Ácido Mevalônico é um intermediário Chave
O primeiro composto exclusivo da síntese de colesterol é o ácido mevalônico, derivado de acetil-CoA.
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FONTES DO Acetil-CoA
β-oxidação de ácidos graxos;
Oxidação de aminoácidos cetogênicos, como leucina e isoleucina;
A reação da piruvato desidrogenase
ACETATO É CONVERTIDO EM ACETIL-CoA ÀS CUSTAS DE ATP PELA ACETOQUINASE OU ACETATO QUINASE
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Uma terceira molécula de acetil-CoA é usada para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG-CoA) da cadeia ramificada pela HMG-CoA sintase
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As células do parênquima hepático contêm:
Uma forma citosólica da HMG sintase, que está envolvida na síntese do colesterol, e
Uma forma mitocondrial, que funciona na síntese dos corpos cetônicos
A enzima catalisa uma condensação aldólica entre o carbono metil do acetil-CoA e o grupo β-carbonila do acetoacetil-CoA, com hidrólise da ligação tioéster do acetil-CoA.
HMH-CoA =β-hidroxi- β-metilglutaril-Coenzima A
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O ácido mevalônico é formado a partir de HMG-CoA, pela enzima do retículo endoplasmático HMG-CoA redutase, que tem uma necessidade absoluta de NADPH
HMG-CoA
redutase
(retículo endoplasmático)
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Papel central da HMG-CoA redutase na homeostase do colesterol
As estatinas reduzem os níveis de colesterol plasmático:
Lovastatina
Pravastatina
Fluvastatina
Cerivastatina
Atorvastatina
Sinvastatina
Inibem a atividade da HMG-CoA redutase, particularmente no fígado, e comumente diminuem o colesterol total do plasma e LDL-colesterol em até 50%
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A transferência passo a passo do grupo fosfato terminal de 2 moléculas de ATP para o mevalonato para formar 5-pirofosfatomevalonato é catalisada pelas:
Mevalonato quinase ( Enzima I)
Fosfomevalonato quinase ( Enzima II)
Ácido mevalônico é um precursor de Fanesil Pirofosfato
Descarboxilação de 5-Pirofosfatomevalonato descarboxilase gera D3-isopentenil pirofosfato
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 Farnesil pirofosfato
 Escaleno
 Lanosterol
 Colesterol
Ácido mevalônico é um precursor de Fanesil Pirofosfato
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Ácido mevalônico é um precursor de Fanesil Pirofosfato
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Colesterol é formado a partir de Fanesil Pirofosfato via Esqualeno
As últimas etapas da biossíntese de colesterol envolve a fusão "cabeça-cabeça“ de 2 moléculas de farnesil pirofosfato para formar o esqualeno e, finalmente, a ciclização do esqualeno para gerar o colesterol
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Formação do esqualeno a partir de de 2 moleculas Fanesil Pirofosfato
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Conversão de esqualeno em Lanosterol
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Conversão do Lanosterol em Colesterol
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 Lipoproteínas Plasmáticas
O sangue contém triacilgliceróis, colesterol e colesteril-ésteres em concentrações que excedem muito sua solubilidade em água;
Os lipideos do sangue são mantidos em solução, ou pelo menos em dispersão, pela incorporação em estruturas macro-moleculares chamadas: LIPOPROTEÍNAS
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 Lipoproteínas Plasmáticas
HDL = Lipoproteína de alta densidade
LDL = Lipoproteína de baixa densidade
IDL = Lipoproteína de densidade intermediária
VLDL = Lipoproteína de Densidade muito baixa
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# A LCAT associa-se à HDL na corrente sangüínea e esterifica o colesterol retirado dos tecidos e das lipoproteínas
LCAT (Lecitina- colesterol aciltransferase)
Lisolecitina
Éster de Colesterol
Fosfatidilcolina (lecitina)
Colesterol
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Regulação da síntese do colesterol
Em indivíduos sadios, os níveis de colesterol plasmático são mantidos numa faixa de concentração relativamente estreita, pricipalmente pelo fígado, que:
Expressa a maior parte dos receptores de LDL do corpo;
É o principal local de conversão de colesterol em sais biliares;
Tem os mais altos níveis de atividade HMG-CoA redutase
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Regulação da biossíntese
A reação catalizada pela HMG-CoA redutase é a etapa limitante da biossíntese de colesterol
↑[ ] de col intracelular
X
Insulina
(desfosforilada)
Glucagon
X
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Transporte do colesterol
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Transporte do colesterol-LIPOPROTEÍNAS
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Fígado
↑↑AG
TG
VLDL
Glicose
↑↑VLDL
TG CE
Apo CII
L
P
L
+
AG
+
Glicerol
AG
CO2 + H20
AG
Estoques
de TG
↑↑IDL
TG CE
↑↑LDL
TG CE
Tecidos 
Periféricos
Macrófago
Células
Esponjosas
LDL
Oxidada
Músculo
Adipócito
Íntima
Vaso Sang.
Digestão
Lisossomal
Digestão
Lisossomal
AG
+Colesterol
Aminoácido
Glicerol
AG
Colesterol
Aminoácido
Glicerol
TG = triacilglicerol
AG = ácidos graxos
LPL = lipoproteína lipase
CE = éster de colesterol
Hipercolesterolemia
CE
+
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Transporte dos ác graxos obtidos da dieta p/ os tecidos(consumidos ou armazenados)
Compostos de ↓tri, col, apo E, apo B-48→ENDOCITOSE liberando col 
Lipoproteína lípase ativada pela apoC-II
apoE
apoE
IDL = VLDL -trigliceróis
Remoção adicional de trigliceróis
SR-BI
SR-BI
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Reação de Lecitina: colesterol aciltransferase
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DESTINOS DO COLESTEROL
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