antibacterianos quinolônicos

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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBACTERIANOS
QUINOLÔNICOS
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
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HISTÓRICO
Ácido nalidíxico: protótipo da série
Primeiramente obtido como subproduto da síntese de 
cloroquina (anos 1950-60)
cloroquina
(antimalárico)
ácido nalidíxico
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MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OBTENÇÃO DE ANÁLOGOS
ácido nalidíxico
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Mecanismo de ação
de quinolonas
Ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana (equivalente à topoisomerase humana), impedindo a replicação do DNA bacteriano
 As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em concentrações muito mais elevadas (seletividade)
A seletividade é encontrada em 78 de 90 derivados testados !!!
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ESPECTRO DE AÇÃO DAS QUINOLONAS
Todas são ativas contra espécies sensíveis de:
Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus
A maioria é ativa contra espécies sensíveis de:
Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia
Ciprofloxacino teve, também, destaque contra Anthrax (bioterrorismo, 2001)
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
anel pirimidônico
com grupo carboxílico, a-insaturado,
em C-3 é essencial
interação com
DNA bacteriano
interação
com
enzima
alvo
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
REGIÃO 
QUELATOGÊNICA
problemas de interação
com metais
ANTIÁCIDOS INORGÂNICOS
SUPLEMENTOS MINERAIS
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior permeação de membranas e maior inibição da enzima alvo
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Grupo piperazino amplia espectro para 
espécies Gram-negativas, mas aumenta
afinidade por receptores do GABA
A presença de grupo metil
ou etil num nitrogênio pipe-
razínico ou em N-1 reduz 
efeitos ao nível do SNC.
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
ciprofloxacino
ácido nalidíxico
um grupo ionizável
dois grupos ionizáveis
existência de forma zwitteriônica
pouca solubilidade na urina
pka ~ 6
pka ~ 9
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ácido oxolínico
ácido nalidíxico
rosoxacino
cinoxacino
QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
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QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
(FLUORQUINOLONAS)
O eutômero é comercializado
isoladamente (configuração S)
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lomefloxacino
tosufloxacino
fluxacino
temafloxacino
QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
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QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO
grepafloxacino
esparfloxacino
trovafloxacino
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METABOLISMO DAS QUINOLONAS
ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA 
DE GLICURONÍDEO
ciprofloxacino
metabólito