Toxicodinamica

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TOXICODINÂMICA
Prof. Esp. Fabrício Moreira Costa
TOXICODINÂMICA
1.Conceitos
 A Toxicodinâmica estuda os mecanismos da ação
tóxica exercida por substâncias químicas sobre o
sistema biológico, sob o ponto de vista bioquímico
e molecular.
Os dados obtidos são fundamentais para:
 A avaliação do risco ;
 Estabelecer procedimentos preventivos e
estratégias de tratamentos;
 Desenvolver produtos específicos.
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 Os dados obtidos também podem ser utilizados
como ferramentas científicas.
 A molécula ativa interage com o sitio molecular
por meio de diferentes reações que são
determinadas pelas características físico-
químicas e estruturais do agente químico e do
sítio molecular.
 No caso de medicamentos, é importante ressaltar
os conceitos de reações adversas e de intoxicação.
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A favor do efeito contra o efeitoXenobiótico
L
I
B
E
R
A
Ç
Ã
O
Molécula - Alvo
Absorção
Distribuição
reabsorção
Bioativação
Eliminação
Re-distribuição
Excreção
Desintoxicação
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 As toxicidades provocadas por xenobióticos
podem ser classificadas em agudas e crônicas
 A intoxicação aguda:
 É decorrente de uma única exposição ou de
exposições múltiplas ao agente tóxico, num
período de 24 horas;
 A avaliação é feita utilizando-se pelo menos 3
espécies animais, sendo uma não roedora.
 Os parâmetros mais utilizados para expressar o
grau de toxicidade aguda de substâncias
químicas são a DL50 e a DL10.
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 Também temos as doses efetivas ou eficazes 50%
(DE50)ou 90% (DE90).
 Os índices chamados índice terapêutico (IT) e
Margem de Segurança (MS), que são calculados
conforme expressões:
IT= DL50 MS= DL10 – DE90 .100
DE50 DE90
 Quanto maior o IT ou MS, menor será o risco de
promover intoxicação.
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A intoxicação Crônica:
 Resulta das exposições repetidas com o agente
tóxico, num período de tempo prolongado, de
meses ou anos.
 Exposições prolongadas podem promover efeitos
lentos e graves, como são os casos de
mutagenicidade e carcinogenicidade.
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2. Agentes tóxicos
 Apresentam estruturas químicas das mais
variadas e podem ser classificadas utilizando-se
critérios diferentes:
 Químico – Aminas aromáticas;
 Físico – líquido;
 Bioquímico – causador de metemoglobinemia;
 Farmacológico – d-tubocurarina.
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 A exposição dos seres vivos aos agentes tóxicos
ocorre por várias maneiras, entre elas:
 A exposição ocupacional;
 A exposição pelo meio ambiente;
 Por medicamentos;
 Exposição a bebidas e alimentos.
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3. Seletividade de ação
 Todas as substâncias químicas tóxicas produzem
seus efeitos alterando as condições fisiológicas e
bioquímicas normais das células.
 Compostos do tipo ácido ou base atuam
indistintamente sobre qualquer órgão, causando
irritação e corrosão nos tecidos de contato.
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 Outros compostos são mais seletivos no seu modo
de ação e causam danos a um tipo de órgão ou
estrutura, chamado estrutura –alvo, sem lesar
outros.
 As estruturas-alvo são moléculas protéicas que
exercem importantes funções no organismo, tais
como enzimas, moléculas transportadoras,
expressão gênica, canais iônicos e receptores.
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 As diferenças fisiológicas e bioquímicas ex.:
agricultura.
 Na medicina, os antibióticos são uteis pela
toxicidade seletiva que eles possuem sobre os
microorganismos causadores da doença. Ex.
Penicilinas e as cefalosporinas
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 A diferença entre o conteúdo de enzimas de
biotransformação, como exemplo temos a
(glutationa S-transferase) -Aflatoxina B1.
 Agentes químicos , por características físico-
químicas, possuem seletividade específica para
determinados tecidos onde se acumulam, ex.:
flúor.
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 É importante ressaltar que a intensidade da
intoxicação depende também do tecido atingido.
 Capacidade funcional de reserva, ex.: retirada de
um dos rins ou remoção de parte do pulmão.
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4. Mecanismos Gerais
Podem ser divididos principalmente:
4.1. Interações de agentes tóxicos com
receptores.
 Os receptores são elementos sensoriais no
sistema de comunicações químicas que
coordenam a função de todas as células no
organismo
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 As respostas pelos órgãos são rápidas ou lentas,
dependendo da estrutura molecular e dos
mecanismos de transdução envolvidos.
 A ligação entre o receptor e o ligante é
normalmente reversível:
R + S RS
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 Ex: a atropina e a escopolamina ligam ao receptor
muscarínico bloqueando a ação da acetilcolina.
 A d-tubocurarina ligam aos receptores nicotínicos
da placa terminal.
 A d-tubocurarina possuem estrutura com o
amônio quaternário
 Os músculos respiratórios são os últimos a serem
afetados e os primeiros a se recuperarem após a
suspensão da ação do curare.
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4.2. Interferência nas funções e membranas
excitáveis
 A manutenção e a estabilidade das membranas
excitáveis são essenciais à fisiologia normal dos
tecidos. Ex: fluxo de íons através de axônio
neuronal, que é caracterizados pela entrada de
íon sódio e saída de potássio através de
membranas.
 No Brasil o peixe Baiacu, possui tetrodotoxina,
efeitos: fraqueza muscular evolui para paralisia
completa e morte.
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 As toxinas botulínicas produzidas pelo
microorganismo clostridium botulinum
complexam-se irreversivelmente ao axônio
terminal colinérgico, bloqueando a acetilcolina.
 A α-bungarotoxina que bloqueia os receptores da
acetilcolina pós-sinápticos, causando paralisia
muscular.
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4.3.Inibição da fosforilação oxidativa
 Substâncias capazes de desenvolver efeitos
adversos interferindo com a oxidação de
carboidratos na síntese de ATP.
 A oxidação de ferro na hemoglobina
(metemoglobina)pelos nitritos.
 As conseqüências da depleção de ATP incluem
efeitos como interferência com a integridade da
membrana, o funcionamento de bombas iônicas e
a síntese protéica.
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4.4. Complexação com biomoléculas
4.4.1. Componentes enzimáticos
 Os inseticidas fosforados inativam as enzimas
colinesterases e reforçam os efeitos da
estimulação dos nervos colinérgicos pela
acetilcolina endógena.
 Monóxido de carbono, reduz o transporte de
oxigênio nos tecidos.
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4.4.2. Proteínas
 Os metabólitos resultantes das reações de fase I da
biotransformação são, geralmente, intermediários
eletrofílicos que interagem com os sítios nucleofílicos
das macromoléculas celulares. Exs:
a) Aflatoxina B1: os ratos possuem menos glutationa s
transferase do que o camundongos.
b) Paracetamol: é oxidado na primeira fase da reação,
o metabolito tóxico é uma quinoneimina ligada ao
glutationa.
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4.4.3. Lipídios
 Um dos principais mecanismos de morte celular é
a peroxidação lipídica.
 que compreende uma série de reações químicas
envolvendo a deterioração oxidativa dos ácidos
graxos poliinsaturados.
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 4.4.4. Ácidos nucléicos.
 A ligação do DNA a substâncias exógenas altera
a expressão de produtos gênicos essenciais e
necessários para a sobrevivência celular, podendo
causar a morte , ou dar origem a um câncer.
 Podem haver reparos intracelulares que podem
reverter estas alterações .
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4.5. Perturbação de homeostase cálcica
 o cálcio funciona como segundo mensageiro na
regulação de muitas funções intracelulares vitais. Alteração na homeostase cálcica intracelular
resulta:
 Elevado influxo de cálcio;
 Liberação de íon cálcio;
 Inibição de seu efluxo.
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5. fatores determinantes da intoxicação
 Todos os efeitos tóxicos são conseqüentes das
alterações fisiológicas e bioquímicas normais dos
órgãos.
 A extensão da lesão é diretamente proporcional à
concentração do agente tóxico.
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 A toxicocinética é dependente de inúmeros
fatores entre os quais:
 A via de acesso do agente;
 Propriedades físico-químicas;
 Estado fisiopatológico do individuo.
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 A gravidade do efeito tóxico varia muito conforme
o órgão afetado.
 A elucidação dos mecanismos básicos da
toxicidade, assim como estudos sobre os fatores
que modificam a intensidade dos efeitos tóxicos
de xenobióticos são essenciais à toxicologia.
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 OGA, S..Fundamentos de Toxicologia.3.ed
são Paulo: Atheneu, 2008.
 Professor Fabrício Moreira Costa
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