Embriologia - 1a. Semana

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1 Pronucleo paterno 2 Prónucleo Materno 3 Centrosoma do espermatozóide
4 Corpo Polar
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Zigoto
0.1 - 0.15 milímetros no diâmetro 
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Compactação
Depois do estágio de 9 célula.
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Com a compactação, surgem os receptores:
 
Fator estimulador de colônias (CSF), 
Fator de crescimento epidérmico (EGF), 
Fator inibitório dos leucócitos (LIF) e da E-cadherina.
 Cadherinas são moléculas de adesão celular que desempenham um papel na ancoragem do blastocisto no endométrio. 
Nesta fase, o embrião também produz interleucina 1, que irá assumir um papel-chave na orientação do embrião na direção do endométrio.
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12 a 15 blastômeros.
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1 Embryoblast 2 Pellucid zone 3 Trophoblast 4 Blastocyst cavity
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Eclosão do Blastocisto
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Pode ser dividida em 3 estágios:
1) Aproximação- é quando o trofectoderma embrionário fica bem próximo do epitélio uterino luminal
2) Adesão- ocorre a associação entre o trofectoderma e o epitélio uterino luminal de modo a impedir o deslocamento do blastocisto.
3) Penetração – é a invasão do epitélio luminal pelo trofectoderma. Nesse estágio acontece a diferenciação das células do estroma em células das decídua.Também ocorre a perda do epitélio luminal
IMPLANTAÇÃO
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A receptividade uterina é definida como um período restrito no qual o útero permite a adesão do blastocisto em sua parede, e os eventos subseqüentes que permitem a implantação. 
Estudos com fertilização in vitro indica que a receptividade do útero para implantação coincide com a maior produção de progesterona pelo corpo lúteo. 
A progesterona é de importância crucial na determinação da Janela de implantação em humanos.
A janela aparece devido ao efeitos da progesterona sobre o endométrio previamente exposto ao estrogênio.
 RECEPTIVIDADE UTERINA
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IMPLANTAÇÃO
Aproximação.
Ocorre um edema generalizado do estroma antes do início da aproximação. 
Esse evento oclui o lúmen uterino e resulta em interdigitação do microvilo do trofectoderma e do epitelio luminal. A oclusão do lúmen ocorre ao longo de todo útero durante a gestação.
A Progesterona (PG) parece ser suficiente para desencadear a oclusão do lúmen e permitir a aproximação. Estrogênio também contribui com a PG para induzir a aproximação.
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Janela de implantação
A janela tem o seu início 6 dias após a produção de progesterona e termina 9-10 dias após . Em humanos, a janela de recepção é limitada ao dias 20-23 de um ciclo menstrual de 28 dias.
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O estrogênio e a progesterona regulam a expressão de fatores de crescimento, citocinas e moléculas de adesão que alteram a superfície endometrial e abrem uma janela de implantação.
Essa janela de receptividade é programada de forma a sincronizar a maior receptividade do útero com o estado do blastocisto. Quando a implantação não ocorre o útero muda do seu estado receptivo para o não receptivo. 
A receptividade uterina inadequada tem sido o principal fator no insucesso da reprodução assistida limitando dessa forma a invasão pelos trofoblastos e a implantação do embrião.
RECEPTIVIDADE UTERINA
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Durante essa fase, a membrana plasmática das células epiteliais luminal perdem os microvilos e desenvolvem projeções ectoplasmaticas, chamadas Pinopodos. 
Essa transformação ocorre em todas as espécies de mamíferos estudadas.
RECEPTIVIDADE UTERINA
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 Endométiro humano 
estado pré-receptivo
receptivo
 
Próximo à ovulação, as células secretoras são cobertas com microvilos. 
 b) Quando a janela de implantação é formada, as células secretoras forma projeções lisas 
© European Society of Human Reproduction and Embryology. Reproduced by permission of Oxford UniversityPress/Human Reproduction. 
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RECEPTIVIDADE UTERINA
ATIVAÇÃO DO BLASTOCISTO
 Outro fator crítico que determina a receptividade uterina é o estado de atividade do blastocisto. 
O blastocisto ativado produz substâncias que permitem a sua adesão à parede uterina.
O metabólito derivado do estradiol, 4- hidroxi- estradiol, participa na ativação do blastocisto através da produção de prostaglandinas e adenosina monofosfato cíclico(AMPc ) importante na transdução de sinal em uma célula. 
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A migração do blastocisto no útero é acompanhada por
Proliferação do trofoblasto;
A capacidade do trofoblasto digerir um caminho no tecido uterino;
Modificações na população de integrinas na parede do trofoblasto de modo a favorecer o movimento do embrião sempre para o interior do tecido uterino;
O blastocisto adentra a superfície endometrial que é gradualmente refeita. Outras substâncias, como a fibronectina, fecham a janela dias mais tarde;
5.Reação da decídua que é importante para que o útero possa garantir o suprimento sanguíneo ao embrião.
MOVIMENTO DO BLASTOCISTO NO ÚTERO
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IMPLANTAÇÃO
Adesão
Coincide com o aumento na permeabilidade vascular no local onde ocorre a fixação do blastocisto.
O primeiro sinal de que ocorreu a adesão do blastocisto à parede uterina em primatas é observado no dia 8 (dia 0, pico pré-ovulatório de estrogênio e progesterona)
O trofectoderma de toda superfície do blastocisto tem o potencial de aderir ao epitélio luminal.
A adesão ocorre ao acaso logo após a perda da zona pelúcida. 
Evidência sugere que o livre movimento da células embrionárias interna dirige a orientação correta da adesão do blastocisto á parede uterina.
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MOLÉCULAS DE ADESÃO
Várias glicoproteínas as e seus receptores são expressos no epitélio luminal do útero e na superfície do blastocisto perto da implantação. 
Moléculas primárias envolvidas na implantação são: selectinas, galectinas, porteoglicanos, mucinas 1, integrinas, caderinas e o complexo trofinina-tastina-bistina
MUCINAS 1
Age como uma molécula anti-adesiva. 
É expressa no epitélio uterino no período pré-receptivo. 
Previne a interação entre o embrião e o epitélio luminal do útero antes da reação de aproximação. 
Ocorre uma redução na produção de mucinas antes da aproximação.
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INTEGRINAS
MOLÉCULAS DE ADESÃO
Serve como um receptor para vários ligantes da matriz extracelular e modula a adesão entre as células.
A adesão do trofoblasto aos componentes da matriz extracelular (colágeno IV, laminina, proteoglicanos, fibronectina e outros) requer a presença de receptores na membrana plasmática que permitem o reconhecimento e a adesão: esses receptores são as integrinas. O trofoblasto expressa as integrinas que reconhecem os componentes da matriz. Ocorrem modificações no perfil das integrinas conforme o trofoblasto parte da base do vilo até a porção mais profunda da decídua e artérias espiraladas. 
Integrinas são expressas no trofoblasto e no útero. No útero as integrinas são expressas apenas entre os dias 19 e 24 do ciclo menstrual, período de ótima receptividade para o blastocisto.
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Comprimento 0.1 -0.2 milímetros 
O espécime acima é o blastocyst do macaco de Macaque. 
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IMPLANTAÇÃO
Penetração.
A penetração do embrião através do epitélio uterino e lâmina basal dentro do estroma é requerido para estabelecer uma relação vascular definitiva com a mãe.
Em roedores,a penetração do trofoblasto é seguida pela decidualização das células do estroma endometrial que circunda o local de implantação do blastocisto.
Proliferação e diferenciação das células do estroma em células da decídua ocorre em reposta ao blastocisto.
A reação de decidualização é sempre precedida de um aumento na permeabilidade vascular do endométrio.
As células da decídua são originadas de células do estroma não diferenciadas.
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INCIDÊNCIA	
	1-2% das gravidezes.
Gravidezabdominal 
Gravidez ovárica (2º mais frequente
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TIPOS DE GRAVIDEZ ECTÓPICA
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FACTORES DE RISCO
	 • Doença inflamatória pélvica (Chlamydia)
	 • Gravidez tubária prévia
	 • Cirurgia tubária prévia 
	 • Cirurgia abdominal prévia
	 • Salpingite ístmica nodosa (verdadeiros divertículos)
	 • Endometriose ou leiomiomas
	 • História de infertilidade 
	 • D.I.U. (Cobre, Progestativo)
	 • Minipílula
	 • Hábitos tabágicos
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DIAGNÓSTICO
História clínica com pesquisa de factores de risco
Exame físico
Ecografia
Níveis séricos de ßhCG 
Curetagem uterina
Laparoscopia e Histologia
	
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
muito variável.
tríade sintomática clássica
			Atraso menstrual
			Hemorragia vaginal
			Dor abdominal
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As causas :
 infecções nas trompas,
 doença inflamatória pélvica, 
 ligadura de trompas, e alterações nos movimentos das trompas causadas por medicamentos e DIU.
O tratamento é, na maioria das vezes, cirúrgico.
Gravidez tubária (95%)
Implantação na trompa de Fallopio, a maior parte na ampola.
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FATORES VASOATIVOS
HISTAMINA
A implantação é considerada uma reação pró-inflamatória e, um aumento na permeabilidade vascular nom local da implantação do blastocisto é comum em muitas espécies.
Dessa forma, a histamina participa da implantação e da decidualização.
A fonte de histamina são os mastócitos presente no útero. A sua liberação é induzida pelo estrogênio. A histamina provoca a hiperemia e o edema uterino 
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Prostaglandinas (PGs)
FATORES VASOATIVOS
Possuem propriedades vasoativas, mitogênicas e de diferenciação.
Produção de PGs aumentam a permeabilidade vascular do endométrio durante a decidualização e implantação.
COX-2 é expressa no útero e no blastocisto durante a implantação.
PGS é importante para tornar o blastocisto competente para a implantação.
FATORES DE CRESCIMENTO
Compreendem o EGF (fator de crescimento epidermal), o fator transformador do crescimento alfa, HB-EGF (heparina ligante de EGF), anfiregulina, betacelulina, epiregulina e neuroregulina.
Esses fatores e seus receptores são expressos de uma maneira temporal e, específico para cada célula, antes e durante a implantação.
Estrógenos atuam no útero para aumentar a produção desses fatores
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CITOCINAS
IL-1 foi identificada como um modulador da comunicação entre o endométrio materno e o embrião.
Também está envolvida na decidualização, mas requer a presença de hormônios esteróides.
O trofoblasto do blastocisto produz IL-1beta, necessária para manter o útero apto a receber o embrião. Se a IL-1beta estiver ausente a adesão do trofoblasto a parede uterina não irá ocorrer.
LIF (fator inibidor de leucemia) é expresso no endométrio humano. Níveis elevados são observados no epitélio glandular do endométrio secretor. A sua deficiência está associada à abortos recorrentes e infertilidade nas mulheres.
Outras citocinas envolvidas: IL-11, IL-6, oncostatina M, fator neurotrófico ciliar interferon.
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