ANTINFLAMATORIOS NAO ESTEROIDES

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ANTIINFLAMATÓRIOS 
NÃO ESTEROIDAIS
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EICOSANÓIDES
Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides
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EICOSANÓIDES
Sintomas da Inflamação
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FARMACOLOGIA DOS EICOSANÓIDES (PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS E LEUCOTRIENOS)
Características Gerais
Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos essenciais;
Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de Respostas Fisiológicas;
Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades);
Comparados a Hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos (Ação local);
São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico);
São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.
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EICOSANÓIDES
Características Gerais
Principal precursor dietético – Ácido Linoléico – Ácido araquidônico.
As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo dos grupos funcionais da molécula. Número subscrito (número de ligações duplas da molécula) Ex.:PGA2
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Síntese
1º Passo: síntese de PGH2
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Ácido Linoléico
Ácido Araquidônico
Fosfolipídio de Membrana
(principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e PIP2)
origina
é armazenado como 
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides. 
Precursores dos Eicosanóides
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Fosfatidilcolina
PLA2
Ácido Araquidônico + 
Lisofosfocolina
A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido graxo e o C2 do glicerol. 
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
-
Mecrapina
Quinacrina
+
Cálcio
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PIP2
IP3
DAG
o
A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando DAG e IP3. O DAG sofre a ação de lipases que liberam o ácido araquidônico. 
Lipases
Ácido
Araquidônico
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
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A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico.
Elas são liberadas em RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS E IMUNOLÓGICAS
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
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A subunidade Gqa estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2
PLC
Ga
Receptor
Síntese de IP3 e DAG
Proteína Gq
a
b
g
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
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A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).
Síntese de IP3 e DAG
Receptor
a
b
g
Proteína Gq
Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico
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Ácido Araquidônico
cicloxigenase
lipoxigenase
Citocromo
 P450
PGG2
HPETE
Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, dependendo da célula onde foi produzido.
Destinos do Ácido Araquidônico
Prostaciclinas
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Ácido Araquidônico
cicloxigenase
lipoxigenase
Citocromo
 P450
PGG2
HPETE
Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Prostaciclinas
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Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A nomenclatura das prostaglandinas
PGF1a
Tipo de anel
(família)
Número de ligas duplas 
na cadeia linear
(série)
Posição de - OH em C9
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear 
REL
Envoltório
Nuclear
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas:
Isoformas de Cicloxigenase
COX-1 ou PGS-1:
 Forma constitutiva;
 Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio 		vascular e, rins.
COX-2 ou PGS-2:
 Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;
 Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, 			endotélio, epitélio e neurônios;
 Inibida por corticóides.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Ácido Araquidônico
cicloxigenase
lipoxigenase
Citocromo
 P450
PGG2
HPETE
Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Prostaciclinas
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A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol. 
Membrana
Citosol
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos
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Formação de Leucotrienos
 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas 	do epitélio traqueal
 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, 	células glomerulares)
 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, 		macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação.
Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase
Síntese de Leucotrienos
São também conhecidos como substância de reação lenta da anafilaxia levando a broncoconstricção e aumento da permeabilidade vascular (bronquite crônica, rinite alérgica, fase inicial e tardia da asma).
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Formação de Leucotrienos
A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via 5-lipoxigenase
(presente nos basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos e mastócitos). 
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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O leucotrieno LTC4 dará origem aos leucotrienos LTD4 e LTE4
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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Ácido Araquidônico
15-lipoxigenase
5-lipoxigenase
Reduções
Formação de Lipoxinas
Lipoxina A4 (LXA4)
As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a PKC
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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Meio
extracelular
Receptor
São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina (como as prostaciclinas), agindo em múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. 
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula sinalizadora
Receptor
Receptor
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
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Receptor
Meio
extracelular
Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a célula ao qual o sintetizou . 
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
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Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via da PKA. 
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
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O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
Receptor
Proteína Gq
PLC
Outros eicosanóides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da PKC.
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FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS EICOSANÓIDES
Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível);
Anti-inflamatório não – esteróide: impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos;
Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo
Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides;
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Prostaglandinas
Tromboxanas
AINES:
Aspirina
Acetaminofen
Ibuprofen
Meclafenamato
Indometacina
Fenilbutazona
Ácido Araquidônico
Leucotrienos
Fosfatidilcolina (FOSFOLIPÍDEO)
PLA2
Corticosteróides
(hidrocortisona, prednisona,betametasona)
Inibição da Síntese de Eicosanóides 
-
-
COX-2
COX-1
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Inibição da Síntese de Eicosanóides 
Glicocorticóides
(como a dexametasona)
PLA2
Prostaglandinas, tromboxanos e Leucotrienos
Resposta inflamatória
-
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Inibição da Síntese de Eicosanóides 
A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (AINES) ligam-se de forma não covalente à enzima. 
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TXA2 
Ácidos Graxos 
w-3 
Ácido Araquidônico
TXA3 
Menos trombogênica 
Menor risco de arteriosclerose
Inibição da Síntese de Eicosanóides 
-
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Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandinas
 Controle da pressão arterial;
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da resposta inflamatória;
 Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da agregação plaquetária;
 Leucotrienos
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da resposta alérgica;
 Indução da resposta inflamatória.
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Principais Funções dos Eicosanóides
Tromboxano A2 (TXA2)
Produzido primariamente pela Plaqueta;
Diminui a formação de AMPc
Mobiliza o cálcio intracelular
Promove agregação plaquetária
Vasoconstricção
Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGE2)
 Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim;
 Relaxa a musculatura lisa;
 vasodilatação;
 Usada ara induzir o trabalho de parto;
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Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandina F2α (PGF2α)
Produzida pela maioria dos tecidos;
Estimula as contrações uterinas
Vasoconstricção
Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina
 Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos
Vasodilatação;
 Aumenta a formação de AMPc no vaso
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Principais Funções dos Eicosanóides
Leucotrieno A4 (LTA4)
Produzido:
Leucócitos;
Plaquetas;
Mastócitos;
Tecidos do coração e do pulmão.
Leucotrieno B4 (LTB4)
Liberação das enzimas lisossômicas;
Adesão dos Leucócitos;
Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.
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USO CLÍNICO DOS EICOSANÓIDES
1. Aborto terapêutico
PGF2 (Dinoprost, Carboprost), PGE2 (Dinoprostona-óvulo)
2. Maturação cervical e dilatação do colo do útero
- PGE2 (Dinoprostona) – forma de gel vaginal- facilita trabalho de parto em gestação prolongada
Outros usos em obstetrícia: indução do trabalho de parto em rotura de membranas, expulsão do feto morto retido, da mola hidatiforme, controle da hemorragia pós-parto.
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USO CLÍNICO DOS EICOSANÓIDES
3. Citoproteção gátrica/ úlcera gátrica/ tratamento com AINES 		
		PGE1 = Misoprostol
	Bloqueio da bomba de prótons E Aumento na produção de mucina (muco) e bicarbonato.
Efeitos colaterais: diarréia e cólicas abdominais
4. Impotência – PGE1 (alprostadil)
 Injeção intracavernosa – ereção parcial ou completa de 1-3h
5. Manutenção do canal arterial – em cardiopatia congênita em recém-nascidos – PGE1 (alprostadil) – efeito vasodilatador
6. inibição da agregação plaquetária - PGI2 (epoprostenol)
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ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
 
 Clasificacão:
 Salicilatos: AAS, diflunidal, salicilato sódico
 Paraaminofenoles: Paracetamol
 Pirazolonas: Metamizol, propifenazona, fenilbutazona
 Ácidos propiônicos: Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno
 Ácidos acéticos: Indometacina, sulindaco, diclofenaco, ketorolaco, aceclofenaco
 Oxicams: Piroxicam, tenoxicam, meloxicam
 Inibidores seletivos COX-2: Rofecoxib, celecoxib
 Outros: Nabumetona, Nimesulida
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Antiinflamatória: 
Mais eficaz sobre inflamações agudas que crônicas
Reduzem a ativação de terminais sensitivos (nociceptivos)
Inibem a atividade vasodilatadora e quimiotática no foco inflamatório 
Antitérmica ou Antipirética:
Antiagregante plaquetário
Analgésica: Moderada
Dores articulares, musculares, dentarias, cefaléias, pós-operatórios, pós-traumáticos, cólicas 
AÇÕES GERAIS DOS AINES
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REAÇÕES ADVERSAS GERAIS DOS AINES
 Gastrointestinais:
Freqüentes 15-25%
 Renais:
Redução da função renal
Retenção de água, sódio e potássio
Toxicidade renal crônica (nefropatia intersticial crônica ou nefropatia analgésica)
 Hipersensibilidade: (1-2%)
 Reações hematológicas: Agranulocitoses, anemia aplásica, trombocitopenia.