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receptores e sistemas efetores

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Receptores Farmacológicos e seus sistemas efetores
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SISTEMAS EFETORES DOS RECEPTORES
Resposta biológica;
Acoplamento ligante-receptor;
Cascata de fenômenos biofísicos e bioquímicos;
Proteínas G, canais iônicos, enzimas, segundos e terceiros mensageiros e outras proteínas;
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 Nº interações moleculares;
Proteína receptora;
Proteína G ativa uma molécula de adenilil-ciclase;
Adenilil-ciclase: ATPAMPc;
AMPc e Ca2+ são efetores alotéricos que ativam enzimas específicas.
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Efetores
Parte das moléculas sinalizadoras intracelulares ativadas pelo complexo ligante-receptor.
Apresentando:
 -Adenilil-ciclase
 -Fosfolipase C
 -Canais iônicos
 
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SISTEMA DE ADENILIL-CILCLASE
Situa-se na membrana plasmática;
Catalisa a formação de AMPc;
Primeiros mensageiros: hormônios, neurotransmissores e determinadas drogas;
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A ativação da adenilil-ciclase proporciona produção de efeito na:
 Adrenalina e noradrenalina, hormônio liberador da tiroxina, corticotropina, hormônio luteinizante, paratormônio, vasopressina, glucagon, peptídeo intestinal vasoativo, algumas prostaglandinas, serotonina, histamina, adenosina e outros.
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Interação receptor, proteína G e adenilil-ciclase;
GsProteína G estimula a adenilil-ciclase;
GiProteína inibitória( acetilcolina, opióides e receptores α2-adrenérgicos);
O AMPc ativa a proteína cinase;
Fosfodiesterases;
Metilxantinas: aminofilina, cafeína.
 
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Ações do AMPc:
 Metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de íons, função de canais iônicos e de proteínas contráteis no músculo liso;
•Fármacos, como o foscolim e fluoreto, ativam a adenilil-ciclase.
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SISTEMA DA GUANILIL CICLASE
A guanilil ciclase catalisa a formação de GMPc a partir de GTP.
O GMPc ativa uma proteína cinase que fosforila proteínas-alvo na célula; podendo regular diversas respostas (vasodilatação, secreção instestinal...)
Pode ser encontrada na membrana celular e no citosol.
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Receptores associados a forma membranosa: receptor do fator natriurético atrial; receptores que medeiam respostas de células a fármacos (vasodilatadores, nitratos orgânicos e o fator relaxante do endotélio).
Nitratos orgânicos, nitroprussiato de sódio e a atriopeptina → relaxamento do m. liso pela formação de GPMc.
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SISTEMA DA FOSFOLIPASE C
A fosfolipase C ativada degrada o fosfatidil inositol 4,5 – bifosfato (PIP), formando 2 segundos mensageiros: o diacilglicerol (DAG) e o trisfosfato de inositol (IP3).
 
A fosfolipase C hidrolisa a ligação diéster que une a unidade de inositol fosforilada ao glicerol acilado.
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Esquema do sistema da fosfolipase C e do fosfatidil inositol
 Molécula agonista
 Receptor
 Complexo agonista-receptor
 Proteína G
 Fosfolipase C
 Bifosfato de fosfatidil inositol
 DAG IP3
 Ativa proteína C Abre canais de cálcio
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IP3
O papel de IP3 é liberar o cálcio dos seus depósitos intracelulares→ da [cálcio] intracelular, que pode produzir os seguintes efeito:
 Contração do m. liso;
 da força de gls. Exócrinas;
 Liberação de NT e de hormônios;
 Regulação de canais iônicos;
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DAG
Tem por função ativar a proteína cinase C, que controla a fosforilação de radicais de serina e de treonina em diversas proteínas intracelulares.
A ativação da proteina G produz:
Liberação de hormônios;
 e de liberação de NT e na excitabilidade neuronal;
Contração ou relaxamento do m. liso;
Respostas inflamatória;
Dessensibilização de receptores, etc...
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Fosfolipase A2
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Receptores ligados a quinase
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Receptores nucleares
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Canais Iônicos
Giorgio Sousa
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Canais Iônicos
Os íons são incapazes de penetrar na dupla camada lipídica da membrana celular e só podem atravessá-la com o auxílio de proteínas que se estendem através da membrana, na forma de canais ou transportadores 
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Canais Iônicos
São poros, constituídos por proteínas, que existem na bicamada lipídica das membranas plasmáticas, podendo ocorrer nos estados aberto e fechado
A taxa e a direção do movimento de íons através do poro são determinadas pelo gradiente eletroquímico do íon
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Canais Iônicos
Os canais iônicos caracterizam-se pelos seguintes aspectos:
Seletividade
Propriedades de comporta
Sua arquitetura molecular
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Seletividade
Cada canal só permite a passagem de certos íons com exclusão de outros
Em geral, os canais são seletivos p/ cátions ou ânions 
Os canais seletivos p/ cátions podem exibir seletividade para Na, Ca e K
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Mecanismo de comporta
Canais regulados por ligantes
Canais regulados por voltagem
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Canais regulados por ligantes
São algumas vezes denominados receptores ionotrópicos
Trata-se de proteínas de membrana que incorporam um sítio de ligação(receptor) , geralmente no domínio extracelular
Tipicamente são os receptores sobre os quais atuam os neurotransmissores rápidos (glutamato, acetilcolina, GABA ,...) 
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Canais regulados por ligantes
Alguns canais regulados por ligantes na membrana plasmática respondem a sinais intracelulares mais do q a sinais extracelulares:
Canais de potássio ativados por Ca
Canais de potássio sensíveis ao ATP
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Canais regulados por voltagem
Os canais regulados por voltagem abrem-se, em sua maioria, quando a membrana celular é despolarizada
Formam um grupo muito importante, visto q constituem a base do mecanismo da excitabilidade da membrana
Os canais mais importantes desse grupo são os canais seletivos de sódio, potássio ou cálcio
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Arquitetura molecular
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Ação dos fármacos
Em geral, os fármacos podem afetar a função dos canais iônicos ao interagirem com o sítio do receptor dos canais regulados por ligantes
A interação pode ser indireta, envolvendo uma proteína G ou direta quando o próprio fármaco liga-se à proteína do canal e altera a sua função
Bloqueadores
Moduladores 
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Ionóforos
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Existem duas classes de ionóforos:
 * Transportadores de íons
 * Formadores de canais
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Valinomicina 
 É um ionóforo transportador iônico. Trata-se de um polímero em forma de anel que aumenta a permeabilidade da membrana ao K
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Gramicidina
 
 Ionóforo formador de canal.É um peptídeo de 15 aminoácidos, todos com cadeias laterais hidrofóbicas.
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Fosforilação Protéica
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Fosforilação Protéica
A fosforilação de proteínas constiui uma via final em muitos processos de regulação biológica 
Os sistemas de fosforilação das proteínas se constituem de uma proteína cinase, uma proteína fosfatase e uma proteína que serve como substrato
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Fosforilação Protéica
Proteína Cinase
Substrato Substrato
Desfosforilado -------------------> Fosforilado
(proteína) (proteína)
 Proteína Fosfatase
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Fosforilação Protéica
A maioria das proteínas cinases fosforilam as proteínas em radicais de serina ou treonina
A fosforilação consiste na transferência do grupamento fosfato terminal do ATP para a hidroxila do respectivo aminoácido
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Fosforilação Protéica
Os primeiros mensageiros ativam indiretamente as proteínas cinases através do aumento da concentração intracelular de segundos mensageiros
As proteínas cinases ativadas pelos segundos mensageiros são denominadas proteínas cinases dependentes do AMPc
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Fosforilação Protéica
As moléculas sinalizadoras que necessitam da fosforilação e desfosforilação de proteínas são:
 * neurotransmissores
 * hormônios peptídicos 
 * drogas
 * insulina
 * hormônios esteróides
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