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PATOLOGIA GERAL - DB-301, UNIDADE V, FOP/UNICAMP 
ÁREAS DE SEMIOLOGIA E PATOLOGIA 
 
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BIOLOGIA TUMORAL E CARCINOGÊNESE 
 
INTRODUÇÃO 
 A história natural da maioria dos tumores malignos pode ser dividida em 4 fases: (1) 
transformação maligna, (2) crescimento da célula transformada, (3) invasão local e (4) metástase. O 
processo de transformação maligna ocorre em vários estágios e resulta do acúmulo de alterações 
genéticas. Essas alterações genéticas conhecidas como mutações podem ocorrer por ação de agentes 
ambientais como substâncias químicas, radiação ou vírus. 
 Evidências demonstram que a massa tumoral origina-se de uma única célula que contraiu as 
alterações genéticas, conhecidas como tumores monoclonais. A leucemia mielóide crônica é um tipo 
de tumor que reforça esta teoria, onde em quase todos os casos as células leucêmicas têm o mesmo 
tipo de translocação entre os cromossomos 9 e 22. O mesmo é observado em neoplasias de linfócitos 
B, em que todas as células do tumor possuem o mesmo tipo de rearranjo gênico no DNA que codifica 
as cadeias das imunoglobulinas. 
 
ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
As alterações genéticas que promovem o desenvolvimento de câncer ocorrem em duas classes 
de genes reguladores do crescimento, que estão presentes em células normais: os proto-oncogenes, 
que promovem o crescimento e os genes supressores de tumor, que inibem o crescimento celular. 
Alterações nos proto-oncogenes e nos genes supressores de tumor podem provocar desenvolvimento 
de células com crescimento descontrolado. 
 Os oncogenes foram primeiramente descritos em genoma retroviral que induziam tumores em 
animais. Estes genes foram chamados de oncogenes virais (viral oncogenes, v-oncs). Posteriormente, 
foi descoberto que os oncogenes apresentavam seqüências muito semelhantes ao DNA das células 
normais, chegando-se a conclusão que os vírus provocam mudanças na seqüência de DNA da célula 
normal que foram infectadas. A partir deste achado os genes normais foram chamados de 
proto-oncogenes. 
 Os proto-oncogenes podem transformar-se em oncogenes através de 2 formas: 
 - mudanças na estrutura do gene, resultando na síntese de oncoproteínas (produtos genéticos 
anormais) tendo função aberrante. 
 - mudanças na regulação da expressão do gene, resultando um aumento ou produção 
inadequada de proteínas promotoras de crescimento estruturalmente normais. 
 Mutação em ponto - o oncogene ras é o melhor exemplo de mutação em ponto e está 
associado a um grande número de tumores humanos. Por exemplo, 90% dos adenocarcinomas 
pancreáticos, 50% dos cânceres de cólon, endométrio e tireóide e 30% dos adenocarcinomas 
pulmonares e leucemias mielóides apresentam este tipo de alteração. 
 Translocação cromossômica - o rearranjo do material genético por translocação 
cromossômica usualmente resulta em aumento da expressão do proto-oncogene. O melhor exemplo 
de translocação provocando tumor ocorre no linfoma de Burkitt e resulta no movimento do 
seguimento contendo c-myc do cromossomo 8 para o cromossomo 14q na banda 32. 
 Amplificação gênica - a ativação do proto-oncogene associada com aumento da expressão de 
seus produtos pode resultar da reduplicação do DNA, produzindo várias cópias de proto-oncogene 
nas células tumorais. O caso mais interessante de amplificação envolve N-myc em neuroblastoma e 
c-erb B2 em câncer de mama. 
 Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que participam na transdução de 
sinais durante várias etapas do ciclo celular. Existem 4 categorias de oncogenes que estão associados 
a divisão celular e desenvolvimento de câncer que são: fator de crescimento, receptor de fator de 
crescimento, proteínas envolvidas na transdução de sinais e proteínas reguladoras nucleares. 
 
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Oncogenes, modo de ativação e tumores humanos associados. 
Categoria proto-oncogene mecanismo tumor associado 
fatores de crescimento 
cadeia β de PDGF sis hiperexpressão astrocitoma, osteossarcoma 
fatores de crescimento de 
fibroblastos 
hst-1, int-2 hiperexpressão câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer 
de mama e melanoma 
receptores de fator de 
crescimento 
 
família de receptor EGF erb-B1 hiperexpressão carcinoma de célula escamosa de pulmão 
 erb-B2 amplificação cânceres de mama, ovário, pulmão e estômago 
 erb-B3 hiperexpressão câncer de mama 
CSF-1 receptor fms mutação em ponto leucemia 
proteínas envolvidas na 
transdução de sinal 
 
ligações de GTP ras mutação em ponto vários canceres humanos, incluindo pulmão, 
cólon, pâncreas, muitas leucemias 
tirosinoquinase não- 
receptora 
abl translocação leucemia mielóide crônica, leucemia 
linfoblástica aguda 
proteínas reguladoras 
nucleares 
 
ativadora da transcrição myc translocação linfoma de Burkitt 
 N-myc amplificação neuroblastoma, carcinoma de pequenas células 
do pulmão 
 L-myc amplificação carcinoma de pequenas células do pulmão 
 
 Os genes supressores de tumor (anti-oncogenes) codificam proteínas que inibem a divisão 
celular. Por desempenharem esta função e terem sido descobertos em estudo de tumores receberam 
esta denominação. O primeiro gene supressor de tumor descrito foi o Rb o qual está localizado no 
cromossomo 13q14 e está associado ao desenvolvimento do retinoblastoma, que afeta 
aproximadamente 1 em 20.000 crianças. 
 O p53 é o gene supressor de tumor mais comumente relacionado aos cânceres humanos. 
Alterações nestes genes são encontradas em aproximadamente 70% dos cânceres de cólon, em 30 a 
50% dos cânceres de mama e em 50% dos cânceres de pulmão. Além dos tumores epiteliais, mutação 
no p53 tem sido encontrada em leucemias, linfomas, sarcomas e tumores neurogênicos. Vários genes 
supressores de tumor envolvidos no desenvolvimento de cânceres humanos estão listados na tabela a 
seguir. 
 Os mecanismos pelos quais os genes supressores de tumor inibem a divisão celular são pouco 
conhecidos. Entretanto, evidências sugerem que os sinais que inibem a divisão celular originam-se 
fora da célula e utilizam-se de receptores de membrana, proteínas citoplasmáticas e proteínas 
nucleares para realizarem seus efeitos, como ocorre nos oncogenes. 
 
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Genes supressores de tumor envolvidos em neoplasias em humanos 
Gene local 
 
tumores associados a mutações somáticas tumores associados a mutações herdadas 
Rb 13q14 retinoblastoma, osteossarcoma, carcinoma 
de mama, próstata, bexiga e pulmão 
retinoblastoma, osteossarcoma 
p53 17p13.1 maioria dos cânceres humanos síndrome de Li-Fraumeni, câncer de mama e do 
córtex da supra-renal, sarcomas, leucemias e 
tumores cerebrais 
APC 5q21 carcinoma de cólon, estômago e pâncreas polipose adenomatosa familiar do cólon, 
carcinoma de cólon 
WT-1 11p13 tumor de Wilms tumor de Wilms 
DCC 18q21 carcinomas de cólon e estômago desconhecidos 
NF-1 17q11 schwannoma neurofibromatose tipo 1, tumores renais 
NF-2 22q12 schwannoma e meningioma neurofibromatose tipo 2, schwannoma central, 
meningioma 
VHL 3p25 desconhecida doença de von-Hippel-Landau, 
hemangioblastomas retinianos e cerebelares, 
carcinoma de célula renal, angiomas e cistos em 
muitos órgãos viscerais 
 
MECANISMOS DE INVASÃO E METÁSTASE 
 A invasão e metástase são processos relacionados aos tumores malignos e se desenvolvem em 
várias etapas. Estudos revelaram que embora milhões de células do tumor primário sejam lançadas 
diariamente na circulação, somente algumas metástases são produzidas. Isto é explicado pelo fato de 
células de um mesmo tumor serem heterogêneas e apenas algumas terem potencial metastático. Para 
que uma célula neoplásica obtenha sucesso na metastatização ela deve inicialmente se destacar do 
tumor primário, invadire migrar nos tecidos adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente circulatória, 
aderir e atravessar os capilares sangüíneos e sobreviver em um tecido estranho ao de sua origem. 
Cada uma destas etapas requer habilidades especiais, fazendo com que o processo de metástase seja 
seletivo. As células normais expressam glicoproteínas transmembrânicas que promovem adesão 
intercelular, desempenhando importante papel na manutenção da integridade estrutural. As caderinas 
são as de maior importância. No tecido epitelial são chamadas de E-caderina. Alterações nestas 
proteínas diminuem a adesão entre as células e facilitam o desprendimento do tumor primário e 
invasão dos tecidos vizinhos. Para invadir e migrar no tecido conjuntivo as células metastáticas 
devem primeiramente se aderir aos componentes da matriz extracelular. Esta adesão ocorre devido à 
expressão de receptores para laminina e fibronectina. As células tumorais podem também expressar 
integrinas que são uma família de glicoproteínas de superfície celular que mediam a adesão célula - 
célula ou de célula com a matriz extracelular. Para migrar no tecido conjuntivo, as células 
metastáticas devem ser capazes de secretar colagenases e outras enzimas proteolíticas que digerem a 
matriz extracelular. Para entrar na corrente circulatória, as células devem atravessar a membrana 
basal (MB). A MB é uma fina camada de matriz extracelular que envolve vasos sangüíneos, células 
musculares, adiposas, nervosas, além de separar o tecido epitelial do conjuntivo. A MB parece ser 
uma barreira particularmente importante à disseminação de células metastáticas. Para atravessar esta 
barreira as células precisam inicialmente aderir à “laminina” que é um dos principais componentes 
proteicos das membranas basais. A interação dos receptores celulares com a laminina parece 
estimular a síntese de colagenase IV. A degradação do colágeno IV faz com que a membrana basal se 
desintegre, abrindo o caminho da célula metastática para a corrente circulatória. 
 Ao entrar na corrente circulatória a maior parte das células é provavelmente destruída por 
linfócitos NK (natural killer) e fagócitos polimorfonucleares. Algumas células tumorais aderem às 
plaquetas circulantes, sendo esta interação mediada por integrinas. A interação das células 
metastáticas com plaquetas parece ser um fator importante na metastatização, principalmente no 
desenvolvimento de metástase pulmonares. Além de possível camuflagem das células tumorais, que 
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assim conseguem escapar dos leucócitos circulantes, a interação célula tumoral - plaquetas pode 
formar pequenos trombos que são aprisionados nos pequenos vasos sangüíneos dando origem a novos 
focos metastáticos. 
 Células tumorais isoladas também podem aderir a receptores de membrana nas células 
endoteliais e atravessar os vasos sangüíneos, num fenômeno similar a leucopedese. 
 O local de desenvolvimento de metástase está relacionado, em parte, a localização anatômica 
do tumor primário. Entretanto, algumas observações sugerem que a via natural de drenagem não 
explica inteiramente a distribuição das metástases. Por exemplo, cânceres de próstata desenvolvem 
metástase óssea com relativa freqüência, carcinoma broncogênico tende envolver adrenal e cérebro, e 
neuroblastomas irradiam para fígado e ossos. O tropismo para determinados órgãos pode estar 
relacionado a 3 mecanismos: 
 - células tumorais podem expressar moléculas de adesão as quais se ligam preferencialmente 
às células endoteliais de órgão alvo. 
 - alguns órgãos podem liberar agentes quimiotáticos que recrutam células tumorais. 
 - em alguns casos o órgão alvo parece não ser favorável para a proliferação das células 
tumorais. 
 Apesar de existirem alguns fatores que indiquem a maior probabilidade de desenvolver 
metástase em determinado local, a precisa localização da metástase não pode ser prevista em nenhum 
tipo de câncer. 
Carcinomas e locais preferencias de metástase. 
Local 1º 2º 3º 4º 
Boca linfonodos cervicais pulmão fígado osso 
Colo de útero linfonodos pélvicos pulmão fígado cérebro 
Mama linfonodos axilares osso pulmão fígado 
Próstata linfonodos pélvicos osso rim adrenal 
Pulmão linfonodos mediastinais fígado osso cérebro 
 
CARCINOGÊNESE 
 Vários são os agentes carcinogênicos que promovem alterações no DNA transformando as 
células em malignas. Eles dividem-se em três categorias: (1) carcinógenos químicos, (2) energia 
radiante e (3) vírus oncogênicos. 
 A carcinogênese é dividida em dois estágios: iniciação e promoção. Na iniciação as células 
são expostas a carcinógenos que promovem alterações permanentes no DNA (mutação) e na 
promoção ocorre proliferação das células transformadas. O conceito de iniciação e promoção é 
baseado em estudos experimentais envolvendo o desenvolvimento de câncer em camundongos. 
 
Carcinogênese química 
 Uma grande quantidade de substâncias químicas (naturais ou sintéticas) apresentam potencial 
carcinogênico. Algumas não necessitam de transformação química para promover carcinogênese e 
são chamadas de carcinógenos de ação direta. Outras requerem conversão metabólica in vivo para 
que os produtos finais sejam capazes de transformar as células, sendo neste caso conhecidas como 
carcinógenos de ação indireta ou pró - carcinógenos. 
 
Radiação 
 A radiação sob a forma de raios ultravioleta da luz solar e as radiações eletromagnéticas (raios 
x, raios gama) e particuladas (partículas alfa, beta, próton e neutron) podem provocar alterações 
celulares e desenvolvimento de câncer. Os raios ultravioleta estão relacionados ao aumento da 
incidência de carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular e melanoma de pele. As 
radiações ionizantes de origem médica (radioterapia), ocupacional (mineiros de elementos 
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radioativos) e a bomba atômica (Hiroshima e Nagasaki) estão associados a uma grande variedade de 
tumores malignos. 
 
Carcinogênese viral 
 Vários vírus (DNA ou RNA) têm mostrado potencial para induzir transformação maligna. Os 
três principais vírus DNA implicados na causa de câncer humano são: 
 - papilomavírus (HPV) - foram identificados 65 tipos distintos de HPV, os quais estão 
relacionados a origem de vários tipos de câncer. 
 - vírus Epstein-Barr (EBV) - é um membro da família herpes e está associado a patogenia de 4 
tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt, linfoma de células B em pessoas imunossuprimidas, 
alguns casos de doença de Hodgkin e carcinoma de nasofaringe. 
 - vírus da hepatite B (HBV) - evidências sugerem associação do HBV com câncer hepático. 
 Com relação ao vírus RNA (retrovírus), apenas o vírus tipo 1 da leucemia de célula T humana 
(HTLV-1) está associado a uma forma de leucemia/linfoma de célula T. 
 
OBJETIVOS 
1- Cite e explique as fases da história natural dos tumores malignos. 
2- Cite e comente as classes de genes que, alterados, causam o aparecimento de tumores. 
3- Cite e comente as mudanças que podem ocorrer nos proto-oncogenes, transformando-os em 
oncogenes. 
4- Defina mutação em ponto e cite um exemplo de tumor em esta alteração está envolvida. 
5- Defina translocação cromossômica e cite um exemplo de tumor em esta alteração está envolvida. 
6- Defina amplificação gênica e cite um exemplo de tumor em esta alteração está envolvida. 
7- Cite dois exemplos de oncogenes. 
8- Defina oncoproteínas e cite dois exemplos. 
9- Defina p53 e cite um exemplo de tumor onde o mesmo está presente. 
10- Qual a participação das caderinas no processo de metástase? 
11- Sumarize o processo bioquímico e molecular das metástases. 
12- Qual o papel da laminina no processo de metástase? 
13- Qual(is) categoria(s) de célula(s) realiza(m) a destruição da maioria das células tumorais que 
caemna circulação sangüínea? 
14- Qual a participação das plaquetas no processo de estabelecimento de metástases? 
15- Qual o local preferencial de metástases para cânceres de boca, colo de útero, mama, próstata e 
pulmão? 
16- Cite as três principais categorias de agentes carcinógenos. 
17- Cite e comente as duas etapas da carcinogênese. 
18- Cite dois carcinógenos relacionados a radiação e os tumores aos quais estão relacionados. 
19- Cite dois vírus com potencial carcinogênico e os respectivos tumores aos quais estão 
relacionados.