AINESaluno nut

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ANALGÉSICOS, 
ANTITÉRMICOS E 
ANTIINFLAMATÓRIOS
Profª Ellen Tanus Rangel
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 infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 
 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina
 1844: Cahours isolou ác. Salicílico do óle de Gautéria (Wintergreen)
 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese
 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a fórmula do aas
 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas
 1900: BAYER produz 4,2 toneladas
 1919: marca pasaa domínio público
 1994: consumo de 50 mil toneladas 
1899: registro ASPIRIN 
A= acetil
spir= flor spirea
in= novos medicamentos 
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Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa
Estímulo lesivo celular
(físico, químico, biológico)
Lesão celular e
 liberação de 
enzimas intracelulares
Liberação e ativação de
 mediadores endógenos
cininas: hist, prost, 5-HT
peptídeos: angiot, subst P e BK
acidose tecidual
produção de íons K+ e H+ 
Ativação do sistema 
do complemento
Resolução
Cronificação
Sensibilização seletiva por substâncias
 algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs* 
Reação inflamatória aguda
alterações morfofisiológicas
vasculares, infiltrado celular
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Sistema de termorregulação
Temperatura corporal
Receptores cutâneos
 para frio e calor
Efetuadores
Centros Termorreguladores hipotalâmicos
(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Fluxo sangüíneo
Glândulas sudoríparas
Ventilação pulmonar 
Pirogênios endógenos
Leucócitos e outras células
Pirogênios exógenos
Microorganismos
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Mecanismo da Dor
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Fosfolipídios
Ácido aracdônico
Ácido 5-hidroxiperoxi
eicosatetraenoico
5-HEPTE
5-HETE
leucotrienos
TxA2
PGE2, PGF2
PGI2
Fosfolipase A2
lipoxigenases
cicloxigenases
PGH2/PGG2
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Mecanismo de ação geral
	Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas).
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Mecanismo da ação antinflamatória 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971)
 inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977)
 diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)
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Mecanismo da ação analgésica
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979)
 exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)
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Mecanismo da ação antitérmica 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971)
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As ciclooxigenases 
COX-1 
enzima essencial constitutiva 
encontrada na maioria das células e tecidos
produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas
 
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As ciclooxigenases 
COX-2
formação induzida processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF
prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre
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Recentemente, outra isoenzima foi evidenciada no sistema nervoso central de cães, denominada COX 3 (dor e febre).
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
 estimulação da agregação plaquetária (TXA2)
 inibição (PGI)
 relaxamento vascular (PGE2, PGI) 
 contração (PGF, TXA)
 contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)
 relaxamento (PGE)
 proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI) 
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
 indução contração uterina (PGE, PGF2)
 produção de febre (PGE2) 
 hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor
 sensibilização das terminações nociceptivas periféricas 
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As prostaglandinas 
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
 estimulação uterina: aborto entr 12a e 20a semana
trato gastrintestinal: anti ulceroso
 agregação plaquetária: substituto da heparina
 impotência masculina: corpos cavernosos
 inibidores dos leucotrienos: asma 
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Classificação dos AINES (antes COX-2)
ácido carboxílico dose ácido propiônico dose
aspirina 2, 4-6g/dia 2x/dia ibuprofeno 100-400mg, 4x/dia
diflunisal 0,5-1,5 g,2x/dia naproxeno 250-500 mg, 2x/dia
salsalatos 1,5-3,0 g, 2x/dia fenoprofeno 300-600 mg, 4x/dia
trissalicilato 1,5-3 g, 2x/dia cetoprofeno 75 mg, 3x/dia
 de Mg+ flurbiprofeno 100 mg, 3x/dia
 oxaprozina 600 mg, 4x/dia
 
fenamatos dose 
meclofenamatos 50+100 mg. 3x/dia
ácido mefenâmico 250 mg, 4x/dia 
						
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Reclassificação dos AINES
Inibidores seletivos Inibidores não seletivos inibidores seletivos Inibidores 							 altamente 								seletivos
 da COX-1 da COX-1 da COX-2 da COX-2
aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib
 indometacina etodolaco refecoxib
 piroxicam nimesulida
	 diclofenaco salicilato 
 ibuprofeno
	 nabumetona	
						
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Classificação dos AINES (antes COX-2)
ácido acético dose ácido enólico dose
indometacina 25-50 mg, 3x/dia piroxicam 20 mg, 2x/dia
tolmetina 400-800 mg, 3x/dia tenoxican 20 mg, 2x/dia
sulindaco 150-200 mg, 3x/dia fenilbutazona 100 mg, 3x/dia
diclofenaco 50-75 mg, 2x/dia
etodolaco 200-300 mg. 3 ou 4x/dia 
naftilcanonas
 nabumetona	500 mg, 3x/dia
						
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Efeitos colaterais específicos 
FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS 						FREQUENTES 
Salicilatos úlcera péptica, sangue oculto nas fezes, aas			 alterações visuais e auditivas, distúrbios 			 do equilíbrio ácido-básico
Pirazolônicos úlcera péptica, leucemia, leucopenia,
fenilbutazona	 agranulocitose e anemia aplástica
oxifenilbutazona
 					
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Efeitos colaterais específicos 
FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
Oxicans reações GI, edema, sonolência, dor de cabeça, meloxicam 	 alterações dermatológicas 
 piroxicam 
 tenoxicam 
 
Fenamatos 
 ác. Mefenâmico náuseas, vômitos, dor abdominal, úlcera péptica 
 e diarréia, anemia hemolítica 
						
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Efeitos colaterais específicos 
FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
Ác. Propiônico efeitos GI, cutâneos e sonolência, edema e ibuprofeno 	 aumento da uréia
 cetoprofeno
 naproxeno
 flurbiporfeno
Indolacéticos dor de cabeça, vertigem, confusão, distúrbios indometacina psíquicos (depressão grave, psicose, 
 sulindaco alucinações e suicídio), oculares e 		 gastrointestinais
						
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Efeitos colaterais específicos 
FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
Ác. Acético efeitos GI, elevação de transaminases, diclofenaco
agranulocitose
 cetorolaco
 tolmetina
 Aminofenóis reações em pele, neutropenia, trombocitopenia, 		 hepatotoxicidade (doses acima de 10 a 15 g)
Sulfonalídico efeitos GI, pele e SNC
 nimesulida
						
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Efeitos colaterais específicos 
FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
Alcanonas efeitos GI, cefaléia, tontura e prurido
nabumetona 
Etodolaco efeitos GI
						
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PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS
diarréia e hemorragia gastrointestinal
dispepsia e úlcera péptica
disfunção e falências renal (necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento
alteração dos testes de função renal e icterícia
interação com outras drogas
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ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO
 
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
	ROLIPRAN - patologias com alterações de linfócitos T ou cininas (TNF), choque séptico, encefalomielite, esclerose múltipla
MECANISMO DE AÇÃO:
Inibição liberação mediadores inflamatórios
supressão migração de leucócitos
inibição expressão células de adesão
indução produção IL-10 (atividade inibitória)
estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas
indução de apoptose
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Considerações quando escolhemos um antiinflamatório não-esteróide (AINE):
O medicamento é seletivo para COX-2? (Um agente deve ter mais de 100 vezes afinidade pela COX-2 que pela COX-1 para ser considerado como um inibidor seletivo
 O agente tem pouco efeito sobre úlceras gástricas?
 O agente preserva a função plaquetária? 
 O agente é clinicamente efetivo sobre o processo inflamatório a ser modulado? 
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PRÓS… dos seletivos COX2
Inibidores seletivos da COX-2 não têm efeito sobre função plaquetária uma vez que esta está sobre controle da enzima COX 1.
Em estudos o celecoxib foi comparado com outros AINEs (naproxeno, ibuprofeno e diclofenaco), mostrando-se praticamente não-atuante sobre a tromboxana produzida pela COX 1.
Outro ponto de destaque dos inibidores seletivos de COX-2 é a baixa incidência de úlceras gastrintestinais. 
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 CONTRAS DOS SELETIVOS COX2
 Novas pesquisas têm sugerido que AINES, em especial, inibidores de COX-2, podem atrasar a cicatrização de ossos fraturados.
Estudos adicionais sugerem que qualquer AINE, não só inibidores de COX-2, impede cicatrização normal de osso. Um estudo em ratos concluiu que inibidores de COX-2 podem aumentar o risco de ataques do coração em pessoas com doença cardiovascular.
Em 2002, a Merck, fabricante do Vioxx, afirma que o estudo realizado pela Universidade da Pennsylvania não tem credibilidade porque foi realizado em ratos, tendo então, um resultado bastante diferente do que seria no corpo humano.
2004 Vioxx sai do mercado. 
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Em 2000, um documento do governo Australiano trazia um alerta sobre o uso de celecoxib. 
Em 2001, o mesmo boletim apontou a perigosa interação entre a warfarina (anti-agregador plaquetário) e o celecoxib. 
O documento australiano informou a ocorrência de intensos sangramentos orais e até de hemorragias intracranianas devido à esta interação medicamentosa. 
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Celecoxibe é retirado do mercado na Turquia
No Final de 2004 a Pfizer da Turquia retirou do mercado, seu produto, o Celebrex (que equivale ao Celebra no Brasil). Segundo o Dr F. Cankat Tulunay, presidente da Turkish Clinical Pharmacological Society isto aconteceu após o Ministro da Saúde daquele país ter pedido a indústria farmacêutica fabricante do produto para colocar alguns avisos e advertências sobre o uso do celecoxibe.
Resta ao Brasil aguardar a intervenção ativa da Anvisa no sentido de verificar as reais causas internacionais da retirada deste principio ativo de um mercado como a Turquia. 
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CFF analisa o Etoricoxib (Arcoxia®)
De acordo com o boletim "Evidência Farmacoterapêutica", publicado pelo CFF (Conselho Federal de Farmácia), o etoricoxib (Arcoxia®) não apresenta vantagens em relação a outros medicamentos existentes. 
Os ensaios clínicos disponíveis até o momento não apresentam evidências de que o etoricoxib seja mais eficaz que outros AINEs não-seletivos para a COX 2, como o ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno e outros. 
Ainda segundo o boletim, a literatura científica é carente quanto a estudos comparativos entre o etoricoxib e outros inibidores seletivos de COX 2 como o celecoxib, o rofecoxib e o valdecoxib. 
Portanto, o emprego de tais medicamentos seletivos pode representar somente um custo adicional ao paciente sem vantagens clínicas relevantes.
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 Como os inibidores seletivos da COX 2 são medicamentos recentes, evidências clínicas podem ainda surgir provando a existência de contra-indicações, até então, desconhecidas. 
Os dados existentes sobre este grupo de medicamentos ainda é inclusivo para se afirmar que são realmente seguros nos mais diversos estados fisiológicos e patológicos, como as pacientes gestantes e os portadores de doença renal severa. 
Por último, uma desvantagem decisiva no momento da escolha de um inibidor seletivo de COX-2 para uso na prática: preço