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Aula 4 - Inflamação Aguda

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24/08
Anatomia Patológica I
1. Inflamação Aguda
É caracterizada por uma reação dos vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos no espaço extravascular. A inflamação leva ao extravazamento do fluido intravascular de forma que as células inflamatórias consigam alcançar o local acometido e regularizar o tecido lesado. 
Assim, sob esse ponto de vista, a inflamação é um mecanismo de defesa corporal.
Ou seja, é correto administrar sempre antiinflamatórios para pacientes com processos inflamatórios?
Na verdade, tudo depende da clínica do paciente e também das alterações funcionais e morfológicas que essa inflamação está causando a ele; Esse questionamento em relação ao tratamento se faz porque a inflamação é um mecanismo de proteção e, se tratarmos sempre, poderiamos estar tirando o único mecanismo de defesa que está se apresentando para debelar uma infecção, por exemplo. Por isso que deve-se ver, p.e., se tem infecção associada (se tiver, o correto seria tratar com antiobióticos e, caso necessário, com antiinflamatórios).
No entanto, mesmo nesse panorama de mecanismo de defesa, a inflamação deve ser sempre auto-limitada. A partir do momento em que a inflamação passa a destruir os tecidos, ela passa a ser uma agressão e quando isso acontece ela deve ser tratada.
Os sinais cardinais da inflamação são: 
- Rubor (hiperemia)
- Edema (é o aumento de volume local pelo aumento de fluido)
- Calor 
- Dor
- Perda da função
Ex.: Se temos uma hepatite, veremos na macro: Fígado com áreas avermelhadas, hiperemiadas, com aspecto edemaciado, além de sua temperatura também estar elevada; o paciente pode não sentir dor, porque pode não estar havendo distensão capsular. A perda de função se caracteriza pela alteração das transaminases (TGO e TGT). 
Esses sinais se observam mais na inflamação aguda, por que na crônica as mudanças são mais em termos de mudanças de arquitetura e conformacionais. 
1.1 Classificação
a) Inflamação aguda: de curta duração, com edema sempre presente e predomínio de neutrófilos (polimorfonucleares).
b) Inflamação crônica: de longa duração, com predomínio de mononucleados – linfócitos (++) e macrófagos (+++) – e alterações teciduais (geralmente cursa conjuntamente com o processo de reparo).
Para se dizer que a inflamação é cronica, ela tem que estar ativa, deve-se evidenciar destruição tecidual e presença de reparo do mesmo. 
Os processos de reparo já começam na inflamação aguda. Com uma boa resposta inflamatória aguda, se tem um bom reparo: nesse caso, a inflamação ajuda e não pode se preconizar uso de corticóides, porque eles vão diminuir o processo inflamatório e com isso atrasar o processo de reparo, que necessidata da reação inflamatória. Tudo vai depender do momento que o paciente chega para tratamento. 
1.2 Inflamação aguda
É a resposta inicial e imediata ao agente agressor e caracterizada pelas seguintes etapas:
a) Alterações no calibre vascular
b) Mudanças estruturais na microvasculatura
c) Emigração e acúmulo e ativação leucócitos (principalmente neutrófilos).
Ou seja, temos duas fases gerais: uma fase vascular e outra fase celular
1.2.1 Termos específicos
a) Exsudato: fluido de caráter inflamatório extravascular com alta concentração de proteínas, restos celulares e peso molecular de 1020. Decorre da alteração de permeabilidade característica da inflamação.
b) Transudato: fluido com pequena concentração de proteína (albumina) e peso molecular menor de 1012. Decorre da associação com fenômenos de distúrbios hidrodinâmicos, como alteração de pressão hidrostática ou oncótica; ou seja, não se aumenta a permeabilidade. Ex.: em edema de paciente com hipertensão portal, o tipo de edema e do líquido que se acúmula é transudato. Já em uma pneumonia, o tipo de líquido que se acumula no alvéolo é um exsudato. O primeiro é causado pelo aumento da pressão hidrostática intravascular, já o segundo pelo aumento da permeabilidade endotelial devido a inflamação (IMPORTANTE!!).
Ou seja: os dois são tipos de edema!! Mas o tipo de líquido desse edema é que vai variar, de acordo com sua causa.
c) Edema: excesso de fluidos no interstício e cavidades serosas
d) Pus: exsudato inflamatório, rico em neutrófilos e restos celulares parenquimatosos e de microorganismos. Ocorre em um abcesso (acúmulo em uma cavidade neoformada por destruição celular) ou em um empiema (acúmulo em uma cavidade natural já existente).
1.2.2 Alterações vasculares
É decorrente principalmente de alterações no calibre dos vasos e do fluxo vascular
É a primeira fase na lesão celular. E como ocorre esse processo?
Inicialmente é necessário que ocorra uma lesão/injúria. Se vai ser trauma, alteração de temperatura ou um microorganismo, não interessa.
Digamos que houve um trauma, um corte profundo. A primeira coisa que acontece quando a estrutura vascular é lesada ou estimulada por mediadores químicos é uma vasoconstricção transitória de segundos, a fim de evitar a perda do fluido sanguíneo. Com a liberação de mediadores químicos, como a histamina e as prostaglandinas (fatores vasoativos), teremos uma vasodilatação. Quando se faz vasodilatação, o fluxo sanguíneo aumenta e com isso se nota o rubor e o calor (também pela liberação de bradicininas, que regulam a temperatura local). Outras substâncias vasoativas, como os leucotrienos vão atuar junto ao fluxo aumentado e vão atuar na parede do vaso, levando a uma alteração na sua estrutura. As células endoteliais começam a se afastar uma das outras, levando a uma alteração da permeabilidade vascular; o fluido e células podem sair para o tecido intersticial, levando a um edema. O sangue que permanece no leito intravascular, em relação ao que ele era originalmente, é proporcionalmente mais rico em hemárias, por que se perdeu muito fluido extravazado. Quando isso acontece, a viscosidade sanguínea aumenta e o fluxo se lentifica e se desacelera, no que se conhece como estase sanguínea*. A partir daí vai ocorrer a segunda fase da resposta inflamatória, a chamada fase celular, por que uma vez que o fluxo sanguíneo muda, as células também respondem a essa mudança (mais adiante). Assim fica descrito até o momento a fase vascular.
Figura 1 - Fisiopatologia dos sinais flogísticos da inflamação aguda
* ocorre em qualquer manipulação tecidual, seja uma injeção, seja uma biópsia, mas é óbvio que dependendo da injúria a estase é maior ou menor. 
Mas como ocorre essa alteração na permeabilidade vascular?
Normalmente o endotélio vascular não é permeável, uma vez que devemos manter a homeostase, aonde o ambiente intravascular está em equilíbrio com o ambiente extravascular. Esse equilíbrio no entanto só é observado quando o endotélio está intacto. Assim, para que ocorra uma alteração na permeabilidade vascular devemos ter uma lesão desse endotélio vascular.
E que tipos de alterações levam ao aumento da permeabilidade vascular?
1.2.2.1 Alterações no endotélio
a) Formação de fendas endoteliais em vênulas (pela ação da histamina): com a alteração do citoesqueleto da vênula, há uma retração endotelial, permitindo que o espaço intercelular seja maior para a perda de fluido
b) Injúria endotelial direta
c) Injúria endotelial mediada por leucócito 
d) Aumento de transcitose (fator de crescimento vascular endotelial – VEGF): ocorre através de vacúolos presentes nas extremidades das células endoteliais que transportam o fluido do espaço intravascular para o espaço extravascular. O VEGF provoca dois processos adaptativos: hipertrofia e hiperplasia desses vacúolos que fazem a transcitose. Com isso, os vacúolos fazem um maior transporte do fluido do vaso para o espaço intersticial. Paralelamente, como esses vacúolos estão hipertrofiados, eles acabam afastando mecanicamente os pontos de contato entre as células endoteliais, levando a formação de uma fenda ainda maior. 
e) Angiogênese: é a formação de novos vasos. Esse vasos derivados da angiogênese não são iguais aos vasos normais: o vaso da angiogênese se forma geralmente com um aspecto mais imaturo, uma vezque as suas junções intercelulares são mais frouxas propositadamente, por que o objetivo desses novos vasos é permitir que chegue fluidos e células para a área aonde ocorreu a injúria; assim, esses vasos vem para ajudar a nutrir, reparar e responder de forma inflamatória mediante a injúria. Com o passar do tempo, esses vasos angiogênicos ou são eliminados ou adquirem conformação de vasos maduros. A angiogênese é muito observada em situações de reparo ou então em neoplasias, para que o tumor consiga se “alimentar”.
1.2.3 Eventos celulares
a) No lúmen: marginação, rolamento e adesão
b) No endotélio: diapedese (ou transmigração)
c) No tecido: migração
Partindo da estase sanguínea: quando ela ocorre, a distribuição celular muda. No lúmem vascular, as células inflamatórias param de fluir pelo centro do vaso (fluxo laminar) e passam a fluir próximas às paredes do vaso, é a marginação. Chegando na parede do vaso, a célula precisa encontrar espaços endoteliais para que ela possa passar para o interstício. Antes disso no entanto, o neutrófilo vai expressar substâncias ligantes em sua membrana – selectinas e integrinas –, com o propósito de tentar se aderir à célula endotelial através de moléculas de adesão como a ICAM. Assim, enquanto vai ocorrendo o rolamento dessa célula pelo endotélio, vai havendo ligações selectina-ICAM, que ocorrem de forma transitória, até que finalmente ocorra a ligação intregrina-ICAM, que é mais forte e estável e permite que o neutrófilo se fixe definitivamente à célula endotelial, no processo chamado de adesão. 
No endotélio, ocorre então a emissão de um pseudópode entre uma célula endotelial e outra (sem lesioná-las), levando a passagem do neutrófilo por esse espaço, por diapedese.
No tecido, o neutrófilo precisa chegar até a área da lesão, através da migração. Para que isso ocorra deve haver uma sinalização, um direcionamento. Isso ocorre por quimiotaxia, por fatores de crescimento e agentes quimiotáticos que vão estar direcionando a célula inflamatória até a área da lesão, para que ali ocorra a fagocitose ou destruição direta do agente agressor. 
Figura 2 - Eventos celulares da inflamação aguda
1.2.4 Fenômenos teciduais
- Quimiotaxia
- Ativação leucocitária
- Fagocitose
- Liberação de produtos de leucócitos (que podem ajudar na resposta ou destruir ainda mais o tecido perilocalizado)
1.2.4.1 Ativação leucocitária
- Produtos do metabolismo do ácido aracdônico (como PG, LCT e TBX): aumento da destruição tecidual
- Secreção de citocinas
- Modulação das moléculas de adesão leucocitária
Se tivermos algum defeito genético em leucócitos teremos comprometimento da inflamação e também do processo de reparo. 
A fagocitos se divide em:
- Reconhecimento e adesão
- Formação do vacúolo fagocítico
- Morte e degradação da partícula ou do MO
Temos na membrana celular a presença de receptores capazes de reconhecer o agente agressor, como uma bactéria (reconhece a manose da cápsula). O antígeno reconhecido vai provocar adesão. A fagocitose ocorre pela formação de um vacúolo, que vai se fundir com o lisossomo, formando um fagolisossomo. Ali ocorrerá a destruição desse agente agressor e a eliminação se dá de forma que em momento algum o patógeno entra em contato com o citoplasma ou com o meio externo.
E por que essa fagocitose é importante? Por que simplesmente não chega o neutrófilo e destrói a porra toda do lado de fora?
Por que caso isso ocorresse, a liberação de substâncias iriam atuar ampliando a destruição tecidual, o que levaria a um aumento da resposta inflamatória, levando a um ciclo vicioso. Assim, a fagocitose leva a diminuição em parte da amplitude da resposta inflamatória, limitando-a ao “limpar” a redondeza.
1.2.4.1.1 Defeitos na função leucocitária
- Defeitos de adesão leucocitária: associados a infecções de repetição
- Fagocitose: pacientes imunodeficientes
- Atividade microbicida: associada a doenças granulomatosas, como a TB, já que nessa não se consegue eliminar o bacilo, levando a formação de um granuloma, isolando esse patógeno. 
1.2.5 Mediadores químicos
- Histamina
- Prostaglandinas (PG)
- Óxido nítrico (NO)
São três mediadores amplamente relacionados a vasodilatação e os dois primeiros estão muito ligados a alteração de permeabilidade vascular.
- Leucotrienos (LCT)
- Complemente C5
Ligados muito a quimiotaxia para a área da injúria
- IL-1
- TNF
Relacioandos às interações das células leucocitárias com as células endoteliais
- Espécies reativas de oxigênio (ROS)
Muito associadas a destruição tecidual
1.3 Destinos da inflamação aguda
a) Resolução completa: reconstituição total do tecido original
b) Fibrose: uma organização do tecido inflamado, com substituição por tecido conjuntivo.
c) Inflamação crônica: o agente não é debelado e a respota é cronificada. Altera tanto patogenica quanto morfologicamente; a resposta para de ser tão celular e foca mais em alterações teciduais.

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