Aula 9 - Neoplasias I

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09/10
Anatomia Patológica I
Oncogênese
Uma neoplasia é um crescimento celular exacerbado e pode ser benigna ou maligna. CA é sempre maligno. 
1.1 Biologia do crescimento tumoral
Inicialmente, ocorre uma alteração maligna na célula alvo, uma transformação: para que se desenvolva uma lesão, há a necessidade de uma mutação nessa célula alvo, que vai acabar sofrendo uma transformação. Seguido a essa transformação, há o crescimento das células que foram mutadas, o que leva a uma infiltração (invasão) local e finalmente culmina com metástases à distância (só que faz isso é a lesão maligna; a metástase é o sinal patognomônico de que a lesão é maligna)
Assim: 
Alteração celular, transformação
Crescimento das células transformadas
Infiltração local
Metástases a distância (na lesão maligna)
1.2 Princípios da base genética do CA
- A lesão genética não letal constitui o cerne da carcinogênese
A massa tumoral resulta da expansão clonal de uma única célula progenitora que sofreu lesão genética; por isso que todos os tumores, quando começam, começam como monoclonais, por que são oriundos de um único clone. No entanto, isso pode se modificar e podemos passar a ter uma transformação de uma lesão monoclonal para uma policlonal, por que se começa a fazer seleção dos clones que estão proliferando e os clones mais agressivos e mais fortes vão sendo selecionados positivamente, inclusive ao longo da quimioterapia. 
Existem quatro classes de genes reguladores da função celular normal que são os alvos principais:
a) Protoncogenes: são promotores do crescimento e diferenciação celular normal. Para que a célula prolifere, sofra uma diferenciação e se torne morfologicamente um tipo celular, quem tem que estar funcionando é esse gene.
b) Genes supressores do crescimento celular (anti-oncogenes): freiam o crescimento celular; existem por que não é interessante uma proliferação celular descontrolada
c) Genes que regulam a apoptose
d) Genes que regulam o reparo de DNA danificado: é um gene que não leva à formação da neoplasia de forma direta, mas predispõe às mutações, porque se temos um dano e não fazemos reparo, há a possibilidade de formar a mutação e passar ela adiante. 
É justamente por que são esses que fazem o controle da progressão celular que eles que são os principais alvos das mutações das lesões.
- A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas, tanto a nível fenotípico quanto genotípico
	a) Fenotípico: crescimento excessivo, invasão local, capacidade de formar metástase
	b) Genotípico: acúmulo de lesões genéticas. Na verdade, o genótipo determina o fenótipo, por que é o número de lesões genéticas que vai definir a agressividade e outras características fenotípicas do CA.
1.3 Alterações fundamentais na fisiologia celular observadas na célula tumoral
- Auto-suficiência nos sinais de crescimento
- Insensibilidade aos inibidores de crescimento
- Evasão da apoptose
- Potencial replicativo ilimitado
- Angiogênese mantida: vai garantir a nutrição da própria célula tumoral. É por isso que em exames de imagem se denota alta vascularização local, por que o próprio tumor induz a formação de novos vasos ao redor daquela lesão. 
- Defeitos no reparo do DNA
- Invasão e metástase
- Ultrapassar a imunidade e a rejeição
 1.4 Oncogenes e CA
Os oncogenes são genes que causam o CA; seus equivalentes são os protoncogenes, ou seja, pode-se ter um protoncogene que sofre uma mutação e aí ele vira um oncogene. Mas não quer dizer que ele sozinho seja capaz de induzir uma neoplasia, mas a sua modificação é muito importante para que ela ocorra.
Codificam oncoproteínas, que recebem esse nome porque: 
	a) São destituídos de elementos reguladores importantes
	b) Sua produção não depende de fatores de crescimento ou de outros sinais externos
1.5 Proliferação celular fisiológica
1) Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico de membrana
2) Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento
3) Transmissão do sinal para o núcleo
4) Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam a transcrição do DNA
5) Entrada e progressão da célula no ciclo celular
O problema é que quando temos um oncogene, passamos a realizar todas essas etapas, mas não como deveria ser feita normalmente. Por exemplo, a ligação de um fator de crescimento ao seu receptor não é mais necessária, ou seja, esse receptor consegue ser auto-ativado, sem a necessidade de um fator de crescimento exógeno, ela sozinha consegue fazer todas essas fases. E lembrar que NÃO se elimina etapas na neoplasia, elas são feitas, mas não da forma adequada. 
1.6 Alterações que ocorrem nos principais genes acometidos
1.6.1 Ativação dos oncogenes
- Alterações na estrutura do gene, resultando na síntese de um produto gênico anormal que exerce função aberrante
- Alterações na regulação da expressão gênica, resultando em produção aumentada ou inapropriada de proteína de promoção do crescimento
- Mutações puntiformes, rearranjos cromossômicos (trocas de locus) e a amplificação gênica; cada tumor tem diferentes genes mutados.
Ou seja, os oncogenes funcionam de forma diferente, mas no final vai levar a neoplasia do mesmo jeito.
1.6.2 Genes supressores tumorais (anti-oncogenes)
- Sua função consiste em regular o crescimento da célula, e não impedir a formação de tumores
- Retinoblastoma: gene Rb, verifica-se o desenvolvimento de CA quando a célula se torna homozigota para o alelo mutante. 
- Rb: ativo e inativo. Quando ativo, as células ficam quiescentes, por que o gene Rb atua como freio na progressão das células no ciclo. Quando ele está inativo, ele permite a transcrição da fase G1 para a fase S do ciclo. 
1.6.2.1 Gene p53 
É o “policial molecular: impede a propagação de células geneticamente modificadas
Vai atuar como freio de emergência quando ocorrer anóxia, lesão do DNA por irradiação, luz UV ou agentes mutagênicos e sinalização
Quando ativado, controla a transcrição de outros genes envolvidos na parada do ciclo celular, reparo do DNA e apoptose. Ou seja, NÃO é ele diretamente quem impede, e sim faz isso secundariamente à ativação de outros genes. 
Assim, ele ajuda a identificar que a célula tem uma mutação e acaba ativando outros genes para impedir que a célula mutada se perpetue, por reparar o DNA da mesma ou então, na falha desse, pela indução da apoptose. 
Novamente, uma mutação no p53 por si só NÃO é capaz de levar a neoplasias sozinhos; a neoplasia é uma combinação de mutações em diversos genes (2 a 3 e de classes diferentes: policiamento, reparo celular e apoptose, por exemplo), o conjunto então contribuindo para a formação neoplásica.
 1.6.3 Genes que regulam a apoptose
- Bcl-2: impede a apoptose. Associado a linfomas de células B
Nesse caso, no entanto, a mutação leva a hiperexpressão de Bcl-2, e isso protege a célula da apoptose e permite a sua sobrevida por períodos longos de tempo
- Mecanismo de ação não é totalmente esclarecido.
1.6.4 Genes que regulam o reparo do DNA
- Os indivíduos que nascem com essas mutações herdadas nas proteínas de reparo do DNA apresentam acentuado aumento no risco de desenvolver CA (síndrome da instabilidade genômica)
- Os próprios genes de reparo do DNA não são oncogênicos, porém permitem a ocorrência de mutações em outros genes durante o processo de divisão celular. 
Assim, o propósito desses genes não é a de induzir a neoplasia, ou seja, eles NÃO são oncogênicos, apenas permitem que as mutações ocorram em outros genes durante o processo de oncogênese, com isso, há aumento da chance de se desenvolver qualquer tipo de neoplasia. 
Esses genes que regulam o reparo de DNA, atuam no(a):
Correção do pareamento errôneo
Excisão de nucleotídeos
Reparo por recombinação
O genes BRCA-1 e 2: participam do processo de recombinação para o reparo de DNA e está muito associado ao CA de mama. Com isso lesões que ocorram nas células ductais conseguem se perpetuar e levar a oncogênese.
1.7 Potencial de replicação ilimitado
O normal é que ocorra senescênciacelular depois de um determinado número de divisões – 60 a 70x. Quando a senescência é atingida, as células ficam retidas em um estado de não divisão; é o que ocorre normalmente e assim a célula evolui para a morte celular
Quem vai ditar a possibilidade de divisão é o encurtamento dos telômeros; quando ele atingir o seu tamanho limítrofe, aonde não consegue mais encurtar, a célula também não se divide mais e o próximo passo seria a morte celular
No entanto, existe uma enzima chamada telomerase, que é produzida normalmente em pequenas quantidades e evita o encurtamento dos telômeros
O que se observa é que muitos tumores tem atividade de telomerase aumentada. Assim, se a célula se divide e não encurta o telômero, teoricamente a célula pode se dividir ad eternum. 
Uma das razões para o definhamento do paciente com CA é por que a célula neoplásica tem muito mais afinidade por aminoácidos do que a célula normal, daí o paciente em estágios mais terminais estar caquético. A célula neoplásica compete descaradamente e de forma injusta com as células normais pelo aminoácidos.
1.8 Carcinogênese em múltiplas etapas
Nenhum oncogene isolado é capaz de transformar uma célula in vitro!!!
Todos os CA humanos que foram analisados revelaram múltiplas alterações genéticas envolvendo a ativação de vários oncogenes e a perda de dois ou mais genes supressores do CA. 
1.9 Crescimento tumoral
- Fatores que influenciam:
a) Cinética do crescimento das células tumorais
Quando um tumor torna-se clinicamente detectável, ele já completou a maior parte do seu ciclo vital. Com 1g de tumor já se consegue detectar um tumor; passadas 10 duplicações desse ponto, o tumor pode atingir 1kg; de forma geral, é a partir desse peso que ele é incompatível com a vida (existem exceções). 
Por isso que a importância do diagnóstico preventivo é muito importante.
- Fração de crescimento: é dada pela proporção de células que se encontram no compartimento proliferativo, que é a porção celular do tumor que está em franca divisão celular. 
Assim, a QT trabalha exatamente em cima da fração de crescimento, por que a QT só mata célula que estão se dividindo; por isso que se faz sessões seriadas, com isso se tenta pegar o máximo de células dentro da fração de crescimento. E é por isso também que tumores mais agressivos respondem melhor a QT do que os menos agressivos, pois são aqueles que estão em franca divisão e com muitas células dentro do compatimento proliferativo. 
A taxa de crescimento tumoral é determinada pelo excesso de produção de células em relação a perda celular. 
b) Angiogênese tumoral
Os tumores não podem ultrapassar 1 a 2 mm de diâmetro ou espessura se não forem vascularizados
A angiogênese tumoral é um pré-requisito para o crescimento contínuo do tumor e também para a formação de metástase (por que aproxima a vasculatura das células tumorais)
A angiogênese é um correlato biológico de malignidade: se se faz vascularização é por que estou crescendo e com isso cada vez mais se faz a indução da formação de novos vasos. 
É isso que explica o uso de quimioembolização para o tratamento de certos tumores, induzindo assim necrose tumoral e diminuição do tamanho do mesmo, pré-operatório.
c) Progressão e heterogeneidade do tumor
- Progressão tumoral (é em termos de agressividade): é a progressão de lesões que se tornam mais agressivas e com potencial maligno maior. Para que isso aconteça, eu preciso selecionar, dentro da minha neoplasia, os clones que são mais agressivos e resistentes, assim:
A progressão depende da heterogeneidade do tumor, que se dá pelo aparecimento sequencial de subpopulações de células transformadas, que diferem em relação a vários atributos fenotípicos, tais como: caráter invasivo, velocidade de crescimento, capacidade metastática, responsividade hormonal e susceptibilidade a agentes anti-neoplásicos.
Com isso o tumor é mais resistente, mais agressivo.
Por isso que a progressão depende da heterogeneidade da população; por que havendo muitos clones diferentes, a probabilidade de existir aqueles que são mais resistentes e mais agressivos é maior e, com isso, a possibilidade de progressão tumoral também é maior. 
É o que explica por exemplo a transformação de um tumor benigno em maligno, ou de um maligno pouco agressivo em um muito agressivo. 
“Um tumor em crescimento tende a ser enriquecido por clones que derrotam as dificuldades e possuem competência para sobreviver, crescer, invadir e sofrer metástase”