Anemias Microcíticas Hipocrômicas

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NewsLab - edição 102 - 2010146
Anemias Microcíticas Hipocrômicas, 
Metabolismo do Ferro e Zinco
Protoporfirina Eritrocitária - Revisão de Literatura
Resumo Summary
Maria de Lourdes Pires Nascimento
Médica, Hematologista, Universidade Federal da Bahia - UFBa
Artigo
IntroduçãoIntrodução
Anemias microcíticas hipocrômicas, metabolismo 
do ferro e zinco. Protoporfirina eritrocitária - Revisão 
de literatura
Anemias por deficiência de ferro, talassemia menor, anemias 
de doenças crônicas e intoxicação por metais pesados (chumbo e 
cádmio) são as principais representantes das anemias microcíticas 
hipocrômicas. Nesta revisão são analisadas as variações do zinco 
protoporfirina em relação ao status do ferro neste grupo de anemias 
microcíticas hipocrômicas.
Palavras-chave: Zinco protoporfirina, anemia ferropriva, 
talassemia menor, anemias de doenças crônicas, intoxicação por 
chumbo, intoxicação por cádmio.
Microcytic and hypochromic anemias: Iron metabo-
lism and zinc protoporphyrin (review article)
Iron deficiency anemia, thalassemia trait, chronics diseases ane-
mias and contaminated with heavy metals (lead and cadmium) are 
the main representatives of microcytic and hypochromic anemias. In 
this review article how zinc protoporphyrin vary as a function of iron 
status in a group of microcytic and hypochromic anemias.
Keywords: Zinc protoporphyrin, iron deficiency anemia, thal-
assemia trait, chronics diseases anemias, lead poisoning, cadmium 
poisoning
de doenças crônicas e intoxicação por 
metais pesados (chumbo e cádmio). 
Estas anemias nas suas fisiopatologias 
têm em comum: a produção inade-
quada das hemácias (microcíticas e 
hipocrômicas), com diminuição da 
quantidade de hemoglobina. 
Estas anemias, direta ou indireta-
mente, comprometem a disponibili-
dade do ferro: diminuição do forneci-
mento do ferro na anemia ferropriva, 
diminuição na expressão genética da 
hemoglobina nas talassemias, inade-
quada utilização do ferro nas anemias 
por doenças crônicas e competição 
com o ferro nas intoxicações por me-
tais como o chumbo e o cádmio (4, 
19, 23, 24, 41, 48, 53).
Em vista da grande frequência destas 
anemias, os exames que facilitam a dife-
renciação entre elas passam a ter grande 
importância, porque a conduta terapêu-
tica é específica para cada uma destas 
anemias microcíticas hipocrômicas.
Síntese da formação da 
hemoglobina: protoporfirina 
eritrocitária e zinco 
protoporfirina eritrocitária
Durante a formação das hemácias 
na medula óssea, no interior dos eri-
troblastos acontece, de modo sepa-
rado, a síntese do heme e da globina.
O precursor do heme é a protopor-
firina que, sob a atuação da ferroque-
A principal função dos eritrócitos maduros é a oxigenação dos tecidos, realizada através da 
molécula da hemoglobina. A quanti-
dade de hemoglobina dos eritrócitos 
é determinada por ações coordenadas 
entre as sínteses adequadas da globina 
e do heme, associadas à disponibilidade 
do ferro. As alterações em uma destas 
três condições resultam em anemias 
microcíticas hipocrômicas (12).
As anemias microcíticas hipocrômi-
cas são as mais frequentes anemias 
no mundo, tendo como principais 
diagnósticos: anemias ferroprivas, 
talassemias menor (α e β), anemias 
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latase, se une ao ferro e se transforma 
em heme (24, 46). 
O principal tipo de hemoglobina 
normal na espécie humana é denomi-
nado de hemoglobina A, cuja globina 
é formada por dois tipos de cadeias 
de aminoácidos: α e β. Existem ou-
tras hemoglobinas, que também são 
normais. Quando estão em pequenas 
quantidades, elas possuem cadeias de 
aminoácidos específicas: hemoglobina 
F com a cadeia γ e a hemoglobina A2 
com a cadeia Δ. 
A cadeia α é comum para todos os 
três tipos de hemoglobinas normais 
dos humanos (A, A2 e F) e se combina 
com as cadeias que são específicas 
das outras hemoglobinas (A = α + 
β, A2 = α + Δ e F = α + γ). Todas 
as cadeias de globinas (α, β, γ e Δ) 
têm a produção de suas sequências 
de aminoácidos e a quantidade das 
produções sob o comando de genes 
específicos (27, 58). 
O heme se une à globina, surgindo 
assim a hemoglobina.
O zinco, assim como o ferro, tem 
“facilidade” em se combinar com a 
protoporfirina livre, surgindo então o 
zinco protoporfirina que é um produto 
metabólico, existente em pequenas 
quantidades, durante a biossíntese 
do heme (22).
Situações que comprometem 
o metabolismo do ferro 
nas anemias microcíticas 
hipocrômicas e a relação com a 
protoporfirina eritrocitária 
Deficiências de Ferro
Nas deficiências de ferro, não 
existe quantidade suficiente de ferro 
para se combinar com a protoporfirina 
e formar o heme. Por este motivo, o 
excedente da protoporfirina que não 
teve ferro para se combinar, fica livre 
no interior das hemácias, surgindo a 
protoporfirina livre. Esta protopor-
firina eritrocitária livre com valores 
relativos, mais elevados se combina 
com o zinco surgindo então valores 
mais elevados de zinco protoporfiri-
na, que serão bons indicadores das 
deficiências de ferro hemoglobina. 
Por estes motivos é que resultados 
acima do valor normal para o zinco 
protoporfirina evidenciam o diagnós-
tico pré-anêmico das deficiências de 
ferro (22, 24-26, 48). 
A microcitose e hipocromia da 
anemia ferropriva é uma consequência 
do estímulo que aumenta o número 
das divisões eritroblásticas durante a 
eritropoiese (37, 38).
Talassemias
As talassemias são um grupo 
de doenças genéticas heterogêneas 
tendo em comum a diminuição da 
produção de uma das cadeias da glo-
bina. Por este motivo nós podemos 
ter talassemias alfas (diminuição das 
cadeias α) e talassemias betas (dimi-
nuição das cadeias β). 
Na dependência da intensidade da 
diminuição de produção das cadeias 
de globinas, através da sintomatologia 
e de exames laboratoriais existem as 
seguintes classificações (5, 32, 58):
• Talassemia mínima é assinto-
mática, geralmente com deficiência 
de cadeia alfa (α), o eritrograma 
apresenta valores numéricos normais, 
podendo existir discreta alteração na 
morfologia eritrocitária. 
• Talassemia menor pode ser por 
deficiências de cadeias α e/ou β. Ge-
ralmente o paciente é assintomático, 
mas pode apresentar cansaço e des-
conforto. São estes tipos de talasse-
mias que apresentam microcitose, hi-
pocromia e número mais elevado para 
a contagem de hemácias/mm3. São 
nestes casos que existe a necessidade 
do diagnóstico laboratorial diferencial 
com a anemia ferropriva quando em 
estágio inicial. 
• Talassemia intermédia tem ma-
nifestações clínicas e laboratoriais 
específicas e mais evidentes, even-
tualmente podem ter necessidade de 
receber transfusão de sangue.
• Talassemia maior, é a forma mais 
grave das talassemias. 
Na talassemia menor existe pe-
quena diminuição de um dos tipos de 
cadeia da globina. A protoporfirina se 
une normalmente ao ferro, se trans-
formando em heme. Entretanto, não 
existe quantidade suficiente de globina 
para se unir ao heme, por este motivo 
tem “aumento relativo de heme”. 
No interior das hemácias, o heme 
livre sem globina fragiliza as hemácias 
que são precocemente hemolisadas. 
A protopofirina que foi “normalmen-
te” transformada em heme, não dá 
origem à maior quantidade de zinco 
protoporfirina. Na talassemia menor, a 
zinco protoporfirina estará com os va-
lores normais ou diminuídos (19, 53). 
A hemólise precoce na talassemia 
menor é um estímulo para o aumento 
da intensidade de fabricação eritrocitá-
ria e do número de divisões celulares. 
Estes fatos têm como consequência 
maior número de hemácias que serão 
microcíticas e hipocrômicas (19, 38, 45). 
Pelo exposto até aqui vemos que os 
valores de zinco protopofirinaeritroci-
tária ajudam na diferenciação entre es-
tes dois tipos de anemias microcíticas 
hipocrômicas: anemia ferropriva com 
zinco protoporfirina elevada e talas-
semia menor com zinco protoporfirina 
normal ou diminuída (40, 53).
Intoxicação por Metais Pesados: 
Chumbo e Cádmio
• Chumbo: Em consequência do 
desenvolvimento industrial, a into-
xicação pelo chumbo é encontrada 
em diversos municípios onde existem 
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polos industriais, sendo considerado 
um problema de saúde pública global 
(30, 33, 47, 52, 55). A intoxicação 
pelo chumbo compromete o sistema 
nervoso, a medula óssea e os rins. As 
alterações hematológicas na intoxicação 
pelo chumbo servem como indicador 
metabólico para se detectar precoce-
mente a exposição ao chumbo antes 
do aparecimento dos sintomas clínicos.
O chumbo inibe a união do ferro 
com a protoporfirina, competindo com 
a enzima ferroquelatase, que diminui a 
sua ação catalisadora na união do fer-
ro com a protoporfirina. Existirá menor 
quantidade de heme. A protoporfirina 
livre se liga ao zinco, surgindo o au-
mento do zinco protoporfirina. O ferro 
não hemoglobínico livre aumenta, se 
deposita nos eritrócitos, diminuindo a 
vida média das hemácias. Em resposta 
à destruição precoce das hemácias, 
surge um estímulo que aumenta o 
número de divisões celulares, então 
teremos microcitose com hipocromia 
(3, 7, 20, 31, 51).
• Cádmio: Nesta intoxicação a 
deficiência de ferro surge em conse-
quência da competição do cádmio com 
o ferro durante a absorção intestinal 
do ferro. No intestino existem duas 
proteínas que, em condições normais, 
transportam o ferro (DMT1 e MTP1). 
Na presença de cádmio estas proteínas 
passam a transportá-lo (43, 50, 54). 
As principais consequências da into-
xicação pelo cádmio são: hemólise, de-
ficiência de ferro e diversas alterações, 
entre elas têm o comprometimento 
renal (com a diminuição da eritropoie-
tina, que aumenta a anemia) e acúmulo 
hepático de cádmio (16, 29). A hemó-
lise ocorre no início da intoxicação, por 
causa da presença de cádmio no interior 
das hemácias (28, 29). Esta destruição 
precoce das hemácias associada à dimi-
nuição da hemoglobina (consequência 
da diminuição do fornecimento do 
ferro) será responsável pelo estímulo 
na eritropoiese (aumento do número 
de divisões celulares e menor teor de 
hemoglobina), gerando maior número 
de hemácias que serão microcíticas e 
hipocrômicas.
O aumento do zinco protoporfiri-
na em pacientes com o comprome-
timento renal, como é o caso das 
intoxicações por cádmio, pode surgir 
em consequência de diferentes me-
canismos patogênicos, entre os quais 
temos: inflamação crônica, presença 
de fatores urêmicos. Estes são fatores 
que potencialmente também inibem a 
biosíntese do heme (3). 
 
Anemias de Doenças Crônicas
Nas doenças crônicas, as anemias 
passam a ser um dos sinais ou sinto-
mas associados à doença básica, por 
isso também é chamada de anemia 
secundária. Geralmente denomina-se 
doença crônica quando a sua evolução 
já está acima de dois meses. é uma 
anemia refratária à terapêutica antia-
nêmica e a sua melhora coincide com 
a da doença básica. São comuns em 
doentes hospitalizados.
A fisiopatologia desta anemia está 
ligada à diminuição do ferro no soro 
e aumento do ferro nos depósitos. A 
diminuição do ferro não é específica e 
parece estar ligada à invasão de micro-
organismos (6, 10, 18, 23, 56, 59).
Pacientes com deficiência de fer-
ro têm diminuição da resistência às 
infecções, sendo comprometida a 
imunidade humoral. A liberação da 
lactoferrina dos neutrófilos também 
está envolvida neste tipo de anemia. 
Os neutrófilos apresentam menor nú-
mero de granulações em consequência 
da ferropenia, sendo estes os três 
principais fatos (4, 14, 57):
 • Diminuição da capacidade bacte-
ricida através das enzimas que contêm 
ferro (fosfatase alcalina, mieloperoxi-
dase, cis-aconitase e desidrogenase 
succínica). 
• Aumento do ferro livre na muco-
sa, que facilita a “alimentação” para 
determinadas bactérias. A lactoferrina 
presente nos grânulos dos neutrófilos é 
uma proteína transportadora de ferro. É 
através da ação da lactoferrina, liberada 
pelos neutrófilos, que existe uma defesa 
na superfície da mucosa gastrintestinal, 
impedindo o aumento do ferro livre, que 
é um elemento importante para a vida 
e o desenvolvimento de determinadas 
bactérias, ex. E. coli, pseudomonas. 
Na anemia da doença crônica haverá 
diminuição do ferro sérico, aumento 
do ferro livre na mucosa intestinal e 
maior facilidade para a sobrevivência 
de determinadas bactérias.
• Diminuição do estímulo das cé-
lulas NK que são linfócitos assassinos, 
em conseqüência da deficiência de 
lactoferrina. Em condições normais, 
a lactoferrina quando liberada pelos 
neutrófilos, também aumenta a fun-
ção das células NK. 
Em relação à protoporfirina, Hasta 
et al. (14) avaliando pacientes com 
anemias de doenças crônicas (artrite 
reumatoide, tuberculose, endocardite, 
lupus eritematoso, polimialgia reu-
mática, sarcoidose, polimiosite) en-
controu valores elevados para o zinco 
protoporfirina. Estes mesmos autores 
(14) sugerem que a dosagem de zinco 
protoporfirina pode ser útil, associada 
a outros exames, no diagnóstico das 
anemias de doenças crônicas.
Conclusões: critérios para 
avaliação das anemias 
microcíticas hipocrômicas
Os critérios mais difundidos para 
a identificação de anemias ferroprivas 
são aqueles recomendados pela Orga-
nização Mundial de Saúde (42), que 
considera anemia os valores de he-
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moglobina inferiores: <11.5 g/dl para 
crianças de 7 a 11 anos, <12.0 g/dl 
para crianças de 12 a 14 anos, < 12 g/
dl para mulheres maiores de 15 anos 
e < 13 g/dl para homens maiores de 
15 anos. Ou seja, em qualquer faixa 
etária para a OMS (42) são anêmicos 
aqueles que apresentarem valores de 
hemoglobina abaixo de 11.5 g/dl.
Entretanto, estes valores da OMS 
(42) vêm sendo criticados, porque 
existem outros fatores fisiológicos, 
geográficos, sociais e patológicos 
(miscigenação racial, altitude geo-
gráfica, poder aquisitivo e educação 
nutricional, tabagismo, diabetes melli-
tus, ingestão de álcool, marcadores 
de processos inflamatórios, etc.) que 
interferem nos valores da hemoglobi-
na. Além disso, este valor da OMS tem 
sido usado de modo universal e não 
evidencia os casos com deficiências de 
ferro nas fases iniciais (1, 2, 8, 15, 17, 
35, 37, 39, 40, 49).
Nas anemias microcíticas hipocrô-
micas, outros exames do eritrograma 
antecedem ao aparecimento dos 
valores da dosagem de hemoglobina 
abaixo do normal. São eles: 
• anisocitoses, evidenciadas atra-
vés do valor do RDW acima do normal
• hipocromia, detectada através do 
valor da hemoglobina globular média 
ou HGM abaixo do normal
• microcitose, que é identificada 
quando o valor do volume globular 
médio ou VGM está abaixo de 80uu3 
(34, 35, 36).
Por estes motivos que: a) Falcão 
e Callado (11) referiram que anemia 
é uma manifestação tardia e insidiosa 
da carência de ferro, que surge quando 
as reservas orgânicas de ferro já se 
esgotaram; b) Domellöf et al (9) refe-
rem que os critérios para diagnóstico 
das deficiências de ferro em crianças 
deveriam ser reavaliados.
Diversos trabalhos confirmam que 
a dosagem de zinco protoporfirina 
associada à dosagem de ferritina e aos 
exames do eritrograma, ajudam na 
identificação do grau da deficiência de 
ferro, na classificação do tipo de anemia 
microcítica hipocrômica e nos estados 
iniciais da deficiência de ferro para a 
formação da hemoglobina (1, 3, 14, 
31, 40, 48, 53).
Correspondências para:
Maria de Lourdes Pires 
Nascimento,MD
mlpnascimento@uol.com.br
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