Aminoglicosídeos - Estrutura química e mecanismos de ação

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Aminoglicosídeos 
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farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes. 
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critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas 
e éticas. 
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material para larb@vm.uff.br 
 
Universidade Federal Fluminense 
Farmacologia dos Antibióticos 
Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança 
 
Colaboração 
monitor 
Márcio Amaral de Oliveira Filho 
 
Aminoglicosídeos 
 
 
Histórico, Estrutura Química, 
Mecanismo de Ação, Resistência Microbiana, 
Farmacocinética 
e Usos Clínicos 
interações medicamentosas 
Universidade Federal Fluminense 
Instituto Biomédico 
Departamento de Fisiologia e Farmacologia 
Prof. Luiz Bragança 
Introdução 
• Estreptomicina, Neomicina, Gentamicina, Tobramicina, 
Amicacina, etc. 
 
• Úteis principalmente contra Gram-negativos aeróbios; 
 
 
• Cuidados especiais: possuem alta nefrotoxicidade e 
ototoxicidade; 
Selman Abraham 
Waksman 
 
 
• 1943 – Streptomyces griseus (Waksman) 
• 1949 – Streptomyces fradiae (Waksman & Lechevalier) 
• 1957 – Streptomyces kanamyceticus (Umezawa) 
• 1963 – Micromonospora sp. (Weinstein) 
• 1967 – Streptomyces tenebrarius (Higgins & Kastner) 
• 1972 – Semi-sintéticos 
Histórico 
Streptomyces 
griseus 
 
Aminoglicosídeos 
Estreptomicina 
Neomicina, 
Canamicina, 
Amicacina, 
Gentamicina, 
Tobramicina, 
Sisomicina, 
Metilmicina. 
Estrutura Química 
 Tratam-se de dois ou mais Aminoaçúcares unidos por uma ligação glicosídica 
ao núcleo de hexose (aminociclitol); 
 
• Policátions 
 
• Solúveis em Água 
 
• Estáveis em 
 pH 6–8 
 
 
 
ESTRUTURA SE RELACIONA COM A FARMACOCINÉTICA! 
Fonte: Goodmam & Gilman – 10ª Edição 
Mecanismo de Ação 
 
• BACTERICIDAS (depende da concentração) MAS atuam na 
Síntese Protéica 
 
• Evento inicial: difusão passiva através de porinas da 
Membrana Externa 
 
• A seguir, transporte ativo através da membrana , Fase I, 
dependente de oxigênio. 
 
 
Aminoglicosídeos 
Mecanismo de ação: 
→ Difundem-se através de porinas na membrana externa das 
bactérias gram-negativas, impulsionados pelo potencial elétrico 
de membrana, penetrando no espaço periplasmático. 
 
 
 
→ Ligam-se a polissomas e interferem na síntese das proteínas 
ao induzir leituras incorretas e interrupção prematura de RNAm 
→ produção de proteínas aberrantes que aumentam a 
permeabilidade ao fármaco. 
O transporte dos aminoglicosídeos para o espaço periplasmático é 
o que limita a velocidade e, portanto, a eficácia antimicrobiana. 
Pode ser inibido por uma redução no pH ou por condições 
anaeróbias, como um abscesso! 
Aminoglicosídeos 
Mecanismo de ação: 
→ Inibição irreversível da síntese protéica bacteriana, através da 
ligação com proteínas específicas da subunidade 30S dos ribossomos: 
 Leitura incorreta do RNAm, que causa a incorporação de aminoácidos 
incorretos, gerando proteínas não funcionantes ou tóxicas. 
 Quebra de polissomos em monossomos não funcionantes 
 Bloqueio da continuação da tradução 
ou término prematuro 
EFEITO 
BACTERICIDA 
Mecanismo de Ação 
 
Resistência Microbiana 
 
Mecanismo de Ação 
• Sinergismo com inibidores da síntese da parede celular, 
possuindo utilidade principalmente contra: 
 
 
 
 
 
• São inibidos em pH ácido, anaerobiose, por cátions 
divalentes e hiperosmolaridade. 
Enterococcus 
Resistência Microbiana 
 
• Duas formas – Natural e Adquirida 
 
• Resistência Natural 
 Ex: Anaeróbios Estritos ou Facultativos em anaerobiose 
 
• Resistência Adquirida 
 Ex: Mutação Cromossômica ou Plasmídios 
Resistência Microbiana 
 
• Por Mutação Cromossômica: 
― Impossibilidade da penetração do fármaco; 
― Alteração no sítio de ligação ribossomal; 
 
• Por Plasmídios: 
 Nesse caso, ocorre a inativação do fármaco por enzimas 
microbianas, através de fosforilação, acetilação e adenilação. 
É a forma mais importante de resistência adquirida dentre 
as citadas. 
Obs: Amicacina é o aminoglicosídeo mais resistente à ação enzimática! 
Farmacocinética 
• Absorção: 
― Cátions altamente polares; 
― Pobre absorção oral/retal; 
― Absorção tópica – risco de toxicidade em uso prolongado! 
 
― Absorção Intramuscular – é a principal via de administração. 
Rapidamente absorvidos, Atingem concentração plasmática 
em 30-90 min. 
 
― uso endovenoso: Indicada para pacientes graves, como 
grandes queimados, pacientes chocados, infecções 
hospitalares. Fazer DILUIÇÃO! 
― Pode haver perda em misturas em soluções. 
Farmacocinética 
• Distribuição: 
― Possuem baixa ligação às proteínas séricas, como a albumina; 
― O volume de distribuição é baixo 
― Por se tratar de policátions, atravessam muito mal 
membranas celulares, apresentando baixa concentração 
intracelular, no SNC e no olho; 
― Alcançam as maiores concentrações teciduais no córtex 
renal, na perilinfa e endolinfa do ouvido interno; 
― A difusão pelo espaço intersticial e vascular é boa; 
― Atravessam a barreira placentária (P. ex: estreptomicina 
provoca perda auditiva em crianças). 
Farmacocinética 
• Biotransformação e Excreção: 
― Os aminoglicosídeos são eliminados inalterados, não 
sofrendo, portanto, metabolização; 
― Meia-vida relativamente curta, com cerca de 2-3h; 
 
― A Eliminação é feita por FILTRAÇÃO GLOMERULAR, com 
ajuste de dose em Insuficiência Renal! 
 
― Parcialmente dialisáveis por hemodiálise, não são depurados 
por diálise peritonial. 
Farmacocinética 
• Considerações importantes sobre a posologia: 
― Os aminoglicosídeos, apesar da baixa meia-vida, apresentam 
parâmetros que falam a favor da administração de toda a 
dose diária em dose única, a saber: 
 
1. O pico de concentração que atingem; 
2. O efeito pós-antibiótico; 
3. Menor toxicidade apresentada, principalmente a 
nefrotoxicidade; 
4. Maior sucesso clínico; 
5. Menor custo e maior facilidade de administração. 
 
Estreptomicina 
Amicacina 
Gentamicina 
Neomicina 
Netilmicina 
Tobramicina 
Espectinomicina 
 
Usos Clínicos 
• Os aminoglicosídeos possuem diversos usos, dentre 
eles: 
 
• Endocardite Bacteriana; 
• Tuberculose (estreptomicina); 
• Infecções complicadas do Trato Urinário; 
• Sepse; 
• Otite Externa; 
• Infecções Hospitalares Graves por Gram-Negativos 
Estreptomicina: 
 
Estreptomicina® 
Ampolas de 1g 
Utilizado no tratamento da Tuberculose, tularemia, peste bubônica 
 
 
 
 
 
Amicacina 
 
Novamin®, Amicilon®, Klebicil®, Bactomicin® //Sulfato de amicacina 
 
 
 
Gentamicina 
Garamicina®, Gentamicil®, Vitamicim® // Sulfato de Gentamicina 
Associado com Betametasona: Diprogenta®, 
 Dipropionato de betametasona+ Sulfato de gentamicina 
Uso ginecológico – Gino Cauterex® 
Uso oftálmico - Gentagran ® 
Uso dermatológico: Garamicina ® 
 
Neomicina 
Em associações com outros fármacos: Nebacetin® (+ BACITRACINA), Trok N®, 
Betnovat N®, Bismu-jet® - uso dermatológico 
Uso proctológico: Xilodase ® 
Uso oftamológico: Flumex-N ® 
Uso ototológico: Otosynalar ® 
Uso tópico boca e gengiva: Gingilone ® 
 
Tobramicina 
Tobradex® Tobragan®, Tobracin® // Tobramicina 
Tobramicina + Dexametasona 
Uso oftamológico: Tobrex ® 
Efeitos Colaterais 
• Ototoxicidade! 
Pode ser coclear ou vestibular, podendo acometer ambas. É em 
grande parte IRREVERSÍVELe costuma ser semelhante com os 
diferentes aminoglicosídeos. 
São dose e tempo dependentes, embora seja praticamente igual 
em doses múltiplas diárias e dose única. 
― Sinais e sintomas: zumbidos, pressão no ouvido, tonteiras, 
vertigem, nistagmo, perda da audição inicialmente para 
altas frequências; 
― Fatores de risco: idosos, distúrbio auditivo prévio, uso de outras 
drogas ototóxicas, insuficiência renal, desidratação e 
desnutrição. 
― > RISCOS COM cana, amica, neomicina 
 
 
Efeitos Colaterais 
• Nefrotoxicidade! 
A nefrotoxicidade pode manifestar-se desde distúrbio renal leve 
reversível ou Injúria Renal Aguda. É semelhante dentre os 
aminoglicosídeos e é menor em dose única diária. 
 
― Sinais e sintomas – poliúria, glicosúria, proteinúria, excreção de sódio 
aumentada, diminuição da osmolaridade urinária, aumento de uréia e 
creatinina séricas (5 – 10%). 
― Fatores de risco – concomitância com drogas nefrotóxicas, uso prévio de 
aminoglicosídeos ou de polimixina, idade avançada, desidratação. 
― Prevenção – Corrigir hipovolemia e melhorar a perfusão renal, prescrever 
racionalmente! 
 
 
Efeitos Colaterais 
• Bloqueio Neuromuscular! 
Caso de bloqueio neuromuscular agudo pode ser atribuído aos 
aminoglicosídeos, 
 Ocorre inibição pré-juncional de acetilcolina e diminuição da 
afinidade do receptor pós-sináptico. 
 
― É REVERSÍVEL COM SAIS DE CÁLCIO 
 
― Fatores de risco – Infusão endovenosa acelerada, lavagem 
intraperitonial com aminoglicosídeo, pacientes curarizados, 
miastenia gravis. 
 
 
Efeitos Colaterais 
Outros : 
 
 
• Neurite Periférica; 
• Disfunção do Nervo Óptico 
• Hipersensibilidade é rara, mas pode ocorrer. 
Interações Medicamentosas 
• Aminoglicosídeos + Betalactâmicos - sinergismo. 
― P. ex: Gentamicina ou Amicacina + penicilina 
antipseudomonas - P. aeruginosa. 
― Aminoglicosídeo + Cefalosporina ou Vancomicina. 
 
• Nefrotoxicidade - Vancomicina, polimixinas, 
anfotericina B, clindamicina, diuréticos de alça. 
 
• Ototoxicidade - Diuréticos de alça. 
 
• Antagonismo - Cloranfenicol, clindamicina, 
macrolídeos e lincomicina – Proximidade do sítio de 
ação! 
 
Bibliografia 
 
 
 
• BRUNTON, L.L., CHABNER, B.A., KNOLLMANN, B.C. Goodman & Gilman’s 
The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition, Ed. McGrawHill, 
2012. 
 
 
• TAVARES, W. Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico. 2ª Edição 
Revista e Ampliada, Ed. Atheneu, 2009.