Resumo antihipertensivos

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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5) FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS 
 
 A hipertensão representa a elevação da pressão arterial 
sistólica e/ou diastólica. O diagnóstico de hipertensão é feito 
quando a pressão arterial sistólica atinge valor igual ou 
superior a 140 mm Hg e a pressão diastólica um valor igual ou 
superior a 90 mm Hg. Acredita-se que a patogenia da 
hipertensão essencial resida: 
a) no rim e no seu papel de regular o volume vascular através 
da eliminação de sal e água; 
b) no sistema renina-angiotensina-aldosterona através dos seus 
efeitos sobre o tono vascular sanguíneo, regulação do fluxo 
sanguíneo renal e metabolismo de sais; e 
c) no sistema nervoso simpático, que regula o tono dos vasos 
de resistência. 
As medicações utilizadas no tratamento da hipertensão 
exercem seus efeitos através de um ou mais desses 
mecanismos reguladores, e podem ser classificadas em 
diuréticos, agonistas alfa-2 de ação central, vasodilatadores 
diretos, antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da ECA e 
antagonistas dos receptores de angiotensina-2. 
Os pressoreceptores arteriais (de alta pressão), que 
efetuam o controle fisiológico da pressão arterial, participam 
do mecanismo reflexo mais importante para o controle da 
pressão momento a momento, e geram potenciais de ação pelas 
variações na forma da parede dos vasos, que são conduzidos ao 
núcleo do trato solitário no sistema nervoso central. Esses 
eventos promovem como resposta o aumento da atividade 
vagal, redução da atividade simpática para o coração e vasos, 
diminuição da freqüência e contratilidade cardíacas, da 
resistência vascular periférica e da capacitância venosa. 
 A hipertensão não controlada produz demandas 
aumentadas sobre o coração (resultando em hipertrofia 
ventricular esquerda e insuficiência cardíaca), bem como sobre 
os vasos do sistema arterial (levando a aterosclerose, doença 
renal e derrame). 
 
A) Diuréticos: Os diuréticos exercem ação anti-hipertensiva 
mediante diminuição da volemia. Promovem a excreção 
de sódio e potássio, diminuindo assim a osmalaridade 
plasmática com conseqüente diminuição do volume 
plasmático. 
 Os diuréticos podem ser classificados de acordo com os 
efeitos predominantes em diferentes pontos do néfron. Cada 
categoria, em função de intensidade de efeito diurético e das 
propriedades farmacocinéticas, é usada preferencialmente em 
determinadas patologias. Os diuréricos de alça, tiazídicos e 
poupadores de potássio são utilizados no tratamento da 
hipertensão. 
 
Diuréticos de alça (alça ascendente de Henle): furosemida, 
bumetanida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida. Atuam 
ao inibir o co-transportador Na+/K+/2Cl- na alça ascendente 
espessa. Aumentam a perda de K+ e Ca+. 
 
Diuréticos tiazídicos (porção proximal do túbulo distal): 
bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona, 
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, 
meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona, 
triclorometiazida. Atuam ao inibir o co-transportador Na+/Cl- 
no túbulo contorcido distal. Aumentam a perda de K+ e 
reduzem a perda de Ca+. 
 
Indapamina 
 
 A indapamida é um diurético derivado indólico da 
clorossulfonamida. Embora feqüentemente classificada no 
grupo das tiazidas, a indapamida não possui o anel tiazídico 
na molécula. 
Seu efeito anti-hipertensivo deve-se, basicamente, a uma 
ação vascular direta: inibição da hiperreatividade às aminas 
vasopressoras, aumento da síntese das prostaglandinas 
vasodilatadoras, inibição da síntese de tromboxano A 2 e 
inibição do fluxo de íons cálcio nas fibras musculares lisas, 
reduzindo a resistência vascular periférica. Sua ação 
hipertensiva tem início em doses nas quais suas propriedades 
diuréticas são mínimas. 
Os efeitos renais da indapamida manifestam-se 
clinicamente apenas em doses superiores à dose de 2,5mg/dia, 
que é a dose onde o efeito anti-hipertensivo é máximo. No 
rim, age no tubo contornado distal, inibindo a reabsorção de 
sódio. A indapamida é rapidamente absorvida no trato 
digestivo após administração oral e fixa-se preferencialmente 
à parede vascular, devido à sua natureza lipofílica. Sofre 
transformação hepática em vários metabólitos ativos, que são 
eliminados principalmente por via urinária, com meia-vida de 
16 horas. Diferentemente dos demais tiazídicos, a indapamida 
não interfere no perfil lipídico nem no metabolismo da 
glicose, mesmo em longo prazo. 
 
Diuréticos poupadores de potássio (túbulo distal): 
espirolactona, triantereno e amilorida. Atuam nos túbulos 
coletores e são diuréticos muito fracos. A amilorida e o 
triantereno atuam ao bloquear os canais de Na+ controlado 
pelo mediador protéico da aldosterona. Já a espirolactona é 
um antagonista do receptor de aldosterona. A função principal 
da aldosterona é a manutenção do volume de fluido 
extracelular, por conservação do Na+ corporal; a sua 
produção depende de aferências renais, estimuladas quando é 
detectada uma redução no volume de fluido circulante. 
 Quando há redução do sódio extracelular, a diminuição 
do volume plasmático e do fluido extracelular diminui o fluxo 
e a pressão de perfusão renais, o que é detectado pelas células 
justaglomerulares renais, que segregam, como resposta, 
renina para a circulação periférica. A renina converte o 
angiotensinogênio em angiotensina-I que, depois, é clivada 
pela enzima conversora de angiotensina (ECA) presente em 
muitos leitos capilares (pricipalemente no pulmão), originado 
angiotensina-II. A agiotensina-II fixa-se a receptores 
membranares específicos à nível supra-renal, produzindo 
segundos mensageiros como o Ca+ e derivados do IP3. a 
ativação da proteinocinase C altera a expressão enzimática, 
favorecendo a síntese de aldosterona. 
 
Diuréticos osmóticos (túbulo proximal, alça ascendente de 
Henle e túbulo coletor): manitol. Formam um complexo com 
a água e impedem sua reabsorção no interior do túbulo. Não 
se mostram úteis no tratamento de condições associadas à 
retenção de sódio. São usados em elevação aguda da pressão 
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 intracraniana ou intra-ocular e prevenção da insuficiência 
renal aguda. 
 
Diuréticos inibidores da anidrase carbônica (túbulo 
contornado proximal): acetalozamida, diclorfenamida, 
metazolamida e brinzolamida. São usados no tratamento de 
glaucoma e não mais como diuréticos. 
 
Diuréticos uricosúricos (túbulo proximal, alça ascendente de 
Henle e porção inicial do túbulo distal): ticrinafem, ácido 
indacínico. Agem ao inibir a reabsorção de urato no túbulo 
contorcido proximal. Podem ser usados no tratamento da 
gota, porém foram suplantados pelo alopurinol. 
 
 
 
 
B) Agonistas alfa-2 de ação central (clonidina, 
guanabenzo e metildopa) 
 
A clonidina (Atensina) estimula os receptores alfa-2 
adrenérgicos no SNC, inibindo a liberação de noradrenalina 
nas terminações nervosas simpáticas (retroalimentação 
negativa), reduzindo a atividade simpática e promovendo 
sedação e diminuição do tônus vasomotor e da freqüência 
cardíaca. 
A eficácia anti-hipertensiva desse grupo de 
medicamentos como monoterapia é, em geral, discreta. Até o 
presente momento, não existe experiência clínica suficiente 
em nosso meio com o inibidor dos receptores 
imidazolidínicos. Essas drogas podem ser úteis em 
associação com medicamentos de outras classes terapêuticas, 
particularmente quando existem evidências de hiperatividade 
simpática. 
Entre os efeitos indesejáveis, destacam-se aqueles 
decorrentes da ação central (pela inibição da ação simpática), 
como sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão 
postural e impotência. Especificamente com a alfametildopa, 
pode ocorrer ainda, com pequena freqüência, galactorréia, 
anemia hemolítica e lesãohepática. O emprego da 
alfametildopa é contra-indicado na presença de disfunção 
hepática. No caso da clonidina, destaca-se a hipertensão 
rebote, quando da suspensão brusca da medicação. 
 
Bloqueadores alfa-1 (prazosina, terazosina e doxazosina): 
O bloqueio de receptores alfa-1 adrenérgicos inibe a 
vasoconstrição induzida por catecolaminas, podendo ocorrer 
vasodilatação arteriolar e venosa, com queda da pressão 
arterial devida à diminuição da resistência periférica. 
 
Apresentam baixa eficácia como monoterapia, devendo 
ser utilizados em associação com outros anti-hipertensivos. 
Podem induzir o aparecimento de tolerância farmacológica, 
que obriga o uso de doses crescentes. Têm a vantagem de 
propiciar melhora do metabolismo lipídico (discreta) e da 
urodinâmica (sintomas) de pacientes com hipertrofia 
prostática. Os efeitos indesejáveis mais comuns são: 
hipotensão postural (mais evidente com a primeira dose), 
palpitação e, eventualmente, astenia. 
 
Bloqueadores beta (propanolol, atenolol, esmolol, timolol, 
pindolol e nadolol): Efeitos resultantes de bloqueio dos 
receptores beta-1 incluem diminuição de freqüência e força 
contrátil cardíacas, consequentemente reduzindo o débito e 
consumo de oxigênio cardíacos, justificativa para uso desses 
bloqueadores em cardiopatia isquêmica, insuficiência 
cardíaca, hipertensão arterial e arritmias cardíacas. O efeito 
anti-hipertensivo é ainda atribuído ao bloqueio de receptores 
beta pré-sinápticos, desse modo diminuindo a transmissão 
adrenérgica. 
 Entre as reações indesejáveis dos betabloqueadores 
destacam-se: broncoespasmo, bradicardia excessiva (inferior a 
50 bat/min), distúrbios da condução atrioventricular, 
depressão miocárdica, vasoconstrição periférica, insônia, 
pesadelos, depressão psíquica, astenia e disfunção sexual. Do 
ponto de vista metabólico, podem acarretar intolerância à 
glicose, hipertrigliceridemia e redução do HDL-colesterol. 
 
C) Vasodilatadores diretos: A hidralazina exerce efeito anti-
hipertensivo por relaxamento direto da musculatura lisa 
arteriolar, cujo mecanismo molecular não é conhecido. A 
vasodilatação associa-se, por reflexo barorreceptor-mediado, 
a poderoso estímulo do sistema nervoso simpático, resultando 
em aumento de freqüência e contratilidade cardíaca. 
Hidralazina aumenta a liberação de noradrenalina pelos 
terminais nervosos simpáticos. Também aumenta a atividade 
de renina plasmática e a retenção hídrica. Esses efeitos 
neutralizam o efeito anti-hipertensivo da hidralazina, exigindo 
terapia combinada com agentes que diminuem os aumentos 
compensatórios no tônus simpático e a retenção de sal e água. 
Outros vasodilatadores: nitroprussiato, minoxidil e diazóxido. 
 
D) antagonistas dos canais de cálcio: o nitrendipino inibe o 
influxo do íon através dos canais de cálcio no músculo liso 
vascular e cardíaco, resultando em dilatação de artérias e 
arteríolas periféricas e vasos cerebrais. Com alto grau de 
seletividade para o músculo liso vascular, diminui a 
resistência vascular periférica e reduz a pressão sanguínea. 
Outros antagonistas dos canais de cálcio: diltiazem, nifedipina 
e verapamil. 
 
E) Inibidores da ECA (captropil, enalapril e benazepril): 
inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) 
antagonizam os efeitos da angiotensina II e são 
potencializadores dos efeitos da bradicinina. Esta última é 
responsável por alguns dos efeitos adversos dos IECA, como 
a tosse (mecanismo: supressão da atividade da cininase II com 
conseqüente acúmulo de bradicinina e substância P – a 
bradicinina estimula as vias nervosas envolvidas no evento da 
tosse, além de estimular as células inflamatórias e os 
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peptídeos pró-infamatórios. A inflamação localizada 
determina um quadro irritativo nas vias aéreas, com 
estimulação dos receptores nervosos e o reflexo vagal da 
tosse. A tosse produzida pelos IECA tem melhora com os 
antinflamatórios sulindaco e indometacina). Inibidores da 
ECA reduzem a pressão arterial por diminuir a resistência 
vascular periférica, com mínimo ou nenhum efeito sobre a 
freqüência e débito cardíacos ou volume arterial circulante. 
Fisiologicamente, o angiotensinogênio circulante de 
origem hepática é rapidamente convertido em angiotensina 1 
por renina, enzima de origem renal, seqüestrada pelas células 
da parede arterial. Angiotensina 1, decapeptídeo 
intermediário, se transforma em angiotensina 2 
(octapeptídeo), por ação da enzima conversora ou convertase, 
presente na face luminal das células endoteliais. Angiotensina 
2 é um potente vasoconstritor e libera aldosterona que 
aumenta a reabsorção tubular distal e proximal de sódio. Com 
isso, diminui a excreção urinária de sódio e água e aumenta a 
caliúria. 
Além de alterar a resistência vascular periférica e a 
função renal, a angiotensina 2 também provoca mudanças na 
estrutura cardíaca, por meio de migração, hipertrofia e 
hiperplasia de células vasculares e cardíacas e aumento de 
matriz protéica extracelular por células musculares lisas e 
fibroblastos cardíacos. Ainda aumenta a pré e pós-carga, 
contribuindo para a hipertrofia e remodelagem do coração. 
Dessa forma participa em várias doenças cardiovasculares. 
 Os iECAS são aparentemente menos eficazes na redução 
da pressão arterial em pacientes negros, do que em pacientes 
 
não negros. Isso ocorre, possivelmente, devido a uma maior 
prevalência de níveis plasmáticos reduzidos de renina na 
população negra hipertensa. 
 Os inibidores da ECA também são de primeira escolha 
nos pacientes hipertensos que não sejam negros ou idosos. 
Como referimos, são indicados em pacientes hipertensos 
diabéticos, graças aos efeitos benéficos na prevenção da 
glomeruloesclerose progressiva, e porque não alteram o 
metabolismo de carboidratos. 
 
 Os iECAS não devem ser usados em mulheres grávidas. 
São contra-indicados durante o 2º e 3º trimestres de gravidez 
devido ao risco de hipotensão fetal, anúria e insuficiência renal 
algumas vezes associados à má-formação fetal e morte. São 
também contra-indicados em pacientes hipertensos com 
estenose da artéria renal bilateral ou com rim único. 
 
F) antagonistas dos receptores de angiotensina-2- 
(Losartan , Valsartan, Ibesartan, Candersartan): 
O sistema renina-angiotensina é visto, 
tradicionalmente, como um sistema endócrino clássico. A 
renina em circulação, de origem renal, atua sobre o 
angiotensinogênio (de origem hepática) para produzir a 
angiotensina I no plasma; por sua vez, a angiotensina I é 
convertida, tanto pela ECA circulante no plasma, quanto pela 
ECA do endotélio pulmonar, para angiotensina II; a 
angiotensina II é então levada para seus órgãos-alvo (artérias, 
coração e rins) pela corrente sangüínea, onde produz a devida 
resposta fisiológica (vasoconstrição e liberação de 
aldosterona, que aumenta a absorção de sódio). 
 
 Mecanismo de ação 
 Bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II, inibindo 
a ação do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-
angiotensina é a angiotensina II, que ligando-se ao receptor 
AT1 causa vasoconstricção e retenção hídrica, ambos levando 
ao aumento da pressão arterial. O bloqueio do receptor AT1 
resulta na redução da pressão arterial e nos efeitos benéficos 
na ICC. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da 
enzima conversora, com as vantagens de não atuar sobre a 
bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina 
angiotensina, e portanto, sobre a angiotensina II resultante das 
vias não dependentes da enzima conversora. 
 
 Farmacocinética 
 As quatro drogas do grupo possuem caracteristicas 
próprias. 
 Lozartan e Candersartan possuem metabólitos ativos, 
enquanto Valsartan e Ibersartan não. Todos têm metabolismo 
de eliminaçãobasicamente hepático, mas o candersartan 
possui dupla eliminação hepática e renal. As meia-vidas 
diferem entre todos, sendo 5 horas para o Lozartan, 6 horas 
para o Valsartan, 13 horas para o Ibersartan e 10 horas para o 
Candersartam. Todos os medicamentos desse grupo são usados 
em dose única diária. 
 
 Uso Clínico 
 Eficaz como monoterapia para a HAS, no entanto não 
são tão eficazes na redução da PA quanto os IECA. Tem 
indicação atual de substitutos do IECA, nos pacientes com 
indicação de uso dessa droga, mas com intolerância devida 
efeitos colaterais. São úteis também no tratamento da 
insuficiência cardíaca, mas atualmente também tem a mesma 
indicação de uso como substitutos do IECA, como na 
hipertensão arterial. 
 
 Efeitos colaterais 
 Efeitos colaterais são raros e com taxas semelhantes ao 
placebo nos estudos realizados. Tosse seca ocorre em menos 
de 1% enquanto com o IECA chega a 5.5%. Efeitos adversos 
raros atribuídos ao uso dos bloqueadores AT1 incluem: 
hepatotoxicidade, edema angioneurótico, e sintomas 
neuropsiquiátricos. 
 
Precauções 
 
Estenose renal bilateral, estenose renal em rim único. 
Contra-indicação absoluta na gravidez. 
 
 
 
Referências Bibliográficas 
 
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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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