Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Questões de Imunologia Prova 1 1) Quais as diferenças entre as células dendríticas convencionais e foliculares? Como e para quem apresentam antígenos? Explique os mecanismos. (2,5) As células dendríticas convencionais processam antígenos (peptídeos) e expressam na via MHC de classe I ou II para os linfócitos TCD8+ ou TCD4+ respectivamente. Para antígenos intracelulares: os antígenos são citosólicos, precisam ser ubiquinizados e processados em peptídios menores pelo proteossomo. No retículo endoplasmático (RE) há formação do MHC I, a proteína TAP ligada à taposina internaliza o peptídeo no RE e a enzima ERAP (“apara”, “recorta”) o peptídeo para encaixar na fenda. O complexo MHC Ipeptídeos é estável e migra através de vesículas do complexo de Golgi para a membrana da célula dendrítica, onde será apresentado para os linfócitos TCD8. Para antígenos extracelulares: os antígenos são endocitados e o lisossomo de une ao fagossomo para formar o fagolisossomo, onde o antígeno será processado em antígenos menores. O MHC II também é formado no RE, dessa forma para não reconhecer antígenos citosólicos, a cadeia proteica invariavelmente é ligada na fenda do MHC II. Vesículas transportam esse MHC II até o fagolisossomo para a ligação MHC IIpeptídeos, a proteina invariante é clivada e fica o CLIP na fenda, que é retirado pelo HLADM, que também verifica o encaixe correto do peptídeo PARE (“apare”) no MHCII. O complexo peptídeoMHCII é estável e migra para membrana onde será apresentado aos linfócitos TCD4. As celulas dendríticas foliculares apresentam antígenos NÃO processados ao linfócitos B, não apresentam MHC de classe I e nem classe II. Possuem capacidade de armazenar antígenos por longos períodos, conferindo imunidade ( como por exemplo o caso da varicela). Além disso as celulas dendríticas foliculares provém de linhagens germinativas diferentes das celulas dendríticas convencionais ( linhagem mieloide). 2) Qual a importância dos receptores do tipo Toll na resposta imune?(1,5) Os receptores do tipo Toll são importantes porque reconhecem padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs), estão presentes em macrófagos, celulas dendríticas e permite uma ligação entre imunidade inata e adaptativa de forma que as células da imunidade inata como por exemplo os macrófagos reconheçam um padrão molecular e secretam citocinas específicas para aquele patógeno, de forma a atrair celulas especificas da imunidade adaptativa para o combate do patógeno. Por exemplo na presença de bacterias o macrófago e outras celulas reconhecem o patógeno e podem produzir IL2 que ajudará na infeccão do linfócito TCD4+ em Th1, específicos para o combate. 3) Quais os elementos necessários para que ocorra resposta imune T dependente? (2,0) Para que ocorra uma resposta T dependente é necessária a participação de células apresentadoras de antígenos (APC) como macrófagos, celulas dendríticas e linfócitos B, pois os linfócitos T não reconhecem os antígenos não processados. As celulas dendríticas são as únicas capazes de de apresentar antígenos para os linfócitos T virgens e dessa forma proporcionar a diferenciação em linfócitos T efetores, que estimularão os macrófagos a aumentar a fagocitose e os linfócitos B a produzirem anticorpos de alta afinidade. Os linfócitos T só reconhecem peptídeos apresentados via MHC classe I e II, que podem ser, respectivamente antígenos intracelulares (reconhecidos por CD8) ou extracelulares (reconhecidos por CD4) esses antígenos devem ser processados. (como explicado na questão 1) 4) O que é apresentação cruzada? (1,0) Algumas células dendríticas especializadas têm a capacidade de capturar e de ingerir células infectadas por vírus ou células tumorais e apresentar estes antígenos a linfócitos T CD8+ virgens. Tratase de um mecanismo pelo qual uma célula dendrítica ativa um CTL (linfócito T citotóxico) não imunizado CD8+ específico para os antígenos de uma terceira célula (geralmente uma célula infectada por vírus ou tumor). A apresentação ocorre, por exemplo, quando uma célula infectada muitas vezes apoptótica é ingerida por uma célula dendrítica e os antígenos microbianos são processados e apresentados em associação com moléculas de MHC de classe I, ao contrário da regra geral para antígenos fagocitados, que são apresentados na associação de moléculas de MHC de classe II. A célula dendrítica também fornece o coestímulo para as células T. Tal processo pode, também, ser conhecido como priming cruzado. 5) Quais os mecanismos de diversidade dos receptores da imunidade adaptativa? (3,0) Os mecanismos de diversidade dos receptores da resposta imune consistem em combinações germinativas aleatórias de genes (V,D e J), na inserção ou deleção que ocorre na junção entre os genes, na hiper mutação somática que ocorre nas células B. As imunoglobulinas 2 cadeias leves e 2 cadeias pesadas. Para cada cadeia o processo de recombinação gênica ocorre de forma que quando ocorre a união de uma cadeia leve com uma cadeia pesada o processo de recombinação é ainda maior e dessa forma as Ig podem responder a uma infinidade de antígenos diferentes e com especificidade. As sequencias V, D e J são separadas por heptâmeros, de forma que no momento de junção dessas sequências pode ocorrer a inserção ou deleção de pares de bases e formar novas sequências que inicialmente não estavam no DNA. Além disso podemos herdar esses genes de maneira diferente, podemos receber mais genes do pai do que da mãe. Prova 2 1) Qual a influência da resposta inflamatória na resposta imune? (1,0) A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e respostas sistêmicas. A principal característica do processo inflamatório é a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extracelulares. A resposta inflamatória está intimamente ligada ao processo de reparo. A inflamação destrói, dilui ou isola o agente nocivo e desencadeia uma série de eventos que tentam curar e reconstruir o tecido danificado. A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa, cujo objetivo final é a eliminação dacausa inicial da lesão celular e das consequências de tal lesão. Sem a inflamação, as infecções se desenvolveriam descontroladamente, as feridas nunca cicatrizariam e o processo destrutivo nos órgãos atacados seria permanente. A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais, uma reação vascular e uma reação celular. Muitos tecidos e células estão envolvidos nessas reações, incluindo o fluido e as proteínas do plasma, as células circulantes, os vasos sanguíneos e os componentes celulares e extracelulares do tecido conjuntivo. A inflamação pode ser aguda ou crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente (em alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias; suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada á presença de linfócitos e macrófagos, á proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Muitos fatores modificam o curso e a aparência morfológica tanto da inflamação aguda, quanto da crônica, e serão esclarecidos ao longo deste capítulo. As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelos estímulo inflamatório. Tais mediadores, agindo solitariamente, em conjunto ou em sequência, amplificam a resposta inflamatória e influenciam sua evolução. As próprias células ou tecidos necróticos – independente da causa da morte celular – também podem desencadear a formação de mediadores da inflamação. Esse é o caso da inflamação aguda que ocorre após o infarto do miocárdio. 2) O que são imunoglobulinas e que funções desempenham. (1,0) São glicoprotéinas secretadas pelos linfocitos B ativados com função de neutralizar antígenos em sua forma intacta, atuando também no recrutamento do sistema complemento, opsonização e facilitando a fagocitose. IgG opsonização, ativação do sistema complemento, imunidade fetal e neonatal, feedback de imunoglobulina e estão envolvidas na citotoxidade mediada por antígenos (NK e macrófagos). É a única passada da mãe para o filho na gravidez, é predominante no plasma e no liquido intersticial. IgMAtivação (ótima) da via clássica do sistema complemento, receptor de antígenos nos linfócitos B virgens. Predomina na circulação. IgA imunidade de mucosa, imunidade ao neonato (aleitamento materno). Predomina no plasma e na mucosa. IgD receptor de antígenos nos linfócitos B virgens. Na mucosa respiratória é secretada em resposta a bactérias e vírus. Indivíduos alérgicos expressam mais IgD do que IgM na membrana dos linfócitos. IgE citotoxidade mediada por eosinófilos, degranulação dos mastócitos. É baixa no plasma, predomina na região de pele e mucosa. 4) O que são citocinas e quimiocinas ? Funções que desempenham na resposta imune? (1,0) Citocinas são substancias produzidas pelas celulas que intervem nas funções do sistema imune e são também uma maneira de comunicação entre as celulas, suas propriedades gerais são: pleiotropismo (diferentes ações em diferentes celulas; por exemplo IL4 ativa a produção de IgE no plasmocito e inime os macrofagos); redundância (diferentes citocinas com a mesma função; por exemplo Il2 ,4 e 5 ativam a proliferação de celulas B); Sinergia (duas ou mais citocinas agem em conjunto para intoduzir determinada função; por exemplo IFNgama e TNF aumento da expressão de MHCI) e Antagonista ( duas ou mais citocinas possuem efeitos contraditório num mesmo grupo celular; por exemplo IFNgama ativa macrófagos e IL4 inibe). Quimiocinas são uma família de citocinas que possuem ação quimiotaticas regulando a migração de leucócitos para o tecido, aumentam a mobilidade celular e a afinidade para moléculas de adesão, regulam também o transito dos linfócitos através dos orgãos linfoides periféricos, estão envolvidas na linfopoise e na angiogenese. 5) Quais elementos envolvidos na resposta imune eficaz contra vírus? Descreva a participação de cada elemento, por exemplo, quem participa no reconhecimento, na apresentação e na resposta para eliminação do patógeno? Nesta resposta haverá participação do Sistema Complemento? Explique quais vias participam. (7,0) Link para material de referência: https://setordevirologiaufsm.files.wordpress.com/2012/10/livrovirologiacapc3adtulo9.pdf O vírus é um patógeno intracelular obrigatório que pode causar a lise da celula contaminada, sendo assim existem algumas respostas imunes eficazes contra os vírus: bloquear a infecção e eliminar células infectadas; a prevenção: por interferon tipo I (inata) e anticorpos (adaptativa); eliminada por células NK (inata) e CT CD8 (adaptativa). O vírus quando no trato respiratório ou gastrointesinal é neutralizado pela IgA, no entanto caso consiga invadir o organismo as células dendríticas reconhecem seus PAMPs (DNA e RNA) e produzem assim Interferon tipo I que inibe a infecção viral e ativam as celulas NK que reconhecem as células infectadas via MHCI e viabilizam a morte da celula. As CD também migram para os órgãos linfoides periféricos nos quais apresentam seus antígenos para os Linfócitos T CD8 que são ativados via MHCI e migram para o sitio de infecção, as CD foliculares também irão apresentar o antígeno para o Linfócito B que ativado irá produzir IgM (primeira ativação) ou IgD mediada pelo linfócito T helper. As células dendríticas plasmocitoides, encontradas nas zonas de células T do baço e dos gânglios linfáticos, além de apresentar antígenos aos linfócitos T, também são responsáveis por secretar grandes quantidades de Interferons tipo I em resposta a infecções virais. As imunoglobulinas serão responsáveis pela neutralização do antígeno, e também pela ativação do sistema complemento principalmente a via clássica que é a ligaçao do anticorpo ao C1, porém ocorre também a ativação da via alternativa visto que ocorre a formação da C3 convertase que cliva C3 e inicia a via. O sistema complemento pode opsonizar a célula contaminada ou facilitar a fagocitose pelos macrófagos e neutrófilos. Prova 3 1) Em relação aos órgãos linfoides,descreva a função do timo e doslinfonodos. (1,0) O timo é um órgão gerador é o local aonde ocorre a maturação dos linfócitos T, chamados de timócitos durante este processo, o timo é bilobulado e multisegmentado, cada segmento é dividido em córtex externo e medula interna, enquanto os macrófagos e as celulas dendríticas se encontram na médula, o córtex é preenchida por linfócitos T, a produção de IL7 necessária para o desenvolvimento das celulas T é produzida pelas celulas epiteliais corticais, são as celulas epiteliais medulares timica (TMEC) que desempenham o papel de apresentação dos antígenos próprios para as celulas T e a sua deleção no caso de celulas autoreativas, as celulas T iniciam sua maturação no cortex e ao longo do processo vão migrando para a medula, apenas quando madura migram para a corrente sanguínea. Já os linfonodos são órgãos periféricos nos quais linfócitos virgens são ativados, no córtex é rico em linfócitos, os linfócitos T e B ocupam regiões distintas, os folículos são as zonas das celulas B que se organizam ao redor de uma FDC (celulas dendríticas foliculares), os folículos primários concentram a maioria dos linfócitos B virgens, nos centros germinativos ocorre a resposta a estimulação antigênica, proliferação de células B, seleção de células B que produzem anticorpos de maior afinidade e geração de celulas de memória e de plasmócitos de longa vida. Os linfóicitos T estão localizados mais centralmente e serão ativados através da presença de antígenos em efetores e de memória. 2) A partir da infecção por um patógeno, descreva detalhadamente como esse patógeno pode ser reconhecido (sistema), processado e apresentado (via MHC) aos linfocitos T Helper (sistema adaptativo). (2,0) O patógeno quando invade o organismo pode ser neutralizado com imunoglobulinas que marcam a célula auxiliando na sua fagocitose, pelo sistema complemento e também pelos receptores TLR, quando este antígeno é reconhecido e então fagocitado por um celula dendrítica que tem o seu o lisossomo se unindo ao fagossomo para formar o fagolisossomo, onde o antígeno será processado em antígenos menores. O MHC II também é formado no RE assim como o MHCI, dessa forma para não reconhecer antígenos citosólicos, a cadeia proteica invariavelmente é ligada na fenda do MHC II. Vesículas transportam esse MHC II até o fagolisossomo para a ligação MHC IIpeptídeos, a proteina invariante é clivada e fica o CLIP na fenda, que é retirado pelo HLADM, que também verifica o encaixe correto do peptídeo PARE (“apare”) no MHCII. O complexo peptídeoMHCII é estável e migra para membrana onde será apresentado aos linfócitos TCD4 ou Linfócitos T helper que reconhece este peptideo e o receptos e as moléculas coativadoras estimulam a expasão clonal . (rever o final) Linfócito T helper = linfócito T CD4 portanto MHCII = patógenos extracelulares 3) Nas respostas imunológicas, que funções desempenham o sistema complemento e as citocinas? (2,0) Citocinas são substancias produzidas pelas celulas do sistema imune que tem como função mediar as funções do sistema imune e é também uma maneira de comunicação entre as celulas suas propriedades gerais são: pleiotropismo (diferentes ações em diferentes em diferentes celulas; por exemplo IL4 ativa a produção de IgE no plasmocito e inime os macrofagos); redundância (diferentes citocinas com a mesma função; por exemplo Il2 ,4 e 5 ativam a proliferação de celulas B); Sinergia (duas ou mais citocinas agem em conjunto para intoduzir determinada função; por exemplo IFNgama e TNF aumento da expressão de MHCI) e Antagonista ( duas ou mais citocinas possuem efeitos contraditório num mesmo grupo celular; por exemplo IFNgama ativa macrófagos e IL4 inibe). O Sistema Complemento é composto por 30 proteínas zimógeneas, ou seja se tornam ativas quando clivadas, são produzidas pelas células derivadas da medula ossea e no figado, presentes no plasma e nas membranas das celulas (componentes), o Sistema complemento tem como função opsonização, lise de patogenos, citocinas próinflamatorias, retiradas de complexos imunes e corpos apoptoticos, existem 3 vias: a classica, alternativa e das lectinas. Para que o sistema complemento expresse a sua atividade é necessária a sua ativação prévia.A clivagem de tais proteínas é feita por proteases altamente específicas,as convertases. Ativação é feita por três vias do complemento, denominadas vias: clássica, da lectina, e alternativa. 4) Qual a importância dos receptores de reconhecimento do tipo Toll para as respostas imunológicas inatas e adaptativa? (2,0) Os receptores do tipo Toll (TLR) estão presentes em todas as celulas do sistema imune, principalmente macrófagos e celulas dendríticas, eles são responsáveis pelo reconhecimento de padrões moleculares de patógenos (PAMP) e dano (DAMP). Os TLR fazem a ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, por exemplo os macrofagos reconhecem os PAMP e secretam citocinas especificas para aquele patógeno, de forma a atrair celulas especificas da imunidade adaptativa para o combate daquele patógeno na presença de bactérias o macrófago (e outras celulas) que reconhecem o antigeno e podem produzir IL1 que ajudará na diferenciação dos linfocitos T CD4 Th1, específico para o combate. Prova 4 1) Descreva o processo de ativação do linfócito T, enfocando: a) moléculas envolvidas A ativação dos linfócito T virgens (naive) ocorre na zona de célula T dos órgãos linfoides secundários (eles recirculam nesses órgãos, haja vista que células T amadurecem no timo), onde encontram antígenos apresentados por células dentriticas. Estas capturam os antígenos proteicos na circulação e os leva até os gânglios linfáticos. Essa ativação ocorre quando o linfócito T virgem reconhece os complexos de peptídeos MHC e recebe sinais coestimuladores das células dendríticas. A partir daí esse reconhecimento: induz a proliferação (expansão clonal) de linfócitos específicos e a diferenciação em linfócitos T efetores e de memória. As células T efetoras, por sua vez, reconhecem os antígenos nos órgãos linfoides e nos tecidos não linfoides periféricos para então eliminálos (são induzidas pela inflamação e pelo dano tecidual) ● CD4: secreta citocinas que: ativam os macrófagos a matar os microrganismos fagocitados, recrutamleucócitos; ajudam as células B a se diferenciarem em células secretoras de anticorpos ● CD8: destroem células infectadas e células tumorais que expressam antígenos associados a MHC de classe I. Depois disso são geradas as células de memória e as respostas das células T diminuem para que o corpo volte à homeostasia. Proliferação e diferenciação LT = reconhecimento do antígeno + coestimulação + citocinas produzidas pelas próprias células T, pelas APCs e pelas células residentes no local desse reconhecimento. b) citocinas produzidas após a ativação O reconhecimento dos antígenos e dos coestimuladores pelas células T desencadeia respostas que culminam na expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno e na diferenciação dessas células T em efetoras e de memória. Essas células T secretam citocinas sobre elas mesmas e sobre outras células envolvidas na defesa. A primeira a ser produzida pelas células T é a IL2, que vai estimular a proliferação (expansão clonal) e diferenciação das células T ativadas pelo antígeno (também chamada de “fator de crescimento de célula T”) além de garantir a sobrevivência e o funcionamento das células T reguladoras. Após a expansão clonal, as células T efetoras têm vida curta e os números de células específicas ao antígeno declinam rapidamente à medida que o antígeno é eliminado e as células de memória são formadas. As células CD4 virgens produzem IL2, as células CD4 efetoras têm a capacidade de expressar moléculas de superfície e secretar citocinas que ativam outras células (linfócitos B, macrófagos e células dendríticas). 2) Após da ativação, o linfócito T fará o homing, descreva este processo Tratase de um mecanismo de migração dirigida de subtipos de linfócitos circulantes em locais de tecido específico. O homing de linfócitos é regulado pela expressão seletiva de moléculas de adesão endotelial e quimiocinas em diferentes tecidos. Por exemplo, alguns linfócitos preferencialmente migram para a mucosa intestinal, e essa migração dirigida é regulada pela quimiocina CCL25 e molécula de adesão endotelial MedCAM, ambas expressas no intestino, que se ligam, respectivamente, ao receptor de quimiocina CCR9 e à integrina α4β1 em linfócitos de homing de intestino. Outros exemplos: As células T de memória central fazem homing para os gânglios linfáticos, onde elas têm baixa capacidade de gerar resposta efetora mas têm alta capacidade de gerar novas células efetoras. As células T de memória efetoras fazem homing para sítios periféricos (mucosas), elas produzem citocinas efetoras (IFNy), ou rapidamente se tornam citotóxicas, porém não proliferam muito. 3) Qual os efeitos das citocinas TNF, IL6 e IL1b na inflamação, enfocando: a) os efeitos sobre o endotélio Três das mais importantes citocinas próinflamatórias são o TNF, a IL1 e a IL6. A IL1 e o TNF induzem as células endoteliais das vênulas póscapilares a expressar tanto a Eselectina quanto a aumentar a expressão de ICAM1 e VCAM1, ligantes das integrinas de leucócitos no endotélio, permitindo o recrutamento dos leucócitos para os tecidos. O TNF e a IL1 também estimulam a secreção de quimiocinas (como CXCL1 e CCL2) por diversas células, que se ligam a receptores de neutrófilos e monócitos, por exemplo, aumentando a afinidade das integrinas leucocitárias a seus ligantes, estimulando assim o movimento direcionado de leucócitos. b) efeitos sistêmicos TNF, IL6 e IL1 produzidos durante a resposta imune inata a infecções ou danos teciduais têm efeitos sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por muitos dos sinais clínicos de doenças infecciosas e inflamatórias. As três citocinas próinflamatórias citadas agem no hipotálamo, induzindo o aumento da temperatura corporal e instalando um quadro de hipertermia, sendo, portanto, chamados de pirógenos endógenos. A febre resultante da resposta TNF, IL6 e IL1 é mediada pelo aumento da síntese de protaglandinas por células hipotalâmicas estimuladas por citocinas. As três também podem induzir a expressão de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos, incluindo CRP e SAP, pentraxinas que desempenham papeis protetores em infecções; e o fibrinogênio, um precursor da fribrina, que contribui para a homeostasia e o reparo tecidual. Tais proteínas de fase aguda são usadas na clínica como sinais da presença de processos infecciosos ou inflamatórios. Em infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e seus efeitos sistêmicos são: ● inibição da contratibilidade do miocárdio e do tônus da musculatura lisa vascular (hipotensão e choque); ● desenvolvimento de trombose intravascular, devido à perda de propriedades anticoagulantes normais do endotélio, pela expressão de fator endotelial e inibição da expressão de trombomodulina ; ● fadiga de células musculares e adiposas (caquexia), pela produção prolongada de TNF. ● 4) Discorra sobre os receptores de reconhecimento padrão, enfocando: a) principais grupos ● TLR (receptores semelhantes a toll): vai de 1 a 9 e estão presentes na membrana plasmática e membrana endossômica de células dendríticas, fagócitos e linfócitos B. ● NLR (receptores semelhantes a NOD): Ex. NOD1 e NOD2. Presente no citoplasma de fagócitos e células epiteliais. ● RLR (receptores semelhantes a RIG): Ex.: RIG1 E MDA5. Presente no citoplasma de fagócitos. b) patógenos que reconhecem ● TLR: Respondem a microorganismos, mas não a células saudáveis ● NOD: Respondem a peptídeoglicanos da parede celular de bactérias ● RLR: Receptores semelhantes à RIG, são sensores citosólicos de RNA viral que respondem a ácidos nucleicos de vírus através a indução da produção de interferons antivirais do tipo 1. 5) Descreva as três principais etapas da ativação do complemento As três vias principais de ativação do complemento são: via clássica: ativada por anticorpos ligados aos antígenos; via alternativa: ativada sobre as superfícies das células microbianas na ausência de anticorpos; via das Lectinas: ativada por um lectina plasmática, que se liga aos resíduos de manose presentes nas superfícies celulares microbianas. As vias das Lectinas e alternativa são mecanismos efetores da imunidade inata, ao passo que a via clássica é o principal mecanismo da imunidade humoral adaptativa. De maneira mais aprofundada: VIA ALTERNATIVA Resulta na proteólise de C3 e na ligação estável de seu produto de clivagem C3b a superfícies microbianas,sem a participação de anticorpos. C3b sofre alteração conformacional pósclivagem, ocorre a exposição de um sítio de ligação para o fator B. Este, ligase a proteína C3b na superfície de um microorganismo. O fator B ligado é clivado pelo fator D, liberando Ba e gerando um fragmento maior Bb, que permanece ligado ao C3b. O complexo C3bBb é a C3convertase da via alternativa. Esta funciona para amplificar a ativação do complemento quando ela é iniciada pela via alternativa ou pelas vias clássicas ou das lectinas. Quando C3 é clivado, C3b permanece aderido as células e C3a é liberado. Outra proteína da via alternativa, properdina, pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb. Algumas das moléculas de C3b ligamse a própria convertase, resultando na formação de um complexo que contém uma metade Bb e duas moléculas C3b – C5convertase da via alternativa, a qual cliva C5. VIA CLÁSSICA A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 aos domínios de IgG ou IgM que possuem antígenos ligados. C1 é composto de C1q, C1r e C1s. C1q se liga ao anticorpo, e C1r e C1s são proteases. C1q realiza a função de reconhecimento da molécula. C1r cliva e ativa C1s. C1s cliva e ativa C4, gerando C4b (homólogo a C3) e C4a. C2 forma um complexo com C4b e é clivada por C1s, gerando C2a. O complexo resultante C4b@a é a C3convertase da via clássica. Ele possui a habilidade de se ligar ao C3 e cliválo. C3 na via alternativa é homólogo a C4 na via clássica e o fator B é homólogo a C2. Algumas moléculas de C3b ligamse para formar o complexo C4b2a3b, que funciona como a C5convertase da via clássica. Esta clica C5 e inicia as etapas finais da ativação do complemento. Nas infecções por pneumococos ocorre uma forma variante da via clássica, independente de anticorpo, que é ativada por carboidratos que se ligam a lectinas. Macrófagos expressam SIGNR1, que pode reconhecer o polissacarídeo do pneumococo e também pode se ligar ao C1q. Ligações ao SINGR1 ativam a via clássica e permitem que o pneumococo seja recoberto por C3b. VIA DAS LECTINAS Ocorre na ausência de anticorpos por meio da ligação de polissacarídeos microbianos as lectinas circulantes, como MBL ou ficolinas. Essas lectinas lembram estruturalmente o C1q. MBL ligase aos resíduos de manose nos polissacarídeos. A MBL e as ficolinas se associam as MASP1, MASP2 e MASP3. As proteínas MASP são estruturalmente homologas as proteínas C1r e C1s e possuem como função a clivagem de C4 e de C2 para ativas as vias do complemento. MASP2 é quem cliva C4 e C2. 6) O HLA de classe I e II estão envolvidos na apresentação de antígenos. a) Quais os dois tipos celulares que se relacionam com cada uma das moléculas durante esse processo? As moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos e são reconhecidas pelas células T CD8+ (CTL linfócitos T citotóxicos) , já as moléculas do MHC de classe II são reconhecidas pelas células T CD4+ . b) Considerando sua origem, quais tipos de antígenos essas moléculas apresentam? As moléculas do MHC de classe I são expressas em praticamente todas as células nucleadas. Sua função é eliminar as células infectadas através da apresentação de microorganismos intracelulares (vírus) e antígenos tumorais. As moléculas do MHC de classe II são expressas apenas por APCs, como células dendríticas, linfócitos B, macrófagos, e outras células (por exemplo as células endoteliais). Sua função consiste em ajudar os linfócitos T CD4+ a reconhecer derivados de peptídeos e proteínas extracelulares de microrganismos. 7) Descreva sucintamente a estrutura das moléculas de Imunoglobulinas destacando a importância de sua estrutura para a função que exerce na resposta imune. Imunoglobulinas e anticorpos são usados como sinônimos. Todas as moléculas de anticorpos têm a mesma estrutura básica, variando apenas a região de ligação aos antígenos. Eles são compostos por uma estrutura central simétrica comum, composta por duas cadeias pesadas idênticas covalentemente unidas e duas cadeias leves idênticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada. Cada cadeia é forma por dois ou mais domínio enovelados Igs enovelados independentemente, com cerca de 110 aa, centendo sequências conservadas e pontes de dissulfeto intracadeias. As cadeias leves e pesadas são compostas por regiões aminoterminais variáveis (V), que participam do reconhecimento de antígenos e diferem entre imunoglobulinas de diferentes especificidades, e regiões carboxiterminais constantes (C), que medeiam as funções efetoras desses anticorpos (apenas da cadeia pesada, as da cadeia leve não atuam). As regiões variáveis contêm áreas de variabilidade na sequência de aminoácidos que diferem os anticorpos sintetizados por um clone de linfócito B daqueles produzidos por outros clones. As regiões V da cadeia leve e da cadeia pesada contêm três regiões hipervariáveis separadas (3 CDRs nos domínios Vh e 3 CDR nos domínios Vl), cerca de 10 aa, que são especialmente montadas para formar o sítio de ligação ao antígeno da molécula de anticorpo. Assim, cada imunoglobulina (monômero) possui no mínimo dois sítios de ligação ao antígeno. Existem nas regiões variáveis dos anticorpos alguns segmentos conhecidos como hipervariáveis ou ainda regiões determinantes de complementariedade (CDR). As diferenças sequenciais entre os CDR de diferentes moléculas de anticorpos contribuem para a formação de superfícies de interação distintas e, portanto, para a geração das especificidades de cada anticorpo. As diferenças nas regiões constantes, ou seja, na região C da cadeia pesada é que permite que as moléculas de anticorpos sejam dividas em classe, ou isótipos, e subclasses distintas (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM). Diferentes isótipos e subtipos de anticorpos realizam diferentes funções efetoras, uma vez que depende da ligação da região C dos anticorpos com as diferentes células. A molécula de anticorpo possui uma flexibilidade característica, graças as regiões de dobradiça, que permite sua ligação a diferentes formas de antígenos. Logo, os dois sítios de ligação ao antígeno podem simultaneamente se ligar a dois determinantes separados por distâncias variáveis. Anticorpos secretados possuem diferentes sequências de aminoácidos na porçãocarboxiterminal da região C da cadeia pesada, do que aqueles que são associados a membrana. Existem diferenças sequenciais nas regiões C da cadeias leves e pesadas em anticorpos da mesma espécie, provenientes de indivíduos diferentes. Quando essa variante polimórfica pode ser reconhecida por um anticorpo, é denominada alótipo e o anticorpo que a reconhece é um antialotípico. Os idiótipos dos anticorpos são diferenças observadas entre as regiões V, relacionadas aos CDR, eles são da mesma classe, mas foram produzidos por linfócitos B diferentes.
Compartilhar