Agentes antidepressivos

Prévia do material em texto

Agentes antidepressivos
A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos – que são distúrbios do humor, e não desequilíbrios do pensamento ou da cognição. 
A alucinação grave pode ser acompanhada por alucinações e delírios, e é chamada de psicótica.
No mundo inteiro, a depressão é importante causa de incapacidade e de morte prematura – além do risco significativo de suicídio, os indivíduos depressivos tem a probabilidade de morrer por outras causas, como cardiopatias ou câncer.
Normalmente está associada a distúrbios centrais aliados a outras condições psiquiátricas, como ansiedade, distúrbios alimentares e dependência de substâncias.
Os sintomas da depressão podem ser emocionais e biológicos – dentre os emocionais, destaca-se o humor depressivo, com ruminação excessiva de pensamentos negativos, infelicidade, apatia, pessimismo, autoestima baixa, sentimento de culpa, inadequação, sentimento de feiura, indecisão, perda de motivação, anedonia, perda da sensação de recompensa.
Dentre os sintomas biológicos, há retardo do pensamento e da ação, perda de libido, distúrbios do sono e perda de apetite.
Há dois tipos de síndrome depressiva: depressão unipolar, na qual as alterações de humor seguem sempre a mesma direção; e a depressão bipolar, na qual a depressão se alterna com a mania (mania é o ‘exato oposto’ da depressão).
A depressão unipolar é, comumente, não familiar, e associa-se claramente a eventos estressantes a vida, normalmente acompanhada por sintomas de ansiedade e agitação. Este tipo de depressão é chamado de depressão reativa. Alguns casos (25%) tem origem familiar, e são chamados de depressão endógena, não se relacionando a estresses externos. Esta distinção é apenas clínica, e acredita-se que o uso de antidepressivos não possui nenhuma especificidade para um dos tipos.
A depressão bipolar geralmente aparece no inicio da vida adulta, é menos comum, e resulta em depressão e mania oscilando durante o período de algumas semanas. Episódios de depressão bipolar podem ser confundidos com psicose. Há uma forte tendência hereditária.
A depressão não pode ser atribuída à atividade neuronal alterada dentro de somente uma região do cérebro. Contudo, tudo indica que o córtex pré-frontal, a amídala e o hipocampo podem estar envolvidos nestas desordens.
Teoria das monoaminas
 Afirma que a depressão pode ser causada por déficit funcional de monoaminas neurotransmissoras, noradrenalina e serotonina, em certos locais do cérebro, enquanto a mania resulta do excesso funcional destas substâncias.
Clinicamente, parece que os inibidores da captura de noradrenalina e os inibidores da captura de serotonina são igualmente eficazes como antidepressivos, embora os pacientes possam responder melhor a um ou a outro.
Apesar dos efeitos bioquímicos aparecerem rapidamente (horas), os efeitos clínicos antidepressivos só aparecem depois de semanas – isto sugere que alterações adaptativas do cérebro, e não o efeito primário do fármaco, são responsáveis pela melhora clínica.
Mecanismos neuroendócrinos
Os neurônios hipotalâmicos que controlam a função hipofisária recebem aferências noradrenérgicas e serotoninérgicas, que controlam a descarga destas células. As células hipotalâmicas liberam CRF (Fator liberador de Corticotrofina, Corticotrophin-releasing factor), que estimula as células hipofisárias a secretar ACTH (Hormônio adrenocorticotrópico, Adrenocorticotrophic hormone), levando, por sua vez, à secreção de cortisol.
A concentração plasmática de cortisol geralmente é elevada nos pacientes depressivos.
Outros hormônios no plasma também são afetados – a concentração de GH reduz, e a de prolactina, aumenta.
CRF distribui-se amplamente no cérebro e tem efeitos comportamentais que são distintos de suas funções endócrinas – simula alguns efeitos da depressão, como a diminuição da atividade, perda de apetite e aumento dos sinais de ansiedade.
Efeitos tróficos e neuroplasticidade
Acredita-se que redução dos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), ou o mau funcionamento do seu receptor, são importantes causas da depressão. O tratamento com putas antidepressivos é capaz de regular os níveis deste fator de crescimento.
A transmissão glutamatérgica está acima do normal em pacientes depressivos. Os antidepressivos podem reduzir a liberação de glutamato e deprimir a função de seu receptor NMDA.
Por fim, acredita-se que a depressão pode estar envolvida com a perda neuronal no hipocampo e no córtex pré-frontal, e a terapia com antidepressivos reduz ou reverte esta perda.
Tipos de fármacos antidepressivos
Inibidores da captura de monoaminas
Inibidores seletivos da captura de serotonina (ISCS) – fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram;
Antidepressivos tricíclicos clássicos (ADTs) – imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina. Tem capacidade variada de inibir a captura de noradrenalina e serotonina;
Inibidores da captura de serotonina/noradrenalina (ICSN) – venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprana;
Inibidores da captura de noradrenalina (ISCN) – bupropiona, reboxetina, atomoxetina;
“Erva-de-São-João”
Antagonistas dos receptores de monoaminas – mirtazapina, trazodona, mianserina. Também tem leve efeito inibidor da captura de monoaminas e estimulante da sua liberação (caso bloquear receptores α2-adrenérgicos);
Inibidores da monoamino-oxidase (MAO)
Inibidores irreversíveis (não seletivos pra MAO A ou B) – fenelzina, tranilcipromina;
Inibidores reversíveis (seletivos para MAO A) – moclobemida;
OBS: Inibição da MAO A que causa efeitos antidepressivos.
 OBS: Os neurônios afetados tem capacidade de infraregular seus receptores a serotonina e noradrenalina.
Mecanismo de ação dos antidepressivos
Alterações adaptativas crônicas
Por que as melhoras clínicas surgem muito após as alterações bioquímicas no cérebro, acredita-se que os efeitos dos antidepressivos ocorram por causa de alterações adaptativas no cérebro devido à exposição crônica aos antidepressivos.
Sabe-se que, de forma aguda, o aumento da concentração de serotonina no espaço sináptico não é tão acentuado como é de se esperar. Isso ocorre por que, com aumento de serotonina no espaço sináptico, há ativação de receptores 5-HT1a, que inibem a liberação de serotonina – este fenômeno reduz o efeito inibidor da captura de serotonina, reduzindo a eficácia terapêutica do antidepressivo a curto prazo. Entretanto, com administração crônica de antidepressivos, há infraregulação dos receptores 5-HT1a, reduzindo a intensidade com que ocorre o efeito citado. Isto pode explicar o início retardado da melhora clínica causada por antidepressivos.
Controle noradrenérgico da liberação de serotonina
O bloqueio de receptores α2-adrenérgicos no SNC reduzirá o fenômeno de feedback negativo mediado por noradrenalina, e o resultado será aumento da liberação de noradrenalina.
Também, antagonistas α2 podem estimular a liberação de serotonina por 2 mecanismos:
Bloqueio de receptores α2 nos neurônios serotoninérgicos;
Bloqueio de autorreceptores α2 em neurônios que inervam, através de noradrenalina, neurônios serotoninérgicos. A alta concentração de noradrenalina no espaço sináptico ativará receptores α1 pós-sinápticos (no neurônio serotoninérgico), induzindo a liberação de serotonina.
Sabe-se que o uso de antagonistas adrenérgicos causa respostas uma pequena rápida melhora, mas as respostas adaptativas são mais lentas, retardando o início da melhora clínica pelo antidepressivo.
Inibidores da captura de monoaminas
Inibidores seletivos da captura de serotonina (ISCS) – fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, citalopram, escitalopram.
São os antidepressivos mais frequentemente prescritos.
Apresentam seletividade para bloquear a captura de serotonina ao invés de noradrenalina, sendo menos propensos a causar efeitos colaterais colinérgicos que os Antidepressivos tricíclicos e possuem menos risco de superdosagem.
São tão eficazes quanto ADTs e IMAOs no tratamentoda depressão moderada, mas na depressão grave, os mais indicados são ADTs.
Também podem ser usados para tratar distúrbios de ansiedade.
Cada paciente responde melhor a um ISCS, e isto também se deve ao fato de que eles possuem varias propriedades farmacológicas diferentes.
Fluoxetina também são antagonistas 5-HT2c (característica de outros antidepressivos);
Sertralina também é inibidor da captura de dopamina;
Citalopram também é anti-histamínico e inibidor de enzimas hepáticas;
Escitalopram é isômero do citalopram sem seus outros efeitos;
Seus efeitos colaterais incluem náusea, perda de peso, insônia, perda de libido e frigidez. Podem ocorrer por ativação de receptores não relacionados à depressão (5-HT2, 5-HT3 e 5-HT4) ou ativação de receptores relacionados à depressão na localização cerebral errada (ex: 5-HT1a) – portanto, a estimulação de receptores a serotonina podem causar respostas terapêuticas ou adversas. Se usados junto a IMAOs ou outros ISCS podem causar Síndrome da serotonina (tremor, hipertemia e colapso cardiovascular, podendo resultar em morte).
Também são usados na ansiedade e no TOC.
Inibidores da captura de noradrenalina (ISCN) – maprotilina, bupropiona, reboxetina e atomoxetina
Bupropiona inibe tanto a captura de noradrenalina quanto de dopamina (não inibe a captura de serotonina). Ao contrário da cocaína e de anfetaminas, não induz euforia. Também é usada no tratamento de dependentes a nicotina.
Reboxetina e atomoxetina são altamente seletivos pela captura de noradrenalina, mas sua eficácia como antidepressivos é menor que a de ADTs.
Inibidores não-seletivos da captura de monoaminas (ICSN) – venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprana
São amplamente usados devido a sua alta eficácia como antidepressivos e reduzido perfil de efeitos colaterais.
Milnaciprana e desvenlafaxina possuem seletividade maior para a captura de noradrenalina;
Venlafaxina possui maior seletividade para a captura de serotonina;
Venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina são usadas contra distúrbios de ansiedade.
Venlafaxina é metabolizada a desvenlafaxina.
Desvenlafaxina também pode ser usada para amenizar sintomas da pré-menopausa (ex: calor e insônia)
Duloxetina e milnaciprana são usados contra a dor neuropática e a fibromialgia;
Duloxetina também pode ser usada no tratamento de incontinência urinária e é hepatóxica.
Seus efeitos colaterais, provavelmente devido à ativação de receptores noradrenérgicos, incluem cefaleia, insônia, disfunção sexual, hipossalivação, tontura, sudorese e perda de apetite.
Na superdosagem, pode ocorrer Sindrome da serotonina, convulsão e anormalidades na condução cardíaca.
Antidepressivos tricíclicos – imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina
Foram inicialmente produzidos como antipsicóticos em potencial.
Ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas (90-95%) e a proteínas extravasculares (explicando seu alto volume de distribuição e baixa taxa de eliminação).
Podem ser metabolizados por desmetilação ou hidroxilação no fígado, sendo que ambos metabólitos retém a atividade antidepressiva. Estes são inativados por glicuronidação.
Os complexos de glicuronídio são excretados na urina.
Tende a haver acúmulo, principalmente em idosos, o que pode levar a desenvolvimento gradual de efeitos colaterais.
Seu mecanismo de ação baseia-se no bloqueio da captura de monoaminas pelas terminações nervosas por competir com o sítio de ligação da monoamina no seu transportador. A maioria inibe fortemente a captura de serotonina e noradrenalina, tendo pouco efeito sobre a captura de dopamina.
Acredita-se que a melhora da depressão seja reflexo do aumento da transmissão serotoninérgica, e que a melhora dos sintomas físicos seja pelo aumento da transmissão noradrenérgica. O problema é que os metabólitos dos ADTs mantém efeitos farmacológicos, entretanto, costumam diferir do fármaco de origem no que se refere a seletividade por captura de serotonina ou noradrenalina.
Além da atividade sobre a captura de monoaminas, ADTs normalmente afeta outros receptores (ex: histamina, muscarínicos e de serotonina). Destaca-se a importância da ação sobre receptores muscarinicos no perfil de efeitos colaterais dos ADTs.
Também podem ser usados para combater a dor neuropática.
Seus efeitos colaterais incluem sedação (bloqueio H1), confusão e falta de coordenação motora. Estes efeitos podem ocorrer no paciente no inicio do tratamento, mas tende a desaparecer com o surgimento dos efeitos antidepressivos. 
Os efeitos colaterais “atropínicos” incluem hipossalivação, visão embaçada, constipação e retenção urinária – estes são evidentes na amitriptilina e escassos na desipramina.
Há hipotensão postural por bloqueio de receptores α. A sedação é prolongada e o desempenho diurno pode ser afetado por sonolência e falta de concentração.
Na superdosagem, há, inicialmente, excitação e delírio, que podem ser acompanhadas por convulsões. È seguido por coma e depressão respiratória. Pode haver arritmia ventricular, mas até doses terapêuticas aumentam o risco de morte súbita por motivos cardíacos. Eram comumente usados para suicídio.
Os ADTs tem maior probabilidade de causar efeitos adversos quando administrados com outros fármacos – isto ocorre devido a sua necessidade de metabolização por enzimas CYP do fígado, processo que pode ser reduzido por competição com outro fármaco (ex: antipsicóticos, esteroides, etc). Eles também potencializam o efeito do álcool e dos anestésicos por motivos desconhecidos, e a depressão respiratória é grave. O uso concomitante a agentes anti-hipertensivos e IMAOs pode ser perigosa.
	Fármaco ou Metabólito
	Captação de NE
	Captação de 5-HT
	Imipramina
	X
	
	Desmetilimipramina
	X
	
	Hidroxi-desmetilimipramina
	X
	
	Clomipramina
	
	X
	Desmetil-clomipramina
	X
	
	Amitriptilina
	=
	=
	Nortriptilina 
(desmetil-amitriptilina)
	X
	
	Hidroxinortriptilina
	=
	=
	Proporção da inibição de captura (NE : 5-HT)
	
Fármaco(s)
	
Categoria
	
Seletividade
	1000
	Maprotilina
	ISCN
	
Captura de noradrenalina
	
100
	Desipramina
Reboxetina
	ADT
ISCN
	
	
10
	Protriptilina
Nortriptilina
	ADT
ADT
	
	
1
	Amitriptilina
Imipramina
	ADT
ADT
	
Não-seletivos
	0,1
	Clomipramina
	ADT
	
	< 0,1 e > 0,01
	Venfalaxina
	ICSN
	
Captura de serotonina
	
0,01
	Paroxetina
Fluvoxamina
Sertralina
Fluoxetina
	ISCS
ISCS
ISCS
ISCS
	
	0,001
	Citalopram
	ISCS
	
Antagonistas dos receptores de monoaminas
Mirtazepina bloqueia:
Receptores α;
Bloqueio α2 causa aumentando a liberação de noradrenalina e serotonina.
Receptores 5-HT2c;
Receptores 5-HT2a e 5-HT3, causando redução dos efeitos colaterais causados por estes receptores (ex: disfunção sexual e náusea).
Receptores H1 de histamina, podendo causar sedação;
Outros.
Trazodona bloqueia:
Receptores 5-HT2a;
Receptores 5-HT2c;
Captura de serotonina.
Mianserina bloqueia:
Receptores α2;
Receptores α1, reduzindo a taxa de proliferação na medula óssea;
Receptores H1;
Receptores 5-HT2a
Possuem menos efeitos cardiovasculares que ADTs.
Inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) – fenelzina, iproniazida, isocarboxazida, tranilcipromina, moclobemida
Possuem eficácia clínica reduzida e efeitos colaterais acentuados em relação a outros antidepressivos.
A monoamino-oxidase é encontrada em quase todos os tecidos, e existem duas formas semelhantes.
MAO-A
Tem preferência por serotonina, sendo o principal alvo de antidepressivos.
MAO-B
Tem preferência por feniletilamina e dopamina. Seu bloqueio é útil no combate contra o Parkinson.
Estão localizadas intracelularmente, principalmente nas mitocôndrias, e tem duas funções principais:
Nas terminações nervosas, regula a concentração intraneuronal livre de noradrenalina ou serotonina. Esta função não está envolvida na terminação da ação de neurotransmissores liberados.
Importante na ativação de aminas endógenas e ingeridas(ex: Tiramina), que, sem a MAO, e em excesso, produziriam efeitos adversos.
Os inibidores da MAO causam inibição irreversível da MAO, normalmente, não fazendo distinção entre MAO-A e MAO-B. Eles fazem ligação covalente com a enzima, resultando em inibição irreversível e duradoura (exceto moclobemida, reversível e seletiva a MAO-A). Podem ser tão não seletivos que podem inibir outras enzimas, principalmente enzimas de metabolização, o que explica várias das interações medicamentosas com IMAOs.
Eles causam aumento rápido e sustentado das concentrações de serotonina, noradrenalina e dopamina (sendo serotonina a mais afetada, e a dopamina a menos afetada). Diferentemente dos ADTs, IMAOs tendem a não aumentar as respostas de órgãos periféricos a estímulos simpáticos. Isto por que os IMAOs aumentam o conteúdo citoplasmático de monoaminas (principalmente), causando alta disponibilidade de neurotransmissor, mas não necessariamente causando liberação deste neurotransmissor (isto tende a acontecer de forma leve, e também pode acontecer com aminas simpaticomiméticas de ação indireta, como anfetaminas e tiramina – isto é importante na “reação do queijo”).
Seus efeitos incluem aumento da atividade motora, euforia e excitação, notório com uma dose e que dura por vários dias (diferentemente de inibidores da captura de monoaminas).
Seus efeitos colaterais incluem hipotensão (pois outras aminas deslocam a noradrenalina da sua vesícula citoplasmática, não podendo ser exocitada). A estimulação central excessiva pode causar tremores, excitação, insônia, e, em superdosagens, convulsões. Há, também, aumento do apetite (podendo levar a ganho de peso), efeitos “atropínicos” (ex: hipossalivação, visão embaçada, retenção urinária, etc) menos pronunciados que nos ADTs. Fenelzina e Iproniazida raramente causam hepatotoxicidade.
A interação com outros fármacos ou alimentos é o principal problema dos IMAOs – a reação do queijo é consequência da inibição da MAO e ocorre quando aminas geralmente inofensivas, como a tiramina, são ingeridas por um usuário de IMAO. A tiramina normalmente é metabolizada no TGI e no Fígado pela MAO, e uma pequena quantidade atinge a circulação sistêmica – a inibição da MAO permite que a tiramina seja mais absorvida e cause mais efeitos simpaticomiméticos. O resultado é hipertensão aguda, com cefaleia latejante intensa, e até hemorragia intracraniana.
Também, pode haver hipertensão em pacientes que usam IMAOs associados a ADTs – isto pode ocorrer devido à alta taxa de inibição da captura de noradrenalina.
Por fim, pode haver interação com petidina, causando hiperpirexia intensa, com agitação, coma e hipotensão.
OBS: Agentes simpaticomiméticos de ação indireta (tiramina, anfetamina, efedrina, metilfenidato)
Induzem a liberação de noradrenalina na ausência da despolarização da membrana da terminação nervosa noradrenérgica.
Apresentam ações fracas sobre receptores adrenérgicos, mas assemelham-se suficientemente à noradrenalina de forma que são captados pela captação 1.
São captados (captação 1) pela terminação nervosa noradrenérgica. Posteriormente, são captados pelo carreador vesicular em troca de noradrenalina – parte dessa noradrenalina, agora citoplasmática, é degradada pela MAO. A noradrenalina citoplasmática que não foi degradada pela MAO é trocada, pela captação 1, pelo simpaticomimético de ação indireta. Assim, a noradrenalina se faz presente na sinapse e o simpaticomimético de ação indireta se faz presente no citosol da terminação nervosa noradrenérgica. Trata-se de uma “ação cíclica”.
Não são específicas nas suas ações, e seus efeitos resultam da soma de: fraco efeito de agonista adrenérgico + inibição da captação 1 + inibição da MAO.
Seus efeitos são influenciados por substancias que influenciam a transmissão noradrenérgica. (ex: reserpina e 6-hidroxidopamina antagonizam seus efeitos, pois causam depleção da noradrenalina nas terminações nervosas noradrenérgicas; inibidores da MAO potencializam seus efeitos, pois impedem a degradação da noradrenalina deslocada das vesículas para o citoplasma – isto é destacado para a Tiramina, já que a mesma é degradada pela MAO hepática e intestinal antes de chegar à circulação sistêmica (metabolismo de 1ª passagem), portanto, a ingestão de alimentos ricos em tiramina durante o uso de inibidores da MAO pode causar hipertensão acentuada); inibidores da captação 1 (ex: imipramina) antagonizam seus efeitos ao impedirem sua captação pelas terminações nervosas noradrenérgicas). 
Desempenham efeitos importantes no SNC, pois não alteram a liberação apenas de noradrenalina, mas, também, de Dopamina e 5-HT. Há desenvolvimento acentuado de tolerância.
Seus efeitos incluem broncodilatação, hipertensão, vasoconstrição periférica, aumento da frequência e da força dos batimentos cardíacos e inibição da motilidade gastrintestinal.
Não usadas clinicamente em virtude dos seus efeitos simpaticomiméticos periféricos, com exceção da efedrina (usada como descongestionante nasal).
Outros agentes antidepressivos
Metilfolato, usado como suplemento diário.
Estrogênio, conhecido por melhorar o humor em mulheres pré-menopausa, podendo também ser útil no tratamento da depressão pós-parto.
Eficácia e usos clínicos dos agentes antidepressivos
Fatores farmacogenéticos
A variação individual em resposta a antidepressivos é notória. Pode ser, também, causada por heterogeneidade da afecção clinica. Destacam-se polimorfismos no gene da CYP responsável pela sua metabolização e no gene do transportador de monoaminas.
Suicídio
Os antidepressivos aumentam o risco de suicido em pacientes depressivos, especialmente jovens.
Depressão leve é normalmente tratada sem fármacos, sendo antidepressivos usados apenas caso não haja melhora.
Antidepressivos são aconselhados para casos de depressão moderada a grave.
A eficácia clínica de antidepressivos é limitada e varia entre indivíduos. Efeitos placebo e psicológicos são evidentes.
O fármaco de escolha é baseado em aspectos do indivíduo, incluindo doenças paralelas, tratamentos paralelos, risco de suicido e resposta prévia ao tratamento.
Antidepressivos demoram muitas semanas para terem seus efeitos clínicos pronunciados, e as opções por mudança de dosagem não devem ser precipitadas.
O tratamento deve durar em torno de dois anos.
Ansiolíticos e antipsicóticos são uteis como terapia adjunta.
Usos clínicos diferentes da depressão:
Tratamento de dor neuropática é feito por amitriptilina, nortriptilina, etc.
Alterações de ansiedade podem ser tratadas por venlafaxina, duloxetina, etc.
Fibromialgia pode ser tratada por duloxetina, venlafaxina, ISCS e ADTs.
Depressão bipolar pode ser tratada por fluoxetina + olanzepina.
Abandono do tabagismo pode ser estimulado por bupropiona.
Distúrbios de atenção com hiperatividade podem ser tratados por atomoxetina.