Analgésicos opióides

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Analgésicos opióides
O ópio é um extrato do suco da Papaver somniferum, que contém a morfina e outros alcaloides relacionados.
Aspectos químicos
Análogos da morfina
Diamorfina (heroína)			c. Oxicodona
Codeína				d. Naloxona (antagonista opióide)
Derivados sintéticos
Série da fenilpiperidina
Fentanila			c. Sufentanila
Alfentanila			d. Remifentanila
Série da metadona
Metadona
Série do benzomorfano
Pentazocina			b. Ciclazocina
Série da tebaína
Buprenorfina	(agonista parcial)		b. Etorfina
Farmacocinética
A absorção, de forma geral, é muito boa por qualquer via de administração (apesar de que a vira oral sofra intenso metabolismo de primeira passagem, que é muito variável entre usuários, dificultando a previsão dos efeitos dos opióides administrados por esta via – oxicodona e codeína sofrem menos deste efeito de primeira passagem).
São capazes de abandonar rapidamente a circulação sanguínea, e tendem a se localizar em maiores concentrações nos órgãos mais perfundidos. Sua concentração no músculo esquelético é reduzida, mas este tecido serve como principal reservatório, devido ao seu maior volume. O tecido adiposo também acumula bem opióides.
A metabolização é principalmente hepática (com forte metabolismo de primeira passagem quando há administração via oral), normalmente com associação a um glicuronídeo, e os glicuronídeos de opióides são excretados principalmente na urina.
OBS: nos recém-nascidos, a baixa capacidade de conjugação a glicuronídeo leva à longa duração da ação de opióides, que não devem ser usados no período neonatal ou como analgésico durante o parto, pois podem causar extensa depressão respiratória no bebê (exceto a petidina).
Os análogos que não possuem hidroxila na posição 3 (ex: diamorfina, codeína) são metabolizados a morfina, que é responsável pelo efeito farmacológico do fármaco.
A morfina-3-glicuronídio é excitatório através do sistema GABA/glicinérgico; a morfina-6-glicuronídio é um analgésico cerca de 5 vezes mais potente que a morfina. Porém, estes compostos possuem baixa lipossolubilidade, tendo a travessia pela barreira hematoencefálica reduzida, e, portanto, devem contribuir pouco com a analgesia.
Os ésteres são hidrolisados por esterases comuns, gerando morfina, que é metabolizada pela sua via normal.
O metabolismo oxidativo hepático é a via de degradação de fenilpiperidínicos. A meperidina gera um metabolito ativo, a normeperidina, que em pacientes com disfunção renal ou que tomam altas doses do fármaco, pode causar convulsões.
A excreção é renal principalmente, mas uma mínima concentração de conjugados a glicuronídios existem na bile.
Receptores opióides
São μ (MOPr), δ (DOPr), κ (COPr) e ORL1 (NOPr). São todos metabotrópicos (Gi ou G0), abrindo canais de potássio (induzindo à hiperpolarização) e inibindo a abertura de canais de cálcio (inibindo a exocitose de neurotransmissores), além de ativar a via Ras-Raf-MAPquinase.
Apesar da abundância, os principais efeitos analgésicos são mediados pelos receptores μ.
São encontrados em altas concentrações no corno dorsal da medula espinhal, tanto no neurônio aferente primário (pré-sinaptico) como no neurônio aferente secundário (pós-sináptico).
	
	Μ
	δ
	Κ
	 Analgesia
	Supraespinhal
	3
	1
	0
	Espinhal
	2
	2
	1
	Periférica
	2
	0
	2
	Depressão respiratória
	3
	2
	0
	Constrição da pupila
	2
	0
	1
	Redução da motilidade do TGI
	2
	1
	1
	Euforia
	3
	0
	0
	Disforia
	0
	0
	3
	Alucinação
	0
	0
	3
	Sedação
	2
	0
	2
	Catatonia (paralisia motora neurogênica)
	0
	0
	0
	Dependência física
	3
	0
	0
 
Além dos efeitos acima, parece que μ e δ são capazes de regular a liberação de neurotransmissores e hormônios; e κ possui efeitos psicotomiméticos.
Agonistas e antagonistas
Agonistas totais (ex: etorfina, metadona).
Alta Afinidade por μ;
Menor afinidade por κ e δ;
Metadona tem atividade sobre receptores diferentes dos opióides, o que deve explicar seus efeitos colaterais;
Agonistas parciais (ex: morfina, codeína, dextropropoxifeno)
Morfina possui altíssima afinidade por receptores μ, e, por isso, é muito potente apesar de ser apenas um agonista parcial;
Agonistas-Antagonistas (ex: nalorfina, nalbufina, butorfanol, pentazocina, buprenorfina)
Agonistas κ;
Antagonistas ou Agonistas parciais μ;
Tendem a causar disforia, e não euforia (provavelmente pela ação sobre κ);
Antagonistas (ex: naloxona, naltrexona)
Bloqueiam efeitos dos opióides;
Normalmente usados para reverter a intoxicação por opióides;
Mecanismo de ação
São todos metabotrópicos (Gi), abrindo canais de potássio específicos (canais de potássio retificadores internos, induzindo à hiperpolarização) e inibindo a abertura de canais de cálcio (inibindo a exocitose de neurotransmissores).
Seus efeitos, portanto, reduzem a excitabilidade neuronal e reduzem a liberação de neurotransmissores – ou seja, são inibitórios.
São capazes de aumentar a atividade de algumas vias neuronais (como a via descendente moduladora da dor), através do processo de “desinibição”, que consiste na inibição de interneurônios inibitórios, reduzindo, portanto, a modulação inibitória da via regulada por aqueles interneurônios inibitórios.
Como, a nível celular, todos os receptores opióides agem de forma igual, é a distribuição anatômica deles que determina as diferentes respostas que ocorrem com os vários tipos de agonistas opióides.
Os receptores opióides se distribuem amplamente pelo cérebro e pela medula espinhal, e a combinação das ações opióides supra-espinhais e espinhais se complementam (interrupção cirúrgica da via descendente reduz a analgesia quando a morfina é injetada sistemicamente).
A nível espinhal, pode inibir a liberação de neurotransmissores pelos corpos dos neurônios aferentes nociceptivos primários no corno posterior, ou podem atuar pós-sinapticamente reduzindo a excitabilidade do corpo neuronal aferente secundário situado no corno dorsal.
Na periferia, são capazes de inibir a descarga das terminações aferentes nociceptivas, principalmente na inflamação (situação em que há expressão aumentada de receptores opióides).
Parte do efeito dos opióides exógenos envolve a liberação de opióides endógenos, que possuem menos afinidade por μ, que é, classicamente, o alvo de opióides exógenos. Portanto, até fármacos seletivos para certo tipo de receptor podem desencadear respostas complexas e relativamente imprevisíveis.
Ações farmacológicas
Efeitos sobre o SNC
Analgesia (Receptor μ principalmente)
Reduzem acentuadamente a dor (antinociceptivo) (crônica ou aguda). Pouco eficazes na dor neuropática quando o uso é comparado nas situações de lesão tecidual.
Também reduzem o componente afetivo da dor, provavelmente pelo seu efeito no sistema límbico, provavelmente envolvido na produção de euforia. (pentazocina tem este efeito reduzido).
A exposição prolongada aos opióides pode, paradoxalmente, induzir hiperalgesia.
Euforia (Receptor μ principalmente)
Causam potente sensação de contentamento e bem-estar. Isto é importante, pois reduz a agitação e a ansiedade relacionada à dor. Este efeito parece ser reduzido em pacientes acostumados com a dor, e acentuado em pacientes angustiados. Efeito reduzido na codeína e na pentazocina.
Receptores κ levam a disforia. Dessa forma, diferentes fármacos com diferentes graus de afinidade e eficácia sobre os receptores μ e κ desencadeiam diferentes graus de euforia.
Depressão respiratória (Receptores μ principalmente, mas também δ)
Alterações da pressão parcial de CO2 arterial são detectadas por neurônios quiomiorreceptores no tronco encefálico: se a pressão parcial de CO2 está aumentada (hipercapnia), há aumento compensatório da ventilação, normalizando a pressão parcial de CO2. Em certos quimiorreceptores à pressão parcial de CO2, os opióides causam inibição da sensibilidade, reduzindo a resposta à hipercapnia de forma que o aumento da ventilação não é suficiente para normalizar a pressão parcial de CO2arterial – resumindo, há redução da sensibilidade do centro respiratório à pressão parcial de CO2 arterial e à inibição da geração do ritmo respiratório.
Este efeito ocorre mesmo em doses normais de opióides. 
Não é acompanhada por depressão dos centros bulbares que regulam a função cardiovascular, e este colateral é mais fácil de lidar no caso de uso de opióides do que no uso de fármacos que causam depressão destes centros bulbares (ex: anestésicos, barbitúricos, etc).
Depressão do reflexo da tosse
Mecanismo não esclarecido. Codeína e folcodina suprimem a tosse em doses subanalgésicas, sendo usados como antitussígenos, mas causam constipação como efeito adverso, e podem causar acúmulo de muco, que pode prejudicar a respiração.
Náuseas e vômitos
Ocorre devido à ação na área postrema (Zona quimiorreceptora do gatilho), uma região no bulbo onde agem muitos estímulos químicos e que desencadeia vômitos.
Tendem a desaparecer com administrações repetidas. Efeito acentuado com o uso da morfina, que é metabolizada a seu metabólito ativo morfina-6-glucuronida (mais polar e penetra melhor a barreira hematoencefálica); e com o uso da apomorfina, apenas um opiáceo (não age em receptores opióides), que desencadeia vômitos por mimetizar a dopamina.
Constrição pupilar (miose)(receptores κ e μ)
Causada pela estimulação do núcleo do nervo oculomotor (estimula parassimpaticamente) mediada pelos receptores μ e κ. Pupilas puntiformes são usadas para diagnosticar intoxicação por opióides (diferenciar de outras causas de coma e depressão respiratória). Este efeito não sofre tolerância, mesmo em usos prolongadíssimos. A petidina causa midríase pois bloqueia receptores muscarínicos.
Rigidez do tronco
Ocorre em virtude dos efeitos supra-espinhais. Isto diminui a complacência torácica e, portanto, interfere na respiração. Pode ser prevenida com o uso associado a bloqueadores neuromusculares.
Alteração da temperatura corporal
Efeitos sobre o TGI
Aumentam o tônus e reduzem a motilidade, resultando em constipação (retardo do esvaziamento gástrico dificulta a absorção de outros fármacos), além da redução da secreção de ácidos no estômago. Há aumento da pressão na vesícula biliar devido à contração da bexiga e da constrição do esfíncter biliar (de Oddi) (por isso opióides devem ser evitados em pacientes com cálculos biliares, pois podem aumentar a dor ao invés de diminuir; pode causar aumento transitório da concentração de amilase e lipase no plasma).
Efeitos provavelmente mediados pelo plexo nervoso intramural (SN entérico), pois o aumento do tônus é reduzido pela atropina. Também, parcialmente mediados pela ação central da morfina.
O brometo de metilnaltrexona e o alvimopan são antagonistas opióides que não penetram a barreira hematoencefálica e são usados para reduzir os efeitos periféricos dos opióides, sem reduzir a analgesia.
Codeína e morfina podem ser usados para tratar diarreia.
Estes efeitos sofrem pouquíssima tolerância, assim como a miose.
Outros efeitos dos opióides
Liberação de histamina (não mediado por receptores opióides; exceto petidina e fentanila), causando urticária, prurido local, broncoconstrição e queda de pressão arterial.
Pode haver hipotensão e bradicardia, normalmente decorrente do uso de doses elevadas de opióides, efeito que se deve à ação sobre o tronco encefálico destes. A hipotensão é acentuada pelo efeito de liberação de histamina.
De forma geral, causa contração (exceto do TGI e brônquico) de músculos lisos (ex: útero, bexiga, ureter). Isto explica a reação da cauda de Straub (levantamento e enrijecimento da cauda de camundongos em que foram injetados opióides).
Deprime a função renal, intensificam a reabsorção tubular de sódio.
Estimulam a liberação de Hormônio anti-diurético, prolactina e somatotropina; inibem a liberação de hormônio luteinizante.
Há supressão do sistema imune por um mecanismo não estabelecido.
Tolerância e dependência
O aumento da dose necessária para produzir dado efeito farmacológico (Tolerância) à muitas das ações dos opióides desenvolve-se rapidamente com alguns dias, com administrações repetidas. A técnica de rotatividade de opióides (mudança de um opióide para outro) pode ser usada para superar a perda de eficácia, e os antagonistas dos receptores NMDA para glutamato parecem prevenir ou reverter a síndrome de abstinência.
Diferentes mecanismos adaptativos celulares são responsáveis pela tolerância e dependência, e ocorre sempre que os opióides são administrados por vários dias. 
A dependência física causada pelos opióides não deve ser confundida com o vício, situação na qual a síndrome de abstinência é muito mais pronunciada e a dependência psicológica (desejo compulsivo) é a força principal.
Este efeito é raro em pacientes que usam opióides apenas para controlar a dor.
Dependência física refere-se a determinado estado em que a retirada do fármaco causa efeitos fisiológicos adversos, ou seja, causa síndrome da abstinência.
Tolerância
Acontece com todos os efeitos farmacológicos dos opióides, com exceção da miose e da constipação.
Ocorre devido à dessensibilização dos receptores μ e às alterações adaptativas a nível celular, sináptico e de rede neuronal – portanto, não se deve a aspectos farmacocinéticos.
Ocorre tolerância cruzada entre fármacos entre opióides que atuam sobre o mesmo receptor, mas não entre opióides que atuam sobre receptores diferentes.
Não é de grande problema clinico
Dependência física e Síndrome de abstinência
Caracterizada por uma nítida síndrome de abstinência.
A retirada abrupta de um opióide causa aumento da irritabiliade, perda de peso, piloereção, diarreia, hipertermia, lacrimejamento, bocejos, hiperventilação e vários padrões anômalos de comportamento (ex: estremecimento, contorções, saltos, sinais de agressividade).
A sindrome de abstinência é muito menos observada se a retirada do opióide ocorrer de forma gradual.
Pode evoluir para o hábito, no qual a dependência psicológica (desejo compulsivo pelo fármaco e de longa duração) é característica predominante.
Agonistas dos receptores μ de ação longa (ex: metadona e buprenorfina) são utilizados para aliviar os sintomas da síndrome de abstinência. Antagonistas dos receptores μ tendem a precipitar a síndrome de abstinência.
Dependência psicológica
A euforia, a indiferença e a sedação produzidas pelos opióides tendem a promover seu uso compulsivo. Além disso, o adicto parece obter efeitos semelhantes a orgasmos.
Outros analgésicos opiódes
Diamorfina (Heroína)
È considerada um pró-farmaco pois libera morfina e 6-mono-acetil-morfina.
É altamente lipossolúvel, sendo plenamente capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, e dá a “onda” (sensação da “droga”), acentuada quando o fármaco é injetado via endovenosa.
Devido ao seu uso abusivo, foi vetada em vários países.
Codeína
Bem absorvido via oral, menos potência. Usada como analgésico via oral em dores leves (ex: cefaleia, lombalgia, etc.). Não causa euforia. Normalmente formulado junto ao paracetamol.
Apreciável efeito antitussígeno.
Causa constipação. Muitas pessoas não sofrem analgesia pela codeína pois não tem a enzima que converte a codeína na morfina.
Oxicodona (“Heroína caipira”)
Menor efeito eufórico, portanto, menor abuso.
Fentanila, Alfentanila, Sufentanila, Remifentanila
Derivados da Fenilpiperidina, com início de ação rápido e menos duradouro.
Usados em sistemas de infusão controlados pelo paciente e na dor crônica grave.
Metadona
Armazena-se em compartimentos extravasculares, sendo lentamente liberado, o que aumenta a duração de sua ação.
Utilizada como forma de tratamento do vício da heroína.
Também é capaz de bloquear canais de potássio, receptores NMDA e receptores de serotonina no SNC, o que explica sua gama de efeitos adversos.
Petidina (meperidina)
Diferentemente da morfina, tende a causar agitação, e não, sedação.
Possui ação antimuscarínica, e pode causar hipossalivação e embaçamento da visão.
Seu metabólito possui efeitos alucinógenose convulsivantes.
Preferida durante o parto pois não reduz a força de contração uterina, porém, é lentamente excretada pelo bebê, e pode-se precisar do uso de um antagonista opióide para reverter a depressão respiratória no bebê.
Contra-indicada para pacientes que usam inibidores da MAO, podendo causar agitação, hipertermia e convulsões.
Etorfina
Por sua potência cerca de 1.000 vezes maior que a morfina, é usada, normalmente, na captura de animais selvagens.
Burprenorfina
Agonista parcial dos receptores μ, mas que produz forte analgesia. Se liga quase irreversivelmente aos seus receptores. Causa intensa depressão respiratória.
Síndrome de abstinência é reduzida, e, assim como a metadona, pode ser usada para tratar o vício em heroína.
Meptazinol
Não produz colaterais típicos de opióides. Produz, por outro lado, náuseas, sedação e tontura. Possui algumas ações semelhantes à atropina.
Devido à curta duração e ausência de depressão respiratória, pode ser usado na analgesia obstétrica.
Tramadol
Usado principalmente na dor pós-operatória. È agonista parcial dos receptores μ e, também, inibidor da captura de noradrenalina (capturas 1 e 2) e serotonina (daí seu efeito analgésico).
Pentazocina
È um agonista(κ)-antagonista(μ). Tende a causar disforias profundas, com pesadelos e alucinações.
Ioperamida
Não atravessa a barreira hematoencefálica, portanto, não age no SNC e não causa analgesia. È usado para inibir o peristaltismo (ex: no controle da diarreia).
Antagonistas dos receptores opióides
Naloxona (μ>κ>=δ)
Bloqueia a ação dos peptídeos opióides endógenos e exógenos.
Pouco efeito sob condições normais, mas causa hiperalgesia em situações de estresse ou inflamação.
Usada clinicamente para suprimir a depressão respiratória causada pelo uso de opióides, e, às vezes, reverter o efeito analgésico sobre o recém-nascido que pode ocorrer devido à administração de opióides durante o parto.
Não apresenta colaterais próprios, mas precipita a síndrome de abstinência. Pode ser usada para detectar a dependência de opióides.
Naltrexona
Possui ação mais longa que a naloxona. Seu uso é vantajoso no caso de viciados “desintoxicados”, pois anula o efeito de uma nova dose de opióides, caso o paciente tenha uma “recaída”. 
Também é eficaz no combate o uso do álcool por alcoólatras (por que parte do efeito do álcool ocorre em virtude à liberação de peptídeos opióides endógenos).
Usado no tratamento de prurido crônico (ex: doença hepática crônica), e pode ter efeitos benéficos no combate ao choque séptico.
Brometo de metilnaltrexona, alvimopan
Não atravessam a barreira hematoencefálica. Podem ser usados como adjuvantes de opióides para reduzir os efeitos colaterais, como redução da motilidade gastrintestinal, náusea e êmese.
Tratamento da dor neuropática
Assume-se que a dor neuropática resiste a ação dos opióides, embora alguns sejam eficazes (ex: morfina, oxicodona, levorfanol e tramadol).
Alguns fármacos não opióides, usados clinicamente não para efeitos analgésicos, são usados para combater a dor neuropática.
Antidepressivos tricíclicos (ex: amitriptilina, nortriptilina, desipramina)
Atuam centralmente, inibindo a recaptura de noradrenalina. São altamente eficazes no combate a algumas dores neuropáticas.
Antiepilépticos (ex: gabapentina, pregabalina, ácido valpróico, Iamotrigina, oxcarbazepina, topiramato)
Se ligam a canais de cálcio regulados por voltagem, impedindo sua abertura e reduzindo a liberação de neurotransmissores.
A porção a qual estes fármacos se ligam são hiperexpressadas em neurônios snesoriais danificados (causadores da dor neuropática), o que explica os efeitos dos antiepilépticos sobre a dor neuropática.
Carbamazepina (neuralgia do trigêmeo)
Bloqueia canais de sódio regulados por voltagem, tendo especificidade para aqueles que são superexpressados no nervo trigêmeo na sua neuralgia. Em concentrações elevadas, também inibe canais de cálcio regulados por voltagem.
Lidocaína
Antiarrítmicos (mexiletina, tocainida, flecainida)
Tratamento da fibromialgia
Alteração crônica caracterizada por dor musculoesquelética generalizada, fatiga e insônia. Associada a alodinia.
Os analgésicos clássicos (AINES, opiódes) não são muito eficazes no tratamento dessa alteração.
São usados antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, citalopram, milnacipram, duloxetina, venlafaxina), antiepilépticos (gabapentina, pregabalina), benzodiazepínicos (clonazepam, zopiclone), e agonistas da dopamina (ropinirol).
Outros fármacos usados no alívio da dor
Cetamina, memantina e dextrometorfano (antagonistas dos receptores NMDA ionotrópicos para glutamato)
Bloqueiam os receptores NMDA para glutamato e, provavelmente, reduzem a somação temporal no corno dorsal da medula espinhal.
Ziconotida
Bloqueador de canais de cálcio administrado via intratecal.
Canabinóides
Toxina botulínica
Usada para alívio da dor nas costas e da dor associada a espasmos, sendo que seu alívio se deve ao alívio do espasmo muscular.
Usos clínicos dos analgésicos opióides
O analgésico opióide é aconselhado apenas em casos de dor intensa, e deve-se atentar, nos casos de dor crônica, para a tolerância e a dependência. A escolha e a via de administração dependem da natureza e da duração a dor. Seu uso costuma ser precedido por AINES.
Analgesia
Usado para aliviar dor intensa e constante (a dor aguda e intermitente é pouco afetada pelos opióides). Administrações regulares entre períodos específicos são mais eficazes do que administrações quando requisitadas pelo paciente.
Destaca-se a dor associada ao câncer, mas também podem ser usados na cefaleia, dismenorréia, trabalho de parto, trauma, queimaduras, emergências clínicas e cirúrgicas (ex: infarto do miocárdio, cólica renal) e doenças terminais.
Deve se alertar para o uso de opióides no parto, pois são capazes de atravessar a barreira placentária e atingir o feto, podendo causar depressão respiratória e outros colaterais. Os fenilpiperidinicos (ex: meperidina, petidina) produzem menos depressão respiratória e são mais viáveis no caso.
A dor aguda renal e biliar exige um agonista opióide forte para alívio da dor, mas o fármaco pode, paradoxalmente, aumentar essas dores, pois causa contração das vias renais e biliar.
Anfetaminas intensificam a analgesia causada por opióides.
Dor aguda e intensa: opióide forte (ex: morfina, fentanila) via parenteral;
Dor inflamatória leve: AINES + opióide fraco (ex: codeína)
Dor intensa: opioide forte via oral, intratecal, epidural ou subcutânea.
Reduzir edema pulmonar agudo
Evitar tosses
Reduzir a diarréia
Opióides não podem ser usados para combater a diarreia associada a infecções.
Calafrios (principalmente meperidina, pois bloqueia α2 também)
Para aplicação de anestesia
Pré-medicação para anestesia em virtude das atividades sedativas, ansiolíticas e analgésicas. Também podem ser usados como adjuvantes anestésicos ou como anestésicos propriamente ditos. São comumente utilizados em operações cardíacas e/ou de alto risco, pois pouco afetam a função coronariana – requer auxílio respiratório mecânico.
Pode ser usados como analgésicos regionais quando administrados nos espaços subaracnóide ou epidural, não deprimindo funções motoras, autônomas e sensoriais, ainda que possa haver depressão respiratória.
Contra-indicações
Uso de agonista puro + agonista parcial opióides (ex: morfina + pentazocina)
Há risco de diminuir a analgesia e até induzir um estado de abstinência.
Uso em pacientes com lesões na cabeça
A renteção de CO2 causada pela depressão respiratória causa vasodilatação cerebral. Em pacientes com elevação da pressão intracraniana, isto pode causar lesões letais no cérebro.
Uso durante a gravidez
Pode haver dependência física do feto ao opióide, e manifestará síndrome de abstinência logo após o parto.
Uso em pacientes com disfunção pulmonar
Uso em pacientes com disfunções renal ou hepática
Uso em pacientes com doença endócrina
Pacientes com síndrome de addison e hipotireoidismo apresentam respostasexageradas aos opióides.
Casos clínicos
Extração dentaria pouco traumatica não-opióide (paracetamol/dipirona)
Extração de 3º molar com dor crônica de 3 dias AINE (ibuprofeno/nimesulida)
Pulpite irreversível, cuja dor não passa com analgésicos periféricos – opióide fraco (codeína, tramadol)
Alergia a AINEs, submetido a cirurgia ortognática – opióides fortes
Interações medicamentosas
Sedativo-hipnóticos
Aumento da depressão do SNC, particularmente da função respiratória.
Tranquilizantes/antipsicóticos
Aumento da sedação e acentuação dos efeitos cardiovasculares.
Inibidores da MAO
Contra-indicação relativa, pois pode haver coma hiperpirético, além de hipertensão.