Antibióticos inibidores da síntese do folato

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Antibióticos inibidores da síntese do folato
Sulfonamidas
Prontosil, sulfacitina, Sulfissoxazol, Sulfametizol, Sulfapiridina, Sulfadoxina, sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfassalazina, sulfadiazina, cotrimoxazol (trimetoprima + sulfametoxazol)
Estrutura química
São semelhantes estruturalmente ao ácido para-amino-benzóico (PABA). São mais solúveis em pH alcalino do que em pH ácido. São, normalmente, preparadas como sais de sódio para infusão intravenosa.
Farmacocinética
Podem ser divididas em:
Orais absorvíveis – sulfissoxazol, sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfadoxina
Podem ter ação curta, intermediária ou longa (determinado pela meia-vida plasmática). São bem absorvidas no estômago e no intestino delgado (exceto sulfadiazina), se distribuindo amplamente e atravessando as barreiras hematoencefálica e placentária.
Orais não-absorvíveis – sulfassalazina (salicilazossulfapiridina)
Distribuem-se amplamente, atravessando as barreiras hematoencefálica e placentária.
Tópicas – sulfacetamida, acetato de mafenida, sulfadiazina
São acetiladas e/ou conjugadas a glicuronídio no fígado, sendo excretadas pelo rim, principalmente por filtração glomerular. Desta forma, insuficiência renal amplifica o efeito das sulfonamidas.
Farmacodinâmica bacteriostática
Os micro-organismos sensíveis às sulfonamidas são incapazes de utilizar folato exógeno, e precisam sintetizá-lo a partir do PABA. A via de síntese do folato é essencial para a produção de purinas e ácidos nucleicos. As sulfonamidas competem com o PABA pela diidropteroato sintase (enzima que converte PABA em ácido diidrofólico), inibindo a síntese de folato. São pouco eficazes contra anaeróbios.
Seu efeito pode ser amplificado se usados junto a inibidores da diidrofolato redutase (enzima que converte ácido diidrofólico em ácido tetraidrofólico – via subsequente da síntese de folato), como trimetoprima ou pirimetamina, e a ação do conjugado é bactericida (em comparação à ação bacteriostática de cada fármaco separadamente).
OBS: Riquétsias tem crescimento estimulado por sulfonamidas.
OBS2: Por isso que anestésicos locais do tipo éster, que são metabolizados a PABA, podem antagonizar o efeito antimicrobiano das sulfonamidas.
Resistência
As células de mamíferos e algumas bactérias não dependem essencialmente da síntese de folato a partir de PABA, dependendo da ingestão de folato exógeno – por isso, as sulfonamidas não são eficazes contra estes organismos.
Podem ocorrer:
Mutações que levam à produção intensa de PABA;
Mutações que levam à síntese de enzimas de síntese do folato com baixa afinidade por sulfonamidas;
Mutações que reduzem a permeabilidade a sulfonamidas.
Usos clínicos
São raramente usadas como medicação única, já que muitos micro-organismos adquiriram resistência. 
A combinação sulfametoxazol+trimetoprima é frequentemente usada contra infecções (ex: Pneumonia por Pneumocystis jiroveci, toxoplasmose, nocardiose, etc.).
Sulfacetamida sódica pode ser usada para tratar conjuntivite bacteriana e tracoma.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais incluem hepatite, febre, exantemas cutaneos, dermatite esfoliativa, fotossensibilidade, cianose e metemoglobinemia, náusea, vômito, cefaleia e depressão.
Há risco de reação de hipersensibilidade, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise tóxica epidérmica.
Nefrite aguda
Sulfonamidas podem, principalmente a pH neutro-ácido, precipitar-se e gerar cristalúria, hematúria ou até obstrução. Tratado pela administração de bicarbonato de sódio (alcalinizar urina) e líquidos.
Depressão da medula óssea
Anemia hemolítica
Anemia aplásica
Granulocitopenia
Trombocitopenia
Trimetoprima
Estrutura química
È um composto básico.
Farmacocinética
De forma geral, administrada via oral (às vezes endovenosa, associada ao sulfametoxazol). È bem absorvida no intestino, se distribuindo pelos líquidos corporais, inclusive liquido cefalorraquidiano. Possui alta lipossolubilidade (maior que sulfametoxazol), apresentando maior volume de distribuição. Pode-se acumular nos líquidos prostático e vaginal (mais ácidos que o plasma), possuindo extensa atividade antimicrobiana nestas localizações.
Farmacodinâmica bacteriostática
Inibe seletivamente a diidrofolato redutase (enzima que converte ácido diidrofólico em ácido tetraidrofólico – via subsequente da síntese de folato), impedindo a síntese de purinas, ácidos nucleicos e, consequentemente, de DNA.
Possui baixíssima afinidade pela diidrofolato redutase dos mamíferos.
OBS: a pirimetamina inibe seletivamente a diidrofolato redutase de protozoários.
Com isso, trimetoprima ou pirimetamina podem agir sinérgicamente com sulfonamidas já que agem em etapas diferentes da síntese do folato, e a ação do conjugado é bactericida (em comparação à ação bacteriostática de cada fármaco separadamente).
OBS2: possuem pouca eficácia em locais purulentos.
Resistência
A resistência à trimetoprima pode resultar de mutações que causam:
Redução da permeabilidade ao fármaco;
Produção excessiva da enzima diidrofolato redutase;
Produção de enzima diidrofolato redutase com baixa afinidade pela trimetoprima;
Usos clínicos
Trimetoprima oral – infecções do trato urinário;
Trimetoprima + Sulfametoxazol oral
Pneumonia por Pneumocystis jiroveci leve;
Shigelose;
Infecção sistêmica por Salmonella;
Infecções urinárias;
Infecções por micobatérias não-tuberculosas;
Trimetoprima + Sulfametoxazol intravenosa
Pneumonia por Pneumocystis jiroveci grave;
Sepse por bactérias gram(-);
Infecção urinária;
Pirimetamina + Sulfonamida oral
Leishmaniose;
Toxoplasmose;
Malária;
Efeitos colaterais
Pode haver deficiência de folato, gerando anemia megaloblástica, leucopenia e granulocitopenia, que podem ser revertidos com a administração de ácido folínico. Também pode haver náuseas, vômitos, alterações sanguíneas, vasculite, lesão renal e lesão no SNC.
As associações com sulfonamidas podem causar, além dos adversos citados, aqueles relacionados às sulfonamidas.