Antibióticos que impedem a síntese proteica bacteriana

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Antimicrobianos que impedem a síntese proteica bacteriana
Tetraciclinas 
Tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina limeciclina, doxiciclina, minociclina, tigelciclina
Estrutura química
São substâncias ácidas, cristalinas e anfotéricas de baixa solubilidade. São, normalmente, comercializados sobre forma de cloridato, que é mais solúvel. São capazes de quelar íons divalentes, o que retarda sua absorção, altera sua distribuição e reduz seu efeito.
Farmacocinética
Absorção
Ocorre na porção proximal do intestino, e é reduzida pela associação a alimentos (exceto doxiciclina e minociclina), a cátions divalentes (típico de antiácidos e leite), Al+++, e pH alcalino.
Tigelciclina quase não é absorvida (administrada via intravenosa);
Clortetraciclina é mal absorvida (Biodisponibilidade de 30%);
Oxitetraciclina, demeclociclina e metaciclina e tetraciclina são razoavelmente absorvidas (Biodisponibilidade de 65%) – a parte que não é absorvida age na microbiota do TGI e é excretada pelas fezes.
Doxiciclina e minociclina são bem absorvidas (biodisponibilidade de quase 100%);
Distribuição
Ligam-se de forma variável a proteínas plasmáticas, e são capazes de atravessar a barreira placentária. Devido à quelação a Ca++, podem se armazenar em ossos e dentes em crescimento, causando manchas, hipoplasia dentaria ou ate deformidades ósseas – por isso, não devem ser administrados em crianças, grávidas ou mães amamentando.
Metabolização
Excreção
Ocorre principalmente pela bile (sofrendo reabsorção entero-hepática) e pelo rim (exceto doxiciclina e tigeciclina), principalmente por filtração glomerular.
Farmacodinâmica bacteriostática
Possuem largo espectro.
As tetraciclinas são capturadas pelos micro-organismos sensíveis por transporte ativo, também sendo levemente difundidas. Na célula bacteriana, se ligam de forma reversível à subunidade 30S do ribossomo, impedindo a ligação do RNAtransportador carregado com um aminoácido.
Resistência
Há diversos mecanismos responsáveis pela indução de resistência a tetraciclinas:
Diminuição do influxo e/ou aumento do efluxo ativos;
Proteção do ribossomo por produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina ao ribossomo (principalmente por gram(+));
Inativação enzimática das tetraciclinas;
Cepas resistentes às primeiras tetraciclinas são sensíveis a doxiciclina, minociclina e tigeciclina (pois são substratos fracos para a bomba de efluxo que medeia a resistência).
Usos clínicos
Amplamente usada na cólera, clamídia, gonorreia, doença de Lyme, leptospirose, micobacterioses não-tuberculosas. 
Efeitos colaterais
Irritação direta do TGI, causando náuseas, vômitos e diarreia.
Irritação adicional indireta devido à alteração da microbiota natural (supressão de coliformes sensíveis e supercrescimento de pseudômonas, estafilococos, clostrídios e cândidas), podendo causar disfunções do TGI, coceira anal, candidiase oral ou vaginal ou enterocolite.
Deficiência de vitaminas do complexo B.
Alteração de ossos e dentes – ocorre devido à quelação com íons Ca++, levando os complexos a se depositarem nos ossos e dentes recém-formados.
Fluorescencia, displasia e descoloração dentária;
Deformidade e hipoplasia óssea;
Toxicidade hepática;
Toxicidade renal, com acidose tubular.
Toxicidade tissular no local da injeção;
Fotossensibilização;
Reações vestibulares, incluindo náusea, vomito, tontura e vertigem (especialmente com doxiciclina e minociclina).
Altas doses de tetraciclinas podem diminuir a síntese proteica em humanos, e o efeito antianabólico pode causar lesão renal e, a longo prazo, pode lesar a medula óssea.
Pode antagonizar fármacos bactericidas, como β-lactâmicos e aminoglicosídios.
Cloranfenicol
Estrutura química
È um composto neutro, solúvel em álcool e insolúvel em água (succinato de cloranfenicol é solúvel em água e administrado via parenteral – ocorre sua hidrolise in vivo com liberação de cloranfenicol).
Farmacocinética
Rapidamente e quase integralmente absorvido via oral.
Sua alta lipossolubilidade permite que atravesse plenamente a barreira hematoencefalica e se difunda facilmente para as células.
È metabolizado, principalmente no fígado, por conjugação a glicuronídio ou redução.
10% do fármaco inalterado e quase 90% dos seus metabólitos são excretados na urina.
OBS: a dose não precisa ser ajustada em insuficientes renais, mas sim, em insuficientes hepáticos, recém-nascidos e pré-maturos.
Farmacodinâmica bacteriostática
È um potente inibidor da síntese proteica bacteriana, ao se ligar irreversivelmente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano, inibindo a transpeptidação.
Pode ser bactericida para algumas cepas de bacteroides muito sensíveis (ex: Haemophilus parainfluenzae).
Resistência
A resistência ao cloranfenicol surge, em baixo nivel, pela seleção de bactérias mutantes menos permeáveis ao fármaco. Uma resistência clinicamente importante ocorre quando há produção da enzima cloranfenicol acetiltransferase, que inativa o cloranfenicol.
Usos clínicos
Possui amplo espectro.
O cloranfenicol por ser altamente toxico e sofrer facilmente resistência bacteriana, é pouco usado.
Normalmente é usado contra riquétsioses, como o tifo. Também pode ser alternativa para β-lactamicos em casos de pacientes atópicos ou bactérias resistentes.
Usado via tópica em infecções oculares por penetrar prontamente os tecidos oculares e possuir amplo espectro.
Ineficaz contra clamídias.
Efeitos colaterais
Distúrbios gastrintestinais, com náuseas, vômitos e diarreias (raro em crianças);
Alteração da microbiota normal, com possível candidíase oral ou vaginal;
Supressão reversível e dependente da dose da medula óssea, podendo haver reação idionssincrásica (anemia aplásica, pancitopenia) fatal.
Síndrome do bebê cinzento, causada pela conjugação hepática deficiente do recém-nascido, que acarreta em vômitos, flacidez, hipotermia, cor acinzentada, choque e colapso – a dose de cloranfenicol deve ser reduzida em lactentes e gestantes.
Eles impedem o transporte ativo dependente de oxigênio das bactérias, inibindo a captura de antibióticos aminoglicosideos.
Inibição das enzimas hepáticas que metabolizam:
Fenitoina
Tolbutamida
Clorpropamida
Varfarina
Pode antagonizar fármacos bactericidas, como β-lactâmicos e aminoglicosídios.
Macrolídeos
eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina, telitromicina, roxitromicina
Estrutura química
Pouco solúvel em água, pois são muito lipossolúveis.
Farmacocinética
O fármaco é degradado pelo pH (exceto claritromicina) do estomago e deve ser preparado com tamponamento entérico. Se associados a ésteres, são mais resistentes ao pH e melhor absorvidos. A azitromicina tem sua absorção retardada (mas não reduzida) por antiácidos de alumínio ou magnésio.
Não penetram a barreira hematoencefalica e pouco penetram líquidos sinoviais, mas são capazes de atravessar a barreira placentária e atingir o feto.
Podem se acumular em neutrófilos e macrófagos, reforçando os mecanismos microbicidas destas células. A azitromicina penetra extremamente bem os tecidos (exceto liquor), com concentrações teciduais excedendo em até 100 vezes a concentração plasmática, que é lentamente liberada e a meia-vida atinge cerca de 3 dias.
São metabolizadas no fígado (a claritromicina produz metabólito ativo), mas seus metabólitos causam inibição das enzimas CYP450, podendo causar interações medicamentosas (como com a teofilina). 
São pouco excretados pelos rins (exceto claritromicina e seus metabólitos), sendo muito excretados pela bile e pelas fezes, de forma que a dosagem não precisa ser alterada em insuficientes renais (exceto claritromicina).
Farmacodinâmica
Eficazes, principalmente, contra bactérias gram(+).
Podem agir de forma bactericida ou bacteriostática, dependendo da concentração do fármaco e da sensibilidade do micro-organismo.
Agem ao se ligarem à subunidade 50S do ribossomo bacteriano e impedirem a transpeptidação.
Sua atividade aumenta em pH alcalino.Resistência
Pode ocorre por:
Redução da permeabilidade da bactéria ao macrolídio;
Efluxo do macrolídio da bactéria, principalmente em gram(+);
Produção de esterases que hidrolisam os macrolídios, principalmente por enterobacteriaceae;
Proteção ribossômica:
Mutação cromossômica com produção de ribossomos pouco afins por macrolidios;
Produção de metilase, principalmente em gram(+);
Ocorre resistência cruzada entre macrolidios, e a produção de metilase também oferece resistência contra compostos funcionalmente relacionados, como estreptogramina B e clindamicina (ainda que estruturalmente diferentes), que compartilham o mesmo sitio de ligação no ribossomo.
Bacterias resistentes aos macrolidios são pouco resistentes a telitromicina, pois são substratos fracos para a bomba de efluxo e se ligam ao ribossomo bacteriano com muita afinidade.
Usos clínicos
Usada em corinebacterioses (difeteria, eritrasma), infecções respiratórias, neonatais, oculars ou genitais por clamídia e no tratamento da pneumonia da comunidade. Também usados em substituição da penicilina em pacientes atópicos.
Eficazes, principalmente, contra bactérias gram(+) e pouco eficazes contra gram(-) (exceto Neisseria gonorrheae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella spp.)
Efeitos colaterais
Distúrbios gastrintestinais (menores com claritromicina), com náusea, anorexia, vômitos e diarreia. Pode haver supermotilidade do TGI;
Pode haver infecções oportunistas no TGI ou na vagina.
Hepatotoxicidade;
Inibição das enzimas CYP450 (exceto azitromicina), podendo causar interações medicamentosas (como com a teofilina, anticoagulantes orais, ciclosporina e metilprednisolona). 
Estreptograminas 
Quinupristina (estreptogramina B), dalfopristina (estreptogramina A)
Farmacocinética
São administradas via endovenosa e são metabolizadas no fígado, sendo excretadas via fecal.
Há necessidade de redução da dose em insuficientes hepáticos.
Inibem enzimas CYP que degradam varfarina, diazepam, ciclosporina, inibidores não-nucleosidios da transcriptase-reversa, etc.
Farmacodinâmica bactericida
Inibem a síntese proteica ao ligar-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano (a dalfopristina altera a conformação do ribossomo para que a quinupristina aja melhor). São, juntas, bactericidas.
Resistência
Ocorre resistência caso haja:
Inibição da ligação da quinupristina a seu local de ação;
Degradação enzimática da dalfopristina;
Efluxo dos fármacos;
Usos clínicos
São usadas contra infecções sérias resistentes a outros fármacos por bactérias gram(+);
Efeitos colaterais
Efeitos colaterais incluem dor local na infusão, artralgia, mialgia, náuseas, vômitos e diarreia.
Oxazolidinonas
Linezolida
Farmacocinética
È 100% absorvida via oral, metabolizada por CYPs no figado.
Farmacodinâmica bacteriostática
Ligam-se à partícula 23S da subunidade 50S do ribossomo e inibem a síntese proteica bacteriana ao inibirem a formação do N-formil-metionil-RNAtransportador, que se ligaria à subunidade 70s do ribossomo bacteriano.
Por seu sitio de ligação ser único, não há competição ou resistência cruzada com outros fármacos.
Resistência
Ocorre por mutação da partícula 23S da subunidade 50S do ribossomo, diminuindo sua afinidade pela linezolida.
A maioria dos gram(-) é resistente ao fármaco.
Usos clínicos
São usadas em infecções serias por gram(+) que outros fármacos não puderam debelar, como pneumonias hospitalar e da comunidade.
Efeitos colaterais
Hematológicos, com Trombocitopenia ou neutropenia;
Diarreia, náusea e tonturas;
Inibição da MAO;
Clindamicina
Farmacocinética
Não penetram a barreira hematoencefálica, mas penetra bem abscessos e é captada ativamente por fagócitos.
Metabolizada no fígado, e excretado na urina e na bile (alteração da dose não é necessária em insuficientes renais).
Farmacodinâmica bacteriostática
Tem mecanismo de ação semelhante aos macrolideos e ao cloranfenicol, se ligando à subunidade 50S dos ribossomos bacterianos e impedindo a transpeptidação.
Resistência
Ocorre resistência cruzada com macrolideos, devido a:
Mutação do sitio de ligação da clindamicina no ribossomo;
Expressão de metilase;
Inativação enzimática da clindamicina;
Alem disso, bactérias gram(-) aeróbias são naturalmente resistentes devido à baixa permeabilidade da membrana externa.
Usos clínicos
Age sobre bactérias gram(+) e principalmente as anaeróbias.
Efeitos colaterais
Alterações do TGI, com diarreia e náuseas;
Colite pseudomembranosa, que pode ser fatal (causada por uma toxina liberada pelo Clostridium difficile, que é da microbiota normal do TGI), e deve ser tratada com metronidazol ou vancomicina.
Hepatotoxicidade;
Neutropenia;
Àcido fusídico
È um antibiótico esteroide de curto espectro, que age principalmente sobre gram(+), e atua inibindo a síntese proteica. È bem absorvido como sal de sódio. Bastante eliminado na bile. 
Causa alteração do TGI, icterícia e rashes.