Efeitos nocivos dos fármacos

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Efeitos nocivos dos fármacos
“...A dosagem faz com que (o fármaco) seja um veneno um ou remédio.” – Paracelsus
O autoenvenenamento é causa de 10% dos atendimentos emergenciais no Reino Unido. Por outro lado, o envenenamento suicida tem importância, apesar de ser raro.
Indivíduos podem sofrer toxicidades associadas à dosagem, mesmo em doses terapêuticas – algumas suscetibilidades são determinadas pela genética.
Tipos de reações adversas aos fármacos
Relacionados à principal ação farmacológica do medicamento – Reações adversas do tipo A (aumentadas)
Muitos efeitos adversos relacionados com a principal ação farmacológica do medicamento são previsíveis. São produto da relação entre dose e susceptibilidade.
Exemplos são:
Sangramento causado por anti-coagulantes;
Sedação com o uso de ansiolíticos;
Normalmente, trata-se de um efeito colateral benigno e reversível, que pode ser sanado com a redução da dose – há exceções, como sangramento intracraniano causado por anti-coagulantes ou dependência física causada por opióides.
Também podem ocorrer eventos discretos ao invés de sintomas agudos graves, que podem ser de difícil detecção (por exemplo, Coxibes aumentam o risco de infarto do miocárdio).
Não-relacionados à principal ação farmacológica do medicamento – Reações adversas do tipo B (bizarras)
Podem ser previstos quando o fármaco é tomado em doses excessivas, como na hepatotoxicidade causada pelo paracetamol ou o zumbido causado por aspirina; ou quando a suscetibilidade aumenta, como na gravidez ou em alterações predisponentes, como deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase ou mutação de DNA mitocondrial.
Pode haver reações idiossincráticas imprevisíveis, que geralmente tem início devido a produção de um metabólito quimicamente reativo, e não ao fármaco que o gerou. Muitos destes efeitos idiossincrásicos se devem a imunologia.
Exemplos incluem: 
Necrose hepática ou renal iatrogênica;
Supressão da medula óssea;
Carcinogênese e teratogênese;
Anemia falciforme associada ao Cloranfenicol;
Choque anafilático causado por Penicilinas;
Toxicidade do Fármaco
Testes de toxicidade
Testes de toxicidade em animais são realizados com novos fármacos, com a finalidade de identificar riscos em potencial antes de administrações em humanos.
Estes testes são realizados com doses bem maiores às terapêuticas, e servem para estabelecer quais órgãos são os “alvos” preferenciais para os efeitos tóxicos do fármaco.
A importância destes testes reside no fato de que os efeitos tóxicos que ocorrem em animais são iguais ou semelhantes aos que podem ocorrer no homem, afinal, há enormes semelhanças celulares e moleculares entre os organismos.
Entretanto, há evidentes diferenças, sobretudo metabólicas, entre espécies – portanto, metabólitos tóxicos produzidos por uma espécie podem ser pouco (ou não) produzidos por outra e, por isso, pode-se dizer que os testes de toxicidade conduzidos em animais não revelam integralmente o perfil de efeitos colaterais dos fármacos.
Efeitos tóxicos podem variar de insignificantes até gravíssimos, de forma a impedir o desenvolvimento subsequente da substância. 
Níveis consideráveis de toxicidade são aceitos em fármacos desenvolvidos para tratar doenças graves, como AIDS e cânceres.
Mecanismos gerais de lesão e morte celulares induzidas por toxinas
Concentrações tóxicas de fármacos ou de seus metabólitos podem causar necrose, mas a apoptose também se mostra como mecanismo importante de morte celular, principalmente na toxicidade crônica.
Metabólitos quimicamente reativos podem formar ligações covalentes com moléculas-alvo ou alterá-las, por meio de interações não-covalentes.
Sabe-se que o fígado é o órgão mais importante de metabolização de fármacos, e os hepatócitos são expostos a concentrações bastante elevadas de metabólitos recém-formados. Também, os fármacos e seus metabólitos polares (apolares são reabsorvidos para capilares peritubulares) são concentrados no líquido tubular renal à medida que a água é reabsorvida, estando os túbulos renais, portanto, expostos a concentrações mais elevadas de metabólitos que outros tecidos.
Por consequência, lesões hepáticas ou renais são razões comuns para o abandono do desenvolvimento de fármacos, e alguns fármacos podem ser tanto hepatotóxicos como nefrotóxicos.
Interações não-covalentes
Peroxidação de lipídios
A peroxidação de lipídios insaturados pode ser iniciada por metabólitos reativos (ou por ERO). Radicais peróxido de lipídios (ROO) podem produzir hidroperóxidos de lipídios (ROOH-) que, por sua vez, produzem mais radicais peróxidos de lipídios. Esta reação em cadeia, uma cascata peroxidativa, pode, por fim, alterar muitos lipídios de membrana.
Mecanismos de defesa, como Glutationa peroxidase e Vitamina E protegem contra a peroxidação.
A lesão celular provém de alterações na permeabilidade da membrana celular ou de reações dos produtos da peroxidação de lipídios com proteínas críticas.
Espécies reativas de oxigênio (ERO)
A redução do oxigênio molecular ao ânion superóxido (O2-) pode ser seguida pela conversão enzimática a peróxido de hidrogênio (H2O2), radicais hidroperóxido (HOO) e hidroxila (OH-), ou a oxigênio singlet. Estas são as espécies reativas de oxigênio, e são citotóxicas, tanto diretamente, como pela peroxidação de lipídios.
Depleção da glutationa
O ciclo redutivo da glutationa protege a célula do estresse oxidativo. O GSH pode ser depletado pelo acúmulo de produtos oxidativos normais do metabolismo celular ou pela ação de produtos químicos tóxicos.
Normalmente, ele é mantido em um par redutivo com seu dissulfeto, GSSG.
Espécies reativas convertem GSH em GSSG e o GSH é regenerado pela GSSG redutase dependente de NADPH.
Quando o GSH celular está diminuído a 2/3 do normal, a defesa celular contra compostos tóxicos é prejudicada, podendo resultar em morte celular.
Modificação de grupos sulfidrila
Pode ocorrer em decorrência a espécies oxidativas que os alteram reversivelmente ou irreversivelmente (por ligações covalentes).
Agrupamentos sulfidrilas livres desempenham papel decisivo na atividade catalítica de muitas enzimas.
Alvos importantes para a modificação da sulfidrila por metabólitos reativos incluem actina, GSH redutase e Bombas transportadoras de Ca++.
Com isso, pode haver acumulo de Ca++ intracelular e ativação de processos letais dependentes de Ca++, como ativação de proteases neutras, fosfolipases, endonucleases (proteínas de quebra de forma geral), proteínas quinases, lesão mitocondrial e alteração do citoesqueleto.
Interações covalentes
Os alvos incluem DNA, Proteínas e peptídios, lipídios e carboidratos.
A ligação covalente ao DNA contribui para a mutagênese.
As ligações covalentes podem gerar perda de função e necrose.
Hepatotoxicidade
Muitos fármacos terapêuticos são capazes de gerar lesões hepáticas, manifestadas clinicamente como alterações laboratoriais (como aumento sérico da enzima aspartato transaminase, liberada por hepatócitos lesados) ou até hepatites.
Destaca-se a hepatotoxicidade causada por paracetamol.
Mecanismos de lesão celular
Os mecanismos biológicos que ligam uma determinada lesão com as manifestações celulares resultantes são complexos, interligados e intercombinados com muitas vias metabólicas celulares – portanto, é difícil apontar a real causa da lesão.
A resposta celular ao estimulo nocivo depende do tipo da lesão, da sua duração e da sua gravidade.
As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e do fenótipo da célula lesada. Ou seja, a mesma lesão pode causar várias consequências diferentes para várias células diferentes. (ex: um hepatócito rico em glicogênio sobrevive mais que um hepatócito que está com pouco glicogênio, que uma célula epitelial, que não armazena glicogênio, etc.)
A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais de um ou mais componentes celulares essenciais. Os alvos mais importantes são as mitocôndrias, as membranas celulares, a síntese proteica, o citoesqueleto e oaparelho genético da célula.
Depleção do ATP: as principais causas da depleção do ATP são a redução do oxigênio e de nutrientes, dano mitocondrial e toxinas. Os tecidos com maior capacidade glicolítica (ex: fígado) são capazes de sobreviver melhor à depleção de ATP. O ATP é necessário para praticamente todos os processos de síntese e degradação, incluindo transporte de membrana, síntese proteica, lipogênese, etc.
A atividade da bomba Na+K+, dependente de energia, é reduzida. Ocorre acúmulo intracelular de sódio e extracelular de potássio. A água segue o sódio isosmoticamente, causando edema celular e dilatação do reticulo endoplasmático.
Há aumento compensatório da glicólise anaeróbia na tentativa de manter o ATP celular. Há depleção do glicogênio celular e acumulo de ácido lático (produto da glicolise aneróbia). Há queda do pH intracelular e da atividade de muitas enzimas. Também há ativação de enzimas lisossômicas de quebra, que são funcionais a pH ácido.
A falência da bomba de Ca++ causa influxo de Ca++ (descrito a seguir)
Há rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, como desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso. Isto causa a queda da síntese proteica. Há alterações das membranas mitocondriais e lisossômicas.
Danos à mitocôndria: as mitocôndrias são os fornecedores de energia para as células. Elas podem ser danificadas pelo influo excessivo de Ca++, por radicais livres e pela privação do oxigênio. 
Resulta na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado poro de transição de permeabilidade mitocondrial. Isto resulta na perda do potencial de membrana da mitocôndria com alteração do seu pH. Isto leva à falha na fosforilação oxidativa com progressiva depleção do ATP.
Por possuírem varias proteínas que ativam as vias apoptóticas (ex: citocromo C), estas podem extravasar da mitocôndria quando houver a alteração da sua permeabilidade.
Influxo excessivo de Ca++: normalmente o cálcio intracelular é mantido baixo por transportadores de Ca++ dependentes de energia. A concentração extracelular de cálcio é cerca de 10 mil vezes maior que a concentração de cálcio intracelular. Isquemia e toxinas causam aumento do Ca++ no citoplasma pois induzem a liberação do Ca++ armazenado intracelularmente, e, mais tarde, induzem o influxo de Ca++ pela membrana celular. O aumento do cálcio no citoplasma ativa uma série de enzimas de quebra (ex: fosfolipases que quebram fosfolipídios de membrana; proteases que clivam as proteínas de membrana e o citoesqueleto; endonucleases que fragmentam a cromatina e o DNA; e ATPases que clivam o ATP). Também, o influxo de Ca++ induz a apoptose por indução das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. 
Acúmulo de radicais livres (estresse oxidativo): Radicais livres são muito instáveis e reagem facilmente com moléculas organicas ou inorgânicas. Quando liberados na célula, atacam prontamente ácidos nucleicos, proteinas e lipidios celulares. Além disso, os radicais livres são autocatalíticos, ou seja, as moléculas com que reagem são convertidas em radicais livres. As especies reativas de oxigênio (EROS) são radicais livres derivados do oxigênio – são produzidas durante a função mitocondrial e removidas por um sistema proprio. Quando a produção está aumentada ou o sistema de remoção está ineficaz, estes EROS se acumulam e lavam ao estresse oxidativo. Há 3 consequencias resultantes do estresse oxidativo:
Peroxidação lipídica das membranas – isto é, quebra de lipidios de membrana.
Promoção de ligações cruzadas entre algumas proteinas, resultando na perda de atividades enzimaticas. Também pode causar fragmentação de polipeptídeos.
Fragmentação do DNA. 
Defeitos na permeabilidade da membrana: A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana, com posterior dano propriamente dito à mesma, é característica da maioria das formas de lesão celular. A membrana pode ser danificada por isquemia, toxinas, sistema complemento, agentes químicos e agentes físicos. Danos à membrana mitocondrial resultam em decréscimo da produção de ATP; Danos à membrana plasmática causam perda do equilíbrio osmótico com in/efluxo de íons e perda de componentes celulares (ex: metabolitos essenciais para a produção de ATP); danos às membranas lisossômicas causam extravasamento das suas enzimas (ex: RNases, DNases, proteases, glicosidases, etc.) para o citoplasma – caso o pH esteja ácido, elas se ativam e digerem o conteúdo intracelular.
Diminuição da síntese de fosfolipídios: ocorre sempre que há depleção de ATP, pois há decréscimo das atividades enzimáticas celulares dependentes de energia. Isto afeta todas as membranas da célula, inclusive as membranas mitocondriais, potencializando o problema.
Aumento da degradação de fosfolipídios: principalmente causada pelo influxo de Ca++ com aumento da atividade de fosfolipases.
EROs: ocorre peroxidação lipídica, com lesão efetiva às membranas.
Alterações do citoesqueleto: o citoesqueleto serve como âncora que conecta a membrana plasmática ao interior da célula. Uma das causas deve ser o influo de Ca++ com ativação de proteases que agem no citoesqueleto.
Produtos da degradação lipídica (detergentes): incluem ácidos graxos livres não-esterificados, acilcartinina e lisofosfolipídios - estes produtos normalmente acumulam-se em células lesadas em consequência da degradação fosfolipidica. Eles têm efeito detergente sobre as membranas – inserem-se na bicamada ou trocam de posição com os elementos da membrana, causando alterações na permeabilidade com implicações eletrofisiológicas. 
Danos ao DNA e a proteínas: Embora as células contenham mecanismos para reparar lesões ao DNA, danos graves não podem ser corrigidos (ex: radiação, estresse oxidativo, etc.) e as células normalmente entram em apoptose. 
Mutagênese e Carcinogênese
Os agentes químicos causam mutação por meio de modificações covalentes do DNA. Alguns tipos de mutação resultam em carcinogênese, pois a sequência de DNA afetada codifica uma proteína envolvida na regulação do crescimento e divisão celular.
Normalmente, é necessária mais de uma mutação celular para que haja a formação de um câncer, e os genes mais envolvidos com a carcinogênese são protooncogenes e genes supressores do tumor.
A acessibilidade das bases do DNA ao ataque químico é maior quando o DNA está em processo de replicação, na divisão celular, e a probabilidade de lesões genéticas por agentes mutagênicos está relacionada com a frequência de divisão celular de referido tecido. O feto em desenvolvimento é particularmente susceptível a agentes mutagênicos, sendo que muitos mutagênicos são teratogênicos.
Carcinogênese
Os carcinógenos podem ser:
Genotóxicos, causando mutações diretamente (carcinógenos primários) ou após a conversão em metabólitos ativos (carcinógenos secundários).
Epigenéticos, aumentando a probabilidade de um mutágeno causar câncer, embora não sejam, por si só, mutagênicos.
Teratogênese
Teratogênese significa a produção de malformações estruturais grosseiras durante o desenvolvimento fetal.
Sabe-se que agentes externos podem afetar o desenvolvimento fetal (como raios X, infecção pelo vírus da rubéola).
A maioria dos defeitos congênitos (70%) ocorre sem o reconhecimento de causas, e apesar da teratogênese ser causada apenas cerca de 1% por fármacos, o numero absoluto de bebês afetados é grande.
Mecanismos de teratogênese
A época da lesão teratogênica em relação ao desenvolvimento fetal é critica na determinação do tipo e da magnitude do dano.
Sabe-se que o desenvolvimento fetal em mamíferos passa pelas fases de:
Formação do blastocisto
A divisão celular é o principal processo que leva à formação do blastocisto. 
Nesta fase, os fármacos podem destruir o embrião pela inibição da divisão celular, mas, caso o embrião sobreviva, seu subsequente desenvolvimento não parece ser alterado – o etanol é uma excessão.
Organogênese
Fármacos podem causar malformações grosseiras se administrados durante a organogênese (4ª a 8ª semanasdo desenvolvimento).
A organização estrutural do embrião ocorre em sequencia bem definida:
Olhos Cérebro Esqueleto Coração Grandes vasos Palato Sistema urogenital.
Desta forma, o tipo de malformação produzido está intimamente relacionado à época de exposição ao teratógeno.
Histogênese e maturação da função
O feto depende de suprimento adequado de nutrientes, sobretudo nesta fase, e seu desenvolvimento é regulado por vários hormônios.
Nesta fase, malformações grosseiras normalmente não surgem a partir da exposição a teratógenos, mas fármacos que interfiram no suprimento de nutrientes ou na regulação hormonal podem apresentar efeitos deletérios no crescimento e no desenvolvimento.
Os mecanismos celulares pelos quais os teratógenos causam lesão não são bem compreendidos, mas sabe-se que teratogênese está relacionada com a mutagênese.
A lesão do DNA parece ser importante, mas não é o único fator. Exemplo disso são os fármacos inibidores da síntese de folato – portanto, a administração de ácido fólico durante a gravidez reduz a frequência de malformações espontâneas e induzidas por fármacos.
Talidomida
Em uso terapêutico nas primeiras 3 a 6 semanas da gravidez, a talidomida causa com absoluta certeza malformação.
Causa focomelia (“membros de foca”), que consiste na ausência do desenvolvimento de ossos longos dos braços e pernas.
Antineoplásicos citotóxicos
Muitos agentes alquilantes (como Cloranbucila e Ciclofosfamida) e antimetabólitos (como Azatioprina e Mercaptopurina) causam malformações quando usados no inicio da gravidez, porém, com mais frequência, levam ao aborto.
Antagonistas do folato (como Metotrexato) produzem altíssimas incidências de malformações.
Retinoides
São importantes na diferenciação da epiderme, e são utilizados na dermatologia para tratar doenças de pele, como acne e psoríase.
Acumulam-se amplamente em gorduras subcutâneas e são eliminados de forma extremamente lenta, de forma que quantidades detectáveis persistem por muitos meses após a administração crônica.
Causam diversas malformações, sobretudo deformidades esqueléticas.
Metais pesados (Chumbo, Cádmio, Mercúrio)
Causam malformações fetais em humanos, principalmente comprometendo o desenvolvimento neural fetal, resultando em paralisia cerebral, retardo mental e microcefalia.
Acredita-se que o mecanismo envolvido seja a inibição enzimática através de ligações covalentes com enzimas importantes para o desenvolvimento fetal.
Fármacos antiepilépticos
Varfarina
Reações de hipersensibilidade aos fármacos
Reações alérgicas de diversos tipos são uma forma comum de reação adversa a fármacos.
A maioria dos fármacos, por serem substâncias de baixo peso molecular, não é, por si só, imunogênico. Entretanto, um fármaco ou um metabólito pode agir como hapteno se for conjugado a uma proteína, tornando-se, então, imunogênico. 
Os principais critérios que sugerem resposta imune são:
Tempo de duração difere do da ação principal do fármaco, ocorrendo atrasado em relação ao inicio do tratamento ou apenas com exposição repetida ao fármaco.
A alergia pode resultar de doses muito pequenas, que são incapazes de apresentar efeitos farmacológicos.
A reação não é relacionada com a principal ação do fármaco.
Ocorrem principalmente erupções cutâneas, sendo anafilaxias, hemólise e depressão de medula óssea, raras.
Causas e tipos de hipersensibilidade
As respostas imunes podem ser patológicas em virtude de diversas anormalidades diferentes.
Auto-imunidade
Ocorre em decorrência a uma falha dos mecanismos de auto-tolerância, e resulta em reações contra as células e tecidos do próprio organismo, doenças chamadas de auto-imunes.
Reações contra micróbios
Respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os micróbios forem persistentes.
Se anticorpos forem produzidos contra os antígenos microbianos, podem se ligar aos referidos antígenos e formar complexos imunes, que, se não removidos, se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação.
As respostas das células T contra micróbios persistentes podem dar origem a inflamações crônicas graves, às vezes com formação de granuloma.
Algumas vezes, anticorpos e células T reativas a antígenos microbianos, podem reagir cruzadamente com tecidos do hospedeiro.
Algumas vezes, a resposta imune causadora da doença pode ser inteiramente normal, mas no processo de erradicação da infecção os tecidos do hospedeiro são lesados. Ex: na hepatite viral, o vírus que infecta os hepatócitos não é citopático, mas a célula é reconhecida como infectada e eliminada pelo sistema imunológico (mais especificamente por linfócitos T citotóxicos). Este tipo de reação não é considerada de hipersensibilidade.
Reações contra antígenos ambientais
A maioria dos indivíduos não reage contra substâncias ambientais comuns, geralmente inofensivas. Parte da população é anormalmente responsiva a estes antígenos ambientais. As reações contra estas substâncias podem ser de hipersensibilidade imediata ou tardia.
Nota-se que as reações de hipersensibilidade são mediadas por células normais do hospedeiro. O problema é que a resposta é desencadeada e mantida inapropriadamente. Os estímulos para esse tipo de reação são difíceis ou impossíveis de eliminar, e, como o sistema imunológico possui diversos mecanismos de amplificação, uma vez que a resposta imune patológica comece, é difícil pará-la. Por isso, as reações de hipersensibilidade tendem a ser crônicas e debilitantes, além de desafios terapêuticos.
A inflamação, tipicamente a crônica, é importante constituinte da patologia da hipersensibilidade. As doenças que dependem da inflamação são chamadas doenças inflamatórias imunomediadas.
As hipersensibilidades são classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e com o tipo de mecanismo efetor responsável pela lesão tecidual.
Hipersensibilidade Tipo I – imediata: causada pela interação entre IgE e mastócitos. È o tipo mais prevalente. Causa liberação de aminas vasoativas, prostaglandinas, leucotrienos e citocinas.
Hipersensibilidade Tipo II: causada por anticorpos IgM ou IgG, que ativam células inflamatórias normais e interferem com funções celulares normais. Estes anticorpos são específicos para componentes celulares ou da matriz extracelular, e estão ligados a estes ou livres na circulação. Há, então, opsonização e fagocitose das células, recrutamento e ativação de leucócitos mediados pelo complemento e receptor Fc, e anormalidades de funções celulares.
Hipersensibilidade Tipo III: Anticorpos podem formar imunocomplexos na circulação, que vem a se depositar nos tecidos, principalmente nos vasos, e causam lesão por recrutamento e ativação de leucócitos mediados pelo complemento ou por receptores Fc.
Hipersensibilidade Tipo IV: A lesão pode ser causada por linfócitos T que ativam mecanismos efetores da hipersensibilidade tardia ou destroem as células-alvo.
Linfócitos T Helper causam a hipersensibilidade tardia, com ativação de macrófagos e inflamação mediada por citocinas.
Linfócitos T Citotóxicos causam destruição direta das células-alvo, com inflamação mediada por citocinas
Doenças causadas por anticorpos
As doenças mediadas por anticorpos são causadas por:
Anticorpos que se ligam a antígenos em células em particular ou tecidos extracelulares em particular;
Imunocomplexos que se formam na circulação e são depositados nas paredes dos vasos;
Doenças causadas por anticorpos contra células fixas e antígenos teciduais
Causam doenças que afetam especificamente as células em que o antígeno está presente, e tais doenças não costumam ser sistêmicas. 
Na maioria dos casos, trata-se de auto-anticorpos, mas podem, ocasionalmente, ser anticorpos produzidos contra antígenos estranhos que reagem cruzadamente com auto-antígenos.
Estes anticorpos que reagem contra células próprias causam lesão por três mecanismos principais:
Opsonização sem ou com ativação do complemento (também amplificando a opsonização) com fagocitose.
Ativaçãoe recrutamento de leucócitos pela ligação a receptor Fc ou através de produtos do sistema do complemento. Há, então, inflamação aguda e lesão tecidual.
Anticorpos se ligam a proteínas normais do organismo (ex: receptores) normais podem interferir com as suas funções e causar doença sem inflamação, ou dano real ao tecido. (Ex: anticorpos podem ser produzidos contra receptores nicotínicos de acetilcolina. Caso eles não ativarem os receptores e impossibilitarem a ligação da acetilcolina a eles, está caracterizada a Miastenia Gravis).
Destacam-se: anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica auto-imune, febre reumática aguda, miastenia gravis, doença de graves (tipo de hipertireoidismo) e anemia perniciosa.
Doenças mediadas por imunocomplexos
Os imunocomplexos causadores de doenças podem ser compostos por antígenos estranhos ou antígenos próprios ligados a anticorpos. 
As características patológicas das doenças mediadas por imunocomplexos refletem o local de deposição do imunocomplexo, e não a fonte do antígeno. Portanto, estas doenças tendem a ser sistêmicas, com pouca ou nenhuma especificidade para um tecido ou órgão.
Os imunocomplexos são produzidos durante respostas imunológicas normais, mas causam doença quando são produzidos de forma excessiva ou quando não são eficientemente removidos. 
Os pequenos imunocomplexos tendem a não ser removidos por fagócitos e se acumular mais que os grandes imunocomplexos.
Imunocomplexos catiônicos tendem a se acumular sobre superfícies carregadas negativamente, como membranas basais de vasos e glomérulos.
Imunocomplexos podem se ligar a receptores Fc de leucócitos e desencadear respostas (ex: fagocitose, liberação de citocinas e mediadores da inflamação, etc). Alguns destes mediadores podem aumentar a deposição de imunocomplexos ao causar vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
A deposição de imunocomplexos leva à inflamação mediada pelo complemento e receptores Fc.
Exemplos: lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite pós-estreptocóccica, doença do soro.
Doenças causadas por linfócitos T
Os linfócitos T causam lesão tecidual por:
Desencadearem reações de hipersensibilidade do tipo tardio
Mediadas por linfócitos Th1 e linfócitos T citotóxicos, pois ambos secretam citocinas pró-inflamatórias e ativadoras de macrófagos. Normalmente, inflamações associadas a linfócitos T são crônicas.
Destruírem diretamente as células-alvo
Mediadas por linfócitos T citotóxicos que reconhecem antígenos peptídicos expostos pelo MHC I. Estes linfócitos T citotóxicos podem ser auto-reativos ou específicos para antígenos proteicos estranhos provenientes de agentes infecciosos – este segundo tipo de resposta é protetora, principalmente contra micro-organismos intracelulares que resistem à ação de macrófagos e anticorpos.
Hipersensibilidade do tipo Tardio
A lesão tecidual decorre dos produtos de macrófagos ativados (ex: enzimas, NO, EROs) e citocinas pró-inflamatórias. Costumam produzir fibrose.
Muitas doenças auto-imunes órgão-específicas são causadas por reações de hipersensibilidade tardia induzidas por linfócitos T auto-reativos.
As respostas imunológicas mediadas por células a antígenos estranhos também podem levar à lesão tecidual nos locais de infecção e/ou exposição ao antígeno. (ex: tuberculose). Várias doenças na pele que resultam da exposição tópica a substâncias químicas e antígenos ambientais, a sensibilidade de contato, devem-se a reações de hipersensibilidade tardia, provavelmente por neoantígenos formados por interações da substância com proteínas próprias.
Em todas, a inflamação crônica parece ser importante mecanismo de lesão tecidual.
Linfócitos T auto-reativos podem desencadear respostas mediadas por anticorpos auto-reativas ao ativarem linfócitos B auto-reativos.
Doenças causadas por linfócitos T citotóxicos
As respostas de CTLs à infecção viral podem levar a dano tecidual por lise de células infectadas, mesmo que o próprio vírus não tenha efeitos citopáticos. Já que a principal função dos CTLs é eliminar micro-organismos intracelulares (principalmente vírus) através da lise de células infectadas por eles. 
Vírus que são capazes de danificar células são ditos “Citopáticos”, mas há vírus não citopáticos.
CTLs são incapazes de distinguir vírus citopáticos e não-citopáticos, e destroem células infectadas por vírus, independentemente de a própria infecção ser ou não prejudicial ao hospedeiro.
Características gerais da hipersensibilidade imediata
A principal característica das doenças alérgicas é a ativação exacerbada de linfócitos Th2 e a produção de IgE em resposta a antígenos ambientais. As citocinas liberadas pelos linfócitos Th2 são responsáveis pelas características da hipersensibilidade imediata.
Apesar dos riscos, os antígenos que desencadeiam reações de hipersensibilidade imediata geralmente são proteínas e substâncias químicas ambientais comuns.
Pode-se dizer que há uma cronologia da hipersensibilidade imediata, que segue a seguinte ordem:
Primeira exposição ao antígeno
Ativação de linfócitos Th2 e linfócitos B específicos para o antígeno
Produção de IgE específicos para o antígeno
Ligação de IgEs aos receptores Fc dos mastócitos
Exposição secundária ao antígeno que resulta em degranulação (ou sensibilização) de mastócitos e reação patológica.
As reações de hipersensibilidade são principalmente provenientes da genética.
As manifestações clínicas e patológicas imediatas da hipersensibilidade imediata resultam das reações vasculares e da musculatura lisa que se desenvolvem rapidamente após a exposição repetida ao alérgeno.
Há uma resposta tardia relacionada à hipersensibilidade imediata que consiste predominantemente de inflamação.
As reações de hipersensibilidade imediata se manifestam de modos diferentes (ex: na pele, mucosas, alergias alimentares, asma e anafilaxia sistêmica).
A reação de hipersensibilidade imediata
A hipersensibilidade imediata consiste de duas fases:
Imediata: na qual ocorrem os efeitos vasculares e musculares lisos;
Tardia: na qual ocorre recrutamento de leucócitos e inflamação;
A reação imediata da hipersensibilidade imediata
Quando um indivíduo que encontrou um alérgeno previamente e produziu IgE se depara com aquele alérgeno de forma local (ex: pele), a região se torna eritematosa (pela vasodilatação local) e há formação de uma pápula (em decorrência do extravasamento de plasma por entre as vênulas).
Toda essa reação vascular depende da IgE e dos mastócitos (também pode ocorrer em decorrência da ligação de anafilotoxinas (C3a, C4a e C5a) aos mastócitos ou por traumas, todos causando degranulação de mastócitos independente de antígenos), no qual a IgE ligada aos mastócitos reconhecem o alérgeno e causam degranulação, com liberação de, principalmente, histamina. 
A histamina vai agir principalmente nas células endoteliais venulares, que sintetizarão PGI2 (principalmente), NO e PAF, que causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
Os mediadores dos mastócitos tem ação curta, de forma que a pápula e o eritema somem em aproximadamente 20 minutos.
A reação tardia da hipersensibilidade imediata
Horas após a reação imediata, há acúmulo de leucócitos inflamatórios e linfócitos Th2. 
Mastócitos são capazes de liberar TNF e quimiocinas e, portanto, contribuem para o recrutamento de leucócitos para o local, mas principalmente eosinófilos e linfócitos Th2.
A reação tardia pode acontecer sem que haja notória reação imediata.
Principais respostas alérgicas aos fármacos
Anafilaxia sistêmica
È uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica que se caracteriza por edema em muitos tecidos e uma queda de pressão arterial, ambos em consequência de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. 
Ocorre, normalmente, após injeção intravascular do alérgeno, picada de insetos ou absorção através de uma superfície epitelial. Há, então, ativação de mastócitos em muitos tecidos, resultando na liberação de mediadores que atingem vários leitosvasculares.
Há, então, vasodilatação e aumento de permeabilidade vascular (que reduz a volemia intravascular) generalizados, que podem levar a brusca queda de pressão arterial e choque hemodinâmico, que muitas vezes, é fatal.
Além dos efeitos cardiovasculares, pode haver constrição das vias aéreas superiores e inferiores (broncoconstrição mediada pela histamina), edema de glote (vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular local), hipermotilidade gastrintestinal (mediada pela histamina), abundância de muco gastrintestinal e respiratório e lesões urticariformes na pele.
O principal tratamento é a adrenalina sistêmica, que reverte os efeitos sobre os vasos e sobre o músculo liso brônquico, além de estimular a função do coração.
As penicilinas contribuem para cerca de 75% das mortes por anafilaxia, mas asparaginase, corticotrofina, heparina, agentes de contraste radiológico, vacinas, anestésicos locais, clorexidina, látex e hormônios também são fortes contribuintes.
Reações hematológicas
Pode ser consequência de reações de hipersensibilidade dos tipos II, III ou IV.
As decorrentes do tipo II podem acometer qualquer célula do sangue. Envolvem a ligação do anticorpo ao complexo hapteno-carreador (fármaco-macromolécula) na membrana de superfície celular, culminando na ativação do complemento e lise da célula, ou ativação de linfócitos NK ou fagócitos.
Destaca-se anemia hemolítica, agranulocitose (com ulceras na boca, inflamações na garganta ou outras infecções, trombocitopenia (reação do tipo II) e anemia aplásica (anemia hemolítica + agranulocitose + trombocitopenia, associada ao Cloranfenicol).
Lesão hepática alérgica
Reações de hipersensibilidade as vezes podem estar envolvidas com lesões hepáticas. Isto pode ocorrer caso um fármaco se complexe com uma proteína que possa ser expressa na superfície de hepatócitos, e a lesão ocorre por hipersensibilidades dos tipos II e III.
Outras manifestações de hipersensibilidade
Pode haver erupções cutâneas (variando de erupções brandas a esfoliações fatais) ou até doenças auto-imunes generalizadas. Podem ser acompanhadas por febre.