Fármacos Ansiolíticos

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Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos
A resposta de medo normal a estímulos ameaçadores compreende vários componentes, inclusive comportamentos defensivos, reflexos autonômicos, despertar e alerta, secreção de corticoesteróides e emoções negativas – nos estados ansiosos, estas reações ocorrem de maneira antecipatória.
A distinção entre uma ansiedade “patológica” e uma ansiedade “normal” não é nítida, mas representa o ponto em que os sintomas interferem nas atividades e produtividades normais de uma pessoa.
O termo “ansiedade” é aplicado em inúmeras desordens distintas, e esta divisão pode explicar a variação de eficiência dos ansiolíticos para diferentes casos.
Há desordens que envolvem o medo, como as fobias e a Síndrome do pânico; e aquelas que envolvem uma sensação geral de ansiedade, como transtorno da ansiedade generalizada, transtorno da ansiedade social, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtorno do estresse pós-traumático.
Fármacos utilizados no tratamento da ansiedade (Ansiolíticos)
Antidepressivos
Inibidores da captura de 5-HT – fluoxetina, paroxetina, sertralina
Inibidores da captura de 5-HT e NE – venlafaxina
Inibidores da MAO e Antidepressivos Tricíclicos – também eficazes, até por que impedem estado depressivo associado à ansiedade, mas seu perfil de adversos desfavorece seu uso como ansiolíticos.
Eficazes contra transtorno da ansiedade generalizada, fobias, transtorno da ansiedade social e transtorno do estresse pós-traumático.
Benzodiazepínicos de meia-vida longa
Utilizados para tratar a ansiedade aguda. Podem ser coadministrados com inibidores da recaptura de serotonina.
Buspirona
Agonista dos receptores 5-HT1a. Ineficaz contra fobias ou transtorno da ansiedade social.
Antiepilépticos – Gabapentina, Pregabalina, Tiagabina e Valproato
Usados contra transtorno da ansiedade generalizada.
Antipsicóticos atípicos – olanzepina, risperidona
Eficazes contra transtorno da ansiedade generalizada e transtorno do estresse pós-traumático, mas possuem uma gama de efeitos colaterais bem maior que outros ansiolíticos.
Agonistas dos receptores β-adrenérgicos – propranolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol, timolol
Usados nas formas de ansiedade que trazem mais sintomas físicos de reações autonômicas, como sudorese, tremor, taquicardia. Seu efeito reside na atenuação das alterações periféricas, tendo nenhum efeito desejado a nível central.
Fármacos utilizados no tratamento da insônia (Hipnóticos)
Benzodiazepínicos de meia-vida curta
Zolpidem e Zopiclone, não-benzodiazepínicos, mas com ação semelhante. Não tem atividade ansiolítica.
Anti-histamínicos – difenildramina, prometazina
Hidrato de cloral
Meprobamato
Metaqualona
Benzodiazepínicos e fármacos relacionados
Diazepam, desmetildiazepam, flurazepam, nitrazepam, oxazepam, lorazepam, triazolam, alprazolam, clordiazepóxido
Farmacocinética
São lipossolúveis bem absorvidos via oral. Ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas, mas sua alta lipossolubilidade faz com que se armazenem nos tecidos adiposos. Também podem ser administrados via intravenosa (ex: diazepam no mal epilético; midazolam na anestesia), e a via intramuscular é de absorção mais lenta.
Sofrem metabolismo oxidativo, e então são conjugados com glicuronídeos e excretados na urina. A idade avançada reduz mais a capacidade de oxidação hepática que a conjugação, e os efeitos de benzodiazepínicos tendem a se acentuar com a idade.
São divididos em ação curta, média e longa – a duração da ação influencia o efeito farmacológico: os de ação curta são úteis como hipnóticos e causam menos ressaca ao acordar; os de ação longa são mais eficazes como ansiolíticos e anticonvulsivantes. 
Podem produzir metabólitos ativos de meias-vidas longuíssimas, e os Benzodiazepínicos tendem a ter efeitos acumulativos e causar ressacas.
Mecanismo de ação
Atuam seletivamente nos receptores GABAa, que medeiam várias sinapses inibitórias no SNC. O canal é um pentâmero, formado por 2 subunidades α, 2 subunidades β e uma subunidade ϒ, organizados em um círculo (α-β-α-β-ϒ), formando um poro. O GABA se liga entre as interfaces α-β, e os benzodiazepínicos interagem com a interface ϒ-α. Os diferentes receptores GABAa possuem diversas subunidades α e ϒ, e, portanto, apresentam diferentes afinidades a diferentes benzodiazepínicos e medeiam diferentes padrões de resposta a estes fármacos.
Estão, sobretudo, localizados pós-sinapticamente, mediando uma inibição pós-sináptica rápida. Também podem ser localizados fora de sinapses – deste modo, o GABA age como neurotransmissor inibitório “ponto a ponto” (nas sinapses) e neuromodulador inibitório “à distância” (locais extra-sinápticos).
Trata-se de um receptor ionotrópico para Cl-, que quando ativado, permite o influxo deste íon, hiperpolarizando a célula (já que a carga do íon de influxo é negativa) e reduzindo sua excitabilidade.
Os benzodiazepínicos aumentam a frequência de abertura dos receptores GABAa ao aumentar a afinidade do receptor pelo GABA, intensificando a resposta destes canais ionotrópicos a este neurotransmissor – eles se ligam a um sítio alostérico (regulatório), diferente do sítio onde se liga o GABA, portanto, não desempenham competição com o GABA pelo mesmo sítio.
Sabe-se que há sítios periféricos de ligação aos benzodiazepínicos não associados aos receptores GABA, principalmente localizados nas membranas mitocondriais.
Efeitos e usos farmacológicos
Redução da ansiedade e da agressividade
Podem produzir aumento da irritabilidade e agressividade paradoxalmente (principalmente triazolam), normalmente nos de ação curta – provavelmente resultado da síndrome de retirada de benzodiazepínicos.
Usados principalmente em distúrbios agudos de ansiedade.
Indução do sono e sedação
Podem causar “ressaca”, efeito reduzido nos de curta duração (ex: Zolpidem, Temazepam).
Reduzem a proporção de sono REM, e há fenômeno de rebote de sono REM (indivíduo atinge o sono REM logo ao dormir) após a retirada do benzodiazepínico.
Recomendados para o tratamento da insônia a curto prazo, pois são capazes de causar tolerância e dependência, e com o fim do tratamento, pode haver síndrome de abstinência (que inclui insônia).
Redução do tônus muscular
Efeito resultante de sua ação central sobre os receptores GABAa, principalmente sobre aqueles da medula espinhal.
O aumento de tônus musculares é característica comum dos estados de ansiedade e contribuem para a ocorrência de dores (como a cefaleia), que costumam incomodar os pacientes ansiosos.
Parece haver perda do tônus sem perda de coordenação.
Superdosagem pode causar obstrução de vias aéreas.
Anticonvulsivante
São eficazes principalmente contra convulsões quimicamente induzidas, sendo menos eficazes contra convulsões eletricamente induzidas.
Clonazepam é o mais eficaz e diazepam (via retal em crianças em crises agudas; via endovenosa em crises que colocam a vida em risco) são usados.
Este efeito também sofre tolerância.
Amnésia anterógrada
Os benzodiazepínicos evitam a memória de eventos experimentados durante o efeito da droga, efeito não visto em outros depressores do SNC.
OBS: Com exceção do Alprazolam, os benzodiazepínicos não possuem efeitos antidepressivos.
OBS2: Podem ser usados como pré-medicação antes da cirurgia, pois suas propriedades ansiolíticas, sedativas e amnésicas podem ser benéficas.
Efeitos colaterais
Decorrentes da superdosagem aguda
São menos perigosos que outros ansiolíticos e hipnóticos.
Causam sono prolongado, sem depressão grave da respiração ou da função cardiovascular.
Na presença de outros depressores do SNC (ex: álcool), podem causar depressão respiratória grave, que ameaça a vida.
O flumazenil é um antagonista usado para combater a toxicidade de superdosagem de benzodiazepínicos. Pode causar convulsões, sendo pouco usado.
Decorrentes do uso terapêutico normal
Incluem sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da coordenação.
Intensificam os efeitos depressores de outros fármacos (ex: álcool).
Tolerância e dependênciaOcorre tolerância com todos os benzodiazepínicos, assim como a dependência, que é o principal inconveniente destes fármacos.
A tolerância ocorre de forma diretamente proporcional ao número de receptores ocupados (ou seja, dose) e à duração da ocupação dos receptores (ou seja, período terapêutico) – desta forma, pode-se dizer que a tolerância a benzodiazepínicos ocorre quando são utilizados de forma contínua (como tratamento da epilepsia, por exemplo), sendo menos provável que isto ocorra quando são usados como hipnóticos (já que o indivíduo está livre do fármaco durante o dia).
Em qualquer indivíduo, suspender abruptamente o tratamento com benzodiazepínicos de semanas ou meses causa aumento dos sintomas de ansiedade, tremores, tonturas, perda de peso e sono perturbado (devido ao sono REM de rebote) – é recomendado que benzodiazepínicos sejam retirados gradualmente com redução da dose.
Os benzodiazepínicos de ação curta causam efeitos mais abruptos de retirada.
Antagonistas e agonistas inversos dos Benzodiazepínicos
Flumazenil: Tem atividade “ansiogênica” e convulsivante.
Normalmente usado para reverter a superdosagem por benzodiazepínicos caso a respiração esteja extremamente deprimida; ou para reverter o efeito dos benzodiazepínicos (como no uso para cirurgia).
Agonistas inversos: São β-Carbolinas, Inibidor de ligação ao diazepam e alguns análogos dos Benzodiazepínicos.
Acredita-se que o receptor GABAa mantém equilíbrio entre duas conformações, sendo uma (A) mais afim por GABA e Benzodiazepínicos; e a outra (B) menos afim por GABA e afim pelos agonistas inversos.
A ligação de benzodiazepínicos ao estado A muda o equilíbrio em favor deste estado, aumentando a afinidade total por GABA. Os agonistas inversos, que se ligam ao estado B, tem o efeito oposto, aumentando o numero de receptores GABAa menos afins pelo GABA.
Buspirona
Utilizada para tratar transtorno de ansiedade generalizada, sendo ineficaz no tratamento da Síndrome do Pânico, fobias ou ansiedades graves.
Trata-se de um agonista parcial dos receptores 5HT1a, que também ativa receptores da dopamina, mas sua atividade ansiolítica reside na sua ação sobre receptores da Serotonina.
Seu efeito leva dias ou semanas para surgir, sugerindo que seu mecanismo de ação é mais complexo que apenas ativação dos receptores de Serotonina. Os inibidores da recaptação de serotonina atrasam o início da ação ansiolítica da Buspirona.
Os receptores 5-HT1a são altamente expressos nos circuitos corticolímbicos, relacionados com o comportamento emocional.
Seus colaterais são menos problemáticos que os dos benzodiazepínicos.
Anti-histamínicos sedativos 
Primeira geração
Cruzam a barreira hematoencefálica e apresentam ações sedativas.
Segunda geração
Não cruzam a barreira hematoencefálica e não apresentam ações sedativas.
Os anti-histamínicos sedativos são antagonistas dos receptores H1, e incluem:
Mizolastina				e. Ciproeptadina
Alimemazina				f. Hidroxizina
Clorferinamina			g. Prometazina
Clemastina				h. Cinarizina e Ciclizina
Usos clínicos
Ansiolíticos
Os antidepressivos são os mais utilizados no tratamento da ansiedade. Seus efeitos demoram mais de duas semanas para surgir.
Os benzodiazepínicos são utilizados no alivio da ansiedade aguda e incapacitante, ou nos estágios iniciais do tratamento com antidepressivos, até que estes mostrem efeitos.
Hipnóticos
A causa da insônia deve ser estabelecida antes da administração de um hipnótico – causas comuns incluem álcool, distúrbio físico ou psiquiátrico (ex: depressão).
O tratamento ideal para insônia crônica costuma ser por mudança de comportamentos (ex: prática de exercícios, ficar acordado durante o dia, etc.), e não por fármacos.
Antidepressivos tricíclicos causam sonolência e são eficazes em pacientes depressivos com insônia.
Benzodiazepínicos devem ser usados por curtos períodos (menos que 4 semanas) e para insônia grave. Também podem ser úteis em algumas noites quando a insônia é causada por fatores transitórios (ex: internação, Jet lag, etc.) 
Também inclui Hidrato de Cloral, Triclofos e Anti-histamínicos sedativos (principalmente Prometazina).
Ação longa: diazepam, clordiazepóxido metabolito ativo (nordazepam)
Midazolam usado intravenosa na anestesia
Zolpidem não assemelha a benzodiazepínico, mas tem estrutura semelhante e é usdao como hipnotico