Glicocorticóides: Regulação e Mecanismo de Ação

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Glicocorticóides
A liberação de glicocorticoides pelo córtex da supra-renal é estritamente regulado pelo hipotálamo e pela adeno-hipófise.
O hipotálamo libera o fator liberador de corticotrofina (CRF, corticotrophin-releasing factor). Ele atinge a adeno-hipófise via circulação portal hipotalâmica-adeno-hipofisária estimulando a secreção de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH ou corticotrofina) e β-endorfina corticotrófica. A liberação e a ação de CRF são reguladas para baixo pela presença de glicocorticoides.
Quando a adeno-hipófise é estimulada pelo CRF, libera ACTH de forma pulsátil. Este hormônio estimula a síntese e a liberação de glicocorticoides pelo córtex da supra-renal. Desempenha, também, função trófica sobre o córtex da supra-renal, regulando o nível de enzimas esteroidogênicas mitocondriais – portanto, a administração duradoura de glicocorticoides, que inibe a liberação de CRF, e, por consequência, inibe a liberação de ACTH, reduzindo o efeito trófico sobre o córtex da supra-renal, causa atrofia do córtex supra-renal. A tetracosactida é usada para avaliar a competência do córtex da supra-renal.
Síntese e liberação de glicocorticoides
Não há armazenamento de glicocorticoides no córtex da supra-renal. Eles são hormônios sintetizados sob influência do ACTH circulante secretado pela adeno-hipófise após estimulada por CRF proveniente do hipotálamo. São liberados de forma pulsátil para a corrente sanguínea e transportados principalmente (90%) ligados à globulina de ligação a corticoesteróides (CBG) (pequena parte está livre ou ligada à albumina). È secretado principalmente alterado.
Estão sempre presentes, embora haja um ritmo circadiano bem definido – em humanos sadios, a concentração sanguínea de glicocorticoides é maior durante a manhã e após as refeições, e gradativamente se reduz durante o dia, atingindo níveis mínimos à noite.
A liberação de glicocorticoides regula para menos a liberação de CRF, consequentemente, reduz a liberação de ACTH e a do próprio glicocorticoide – este “eixo” chama-se eixo HPA (alça longa). O ACTH também causa feedback negativo sobre o hipotálamo, reduzindo a liberação de CRF e regulando sua própria liberação (alça curta).
O precursor dos glicocorticoides é o colesterol. A primeira etapa, também a que limita a velocidade do processo, é a conversão de colesterol em pregnenolona, e é estimulada pelo ACTH.
Mecanismo de ação
Os efeitos primários dos glicocorticoides são provenientes de sua interação com receptores nucleares (GRα principalmente, ou GRβ), encontrados em, praticamente, todos os tecidos. Estes receptores estão, de forma geral, no citosol ligados a proteínas de choque térmico (HSP). O glicocorticóide é lipossolúvel e penetra facilmente a membrana plasmática da célula-alvo. O receptor ligado expõe um domínio de ligação ao DNA. Dois GRs se dimerizam, migram ativamente para o núcleo, e se ligam a elementos de resposta aos glicocorticoides, AP-1 ou NFkB. Essa ligação é facilitada ou inibida por moléculas co-ativadoras ou co-repressoras. Daí, podem induzir ou reprimir genes.
Há uma série de mecanismos operantes no núcleo:
Mecanismo básico de transativação
Neste caso, a maquinaria constitutiva de transcrição é pouco operante. O dímero de GRs se liga a um elemento de resposta a glicocorticoides positivo, o que vem a estimular a transcrição daqueles genes que estavam pouco operantes.
Mecanismo básico de transrepressão:
Neste caso, a maquinaria constitutiva de transcrição é constitutivamente estimulada por fatores de transcrição. O dímero de GRs se liga a um elemento de resposta a glicocorticóides negativo. O dímero, então, desloca os fatores de transcrição, cortando, portanto, o estímulo à maquinaria de transcrição, reprimindo os referidos genes.
Mecanismo fos/jun (AP-1):
Sob estímulos inflamatórios, a transcrição de genes pro-inflamatórios ocorre de forma acelerada, pois há livre espaço para ligação com os fatores de transcrição Fos e Jun (juntos, formam AP-1). O dímero GR se liga a AP-1 e dificulta a transcrição.
AP-1 é um gene que “desreprime” os genes da ciclo-oxigenase.
Mecanismo do NFκB (Via normal do NFkB )
NFκB é um fator de transcrição presente no citosol, constitutivamente inibidos pelo seu inibidor, o IF-κBa. Sob estímulo de citocinas, coestimuladores, e outros, uma célula inflamatória emite sinais intracelulares que estimulam o deslocamento do IF-κBa do NFκB, permitindo que este fator de transcrição atue no núcleo e “desreprima” os genes da ciclo-oxigenase.
Os glicocorticoides estimulam a transcrição do gene referente ao fator inibitório IF-κBa, que se liga ao fator de transcrição NFκB no citosol e impede sua translocação para o núcleo.
Além do controle da expressão gênica, o dímero ativado pode ativar eventos transducionais importantes, enquanto ainda no citosol. Dentre estes, destaca-se a liberação e fosforilação da anexina-1 (lipocortina-1). Esta proteína está situada na face citosólica da membrana plasmática. Está envolvida na exocitose, mas também tem função de inibir a ação da fosfolipase A2, reduzindo, portanto, o metabolismo do ácido araquidônico e a produção de prostaglandinas e leucotrienos, incluindo PAF. Esta função dos glicocorticoides é rápida e não-genômica.
Também, tem pequeno efeito mineralocorticoide, pois pode atuar sobre os receptores da aldosterona periféricos.
Efeitos dos glicocorticoides
Metabólicos e sistêmicos gerais
Reduzem a captura de glicose e a glicólise. Também aumentam a gliconeogênese. Tende a causar hiperglicemia.
Aumento da glicogenogênese, provavelmente resultado da secreção de insulina secundária à hiperglicemia.
Queda da síntese e aumento da quebra de proteínas, principalmente no músculo, tendendo a causar atrofia muscular.
Efeitos antianabólicos e catabólicos sobre os tecidos linfoides, conjuntivos, muscular, adiposo e cutâneo.
Causam lipólise: facilitam a lipólise dependente de AMPc provocada pelas catecolaminas (receptores β3) e outros hormônios. Estas substâncias levam à ativação de lípases através de quinases dependentes de AMPc, cuja síntese depende de glicocorticoides. Portanto, a administração de glicocorticoides por longos períodos tende a causar redistribuição da gordura corporal (característica da Síndrome de Cushing).
Dificultam a ação de catecolaminas sobre os músculos lisos vasculares e brônquicos.
Reduzem a absorção de Ca++ no TGI e aumentam a excreção desse íon nos rins. Isto pode contribuir para osteoporose.
Em altas concentrações, provocam certos efeitos mineralocorticoides – ou seja, provocam retenção de Na+ e secreção de K+ pelos rins.
Retroalimentação negativa na adeno-hipófise e no hipotálamo
Tanto os glicocorticoides endógenos quanto os exógenos exercem feedback negativo sobre a secreção de CRF e ACTH, consequentemente, inibindo a liberação de corticoesteróides endógenos. Isto, se acentuado, pode causar atrofia do córtex da supra-renal.
Efeito anti-inflamatório e imunossupressor
Os glicocorticoides endógenos mantêm um tônus anti-inflamatório de baixo grau. Os glicocorticoides exógenos são anti-inflamatórios por excelência, sendo capazes de inibir tanto as manifestações precoces (rubor, calor, edema, etc) quanto as manifestações tardias (cicatrização, reparo, etc.) da inflamação.
São capazes de reverter praticamente qualquer tipo de inflamação (seja por origem mecânica, química, auto-imune, etc).
São amplamente usados profilaticamente para evitar a rejeição de enxertos, sendo mais eficientes se usados antes do inicio da resposta inflamatória do que se fossem administrados após a inflamação ter sido estabelecida.
Dentre seus efeitos anti-inflamatórios, destacam-se:
Inibição da transcrição dos genes da COX2, citocinas, moléculas de adesão e iNOS.
Bloqueio da indução do gene da osteocalcina, mediada pela vitamina D3, reduzindo a ação dos osteoblastos e aumentando a ação de osteoclastos, tendendo a causar osteoporose.
Modificação da transcrição dos genes da colagenase, com redução da ação de fibroblastos, reduzindo a eficiência da cicatrizaçãoe do reparo.
Aumento da síntese da anexina-1 (lipocortina 1), que inibe a fosfolipase A2, reduzindo o metabolismo do ácido araquidônico e a produção de PAF.
Redução de componentes do Sistema do complemento no plasma.
Aumento do número de neutrófilos no sangue, em decorrência da redução da diapedese.
Queda do número de linfócitos, eosinófilos e basófilos no sangue.
Reduz a função de linfócitos T Helper; Inibe a expansão clonal; Inibe a produção de anticorpos;
Redução da capacidade de macrófagos e células apresentadoras de antígenos.
Inibem a degranulação de mastócitos.
Induzem a liberação de substâncias antiinflamatórias, com IL-10 e Anexina-1.
Outros efeitos
Aumenta o numero de plaquetas e eritrócitos.
Efeitos colaterais
Tendem a ocorrer sob doses altas ou administração prolongada de glicocorticoides.
Síndrome de Cushing Iatrogênica
Pode ocorrer por motivos patológicos ou Iatrogênicos. Inclui:
Giba de búfalo
Aumento da gordura abdominal
Face em lua cheia
Crescimento de pelos na face, coxa e tronco (hirsutismo)
Hipertensão
Cicatrização deficiente
Osteoporose
Hiperglicemia
Miopatia
Obesidade
Suscetibilidade a infecções
Adelgaçamento da pele
Atrofia muscular (braços e pernas finos)
Equimoses frequentes
Aumento do apetite
Insônia
Supressão da resposta inflamatória
Há maior suscetibilidade a infecções, e infecções oportunistas tornam-se frequentes. È frequente que haja candidíase com a administração prolongada de glicocorticoides.
As manifestações clínicas de infecções podem ser mascaradas pelos glicocorticoides.
Osteoporose
Devido à redução da atividade de osteoblastos e aumento da atividade de osteoclastos, reduzindo a densidade óssea. Pode, também, reduzir a vascularização óssea.
Hiperglicemia
Pode progredir para diabetes.
Desgaste e fraqueza muscular, perda de peso
Ùlcera péptica, Náuseas, Pancreatite
Inibição do crescimento em crianças
Alcalose hipoclorêmica hipocalêmica
Hipertensão devido a tromboses (+ nefropatia ou hepatopatia Edema) 
 			 (+ cardiopatia insuficiência cardíaca)
Efeitos sobre o SNC
Pode haver euforia, insônia, depressão e psicose.
Outros efeitos
Glaucoma, catarata e aumento da pressão intracraniana. Formação de úlcera gástrica, por permitir a ação da Helicobacter pylori.
A retirada abrupta de glicocorticoides exógenos pode causar insuficiência aguda do córtex da supra-renal, pois houve atrofia desta e a sua capacidade de sintetizar glicocorticoides está reduzida. Portanto, a retirada de glicocorticoides deve seguir um protocolo gradual bem estabelecido.
Usos clínicos de glicocorticoides
Terapia de reposição em pacientes com insuficiência do córtex da supra-renal (Síndrome de Addison) (Insuficiência córtico-supra-renal)
Síndrome de Addison é caracterizada por fraqueza, fatiga, perda de peso, hipotensão, hiperpigmentação e incapacidade de manter a glicemia no jejum. Nestas pessoas, pequenos estímulos nocivos, traumáticos ou infecciosos podem produzir insuficiência cortiço-supra-renal aguda com choque circulatório e até morte.
Crônica
Aumento da dose em período de estresse.
Suplementar com hormônio que estimule a retenção de sódio (ex: fludrocortisona, um mineralocorticóide).
Não usar glicocorticoides de ação longa e sem atividade mineralocorticoide.
Aguda
Doses grandes Doses de manutenção + hormônio de retenção de sódio.
Hiperplasia supra-renal congênita
Caracterizada por defeitos na síntese do cortisol, reduzindo a produção deste hormônio e causando a liberação aumentada compensatória de ACTH pela hipófise.
A glândula se hiperplasia e produz quantidades anormalmente grandes de precursores da cortisona, que podem ser desviados para andrógenos, causando virilização, ou para mineralocorticoides, causando hipertensão e/ou alcalose hipocalêmica.
Síndrome de Cushing não-iatrogênica
Cirurgia + glicocorticoide para manutenção
Hiperaldosteronismo
Diagnóstico
Uso de enorme dose de glicocorticoide, para cessar a liberação de ACTH, a fim de determinar se a liberação de certo hormônio é influenciada ou não pelo ACTH.
Estimulação da maturação pulmonar do feto em prematuros
Tratamento anti-inflamatório e imunossupressor
Na asma
Via tópica
Alergias graves
Doenças auto-imunes
Prevenir a rejeição a enxertos
Em neoplasias
Junto a agentes citotóxicos em doenças malignas específicas (ex: doença de Hodgkin, leucemia linfocitica aguda)
Reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais (Dexametasona atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, e seu efeito anti-inflamatório reduz o edema).
Outros
Distúrbios vasculares do colágeno
Doenças oculares, pulmonares, cutâneas, da tireóide e gastrintestinais
Distúrbios hematológicos e neurológicos
Hipercalcemia
	
Fármaco
	Ação antiinflamatória
	Ação mineralocorticoide
	Via de administração
	 Ação curta e média
	Hidrocortisona (cortisol)
	
1
	
1
	
Oral, injetável, tópica
	Cortisona
	0,8
	0,8
	Oral
	Prednisona
	4
	0,3
	Oral
	Prednisolona
	5
	0,3
	Oral, injetável
	Meitlprednisolona
	5
	0
	Oral, injetável
	Meprednisona
	5
	0
	Oral, injetável
	 Ação intermediária
	Triancinolona
	5
	0
	Oral, injetável, tópica
	Parametasona
	10
	0
	Oral, injetável
	Fluprednisolona
	15
	0
	Oral
	 Ação longa
	Betametasona
	25 – 40
	0
	Oral, injetável, tópica
	Dexametasona
	30
	0
	Oral, injetável, tópica