Relatório 1 - Barbitúricos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA
CURSO DE FARMÁCIA
DISCIPLINA DE FARMACODINÂMICA –FSL-226
 EFEITOS DA MORFINA SOBRE A MOVIMENTAÇÃO ESPONTANEA DE CAMUNDONGOS
Efeitos anestésico comparado entre oxibarbitúricos e tiobarbitúricos 
Mesa: E
Luiz Vinícius Costa da Rosa
Luís Junior Finatto
Maikel Kronbauer
Santa Maria, RS, Brasil
setembro de 2009
INTRODUÇÃO
Desde a antiguidade, o fenômeno do sono desperta o interesse e a curiosidade dos homens, que, através de explicações mitológicas, fisiológicas ou religiosas, sempre buscaram compreendê – lo, assim como suas manifestações principalmente o sonho3. A insônia é um sintoma que se refere à incapacidade de iniciar e de manter o sono, sendo acompanhada de sono de baixa qualidade, podendo estar associada a outros distúrbios tais depressão, ansiedade e pânico.
Fármacos sedativo – hipnóticos são aqueles, que em graus variáveis conseguem deprimir o sistema nervoso central, de forma a reduzir os sintomas de ansiedade e pânico e ao mesmo tempo induzir ao sono. Os primeiros fármacos efetivamente utilizados para essa finalidade foram os barbitúricos. Desde a síntese do barbital no inicio do século passado, vários outros barbitúricos foram sintetizados, mas apenas uma dúzia deles possui uso freqüente. Além das propriedades sedativo – hipnóticas, com o passar dos anos, também foram atribuídas a esses fármacos ações anestésicas e anticonvulsivantes. 
A base farmacodinâmica das várias ações mediadas por essa classe de medicamentos consiste em atuar no sistema nervoso central, sobre a transmissão sináptica excitatória, inibitória e sobre o transporte de íons. Em concentrações sedativo – hipnóticas os barbitúricos atuam sobre as sinapses inibitórias mediadas por GABA, agindo no sitio gabaérgico, em receptores específicos, de maneira a aumentar a ligação de GABA a seus receptores, e assim aumentar o tempo de abertura dos canais de cloreto, aumentando assim o estado de hiperpolarização. 
Em concentrações mais altas, esses fármacos podem induzir a abertura dos canais de cloreto, sem a presença de GABA, no sitio gabaérgico. Outra ação sinérgica ao mecanismo de indução da depressão central, esta relacionada a transmissão excitatória mediada por glutamato, nos quais esses fármacos atuam como bloqueadores dos receptores AMPA sensíveis a cainato. Em concentrações anestésicas, além dos mecanismos acima descritos, esses fármacos também atuam sobre o transporte de sódio e potássio. Portanto, ao atuar em uma série de mecanismos, esses fármacos são classificados como depressores centrais não seletivos.
 Quimicamente os barbitúricos são formados a partir da associação da uréia com o ácido malônico, formando a malonil – uréia, também conhecida como ácido barbitúrico e que não apresenta propriedades sedativo – hipnóticas3. Essas propriedades surgem quando substituições são feitas no anel barbitúrico, principalmente ao nível de carbono na posição dois e na posição cinco. Substituições na posição dois, trocando um átomo de oxigênio, por um átomo de enxofre aumentam a lipossolubilidade da molécula e dão origem a uma classe de fármacos denominados tiobarbitúricos, os quais possuem características farmacocinéticas e farmacodinâmicas comum entre si. Modificações no carbono cinco, podem influenciar principalmente nas características farmacocinéticas dos fármacos, podendo aumentar ou diminuir a absorção, distribuição, metabolização e eliminação. 
 
MATERIAIS E MÉTODOS
O presente estudo teve como objetivo avaliar comparativamente os efeitos anestésicos mediados por oxibarbitúricos e tiobarbitúricos, após a administração em ratos wistar.
MATERIAIS
 
- Quatros seringas de 1 mL;
- Quatros ratos wistar;
- Pentobarbital sódico;
- Tiopental sódico;
- Água destilada como veículo;
2.1 Métodos
Primeiramente foi necessário preparar as diluições a partir das formas salinas de tiopental sódico e de pentobarbital sódico, onde utilizou – se como veículo água destilada. Respectivamente pesou – se os quatro camundongos, para que se pudesse calcular o volume de droga ao ser diluido:
- Camundongo 1 – 20 gramas;
- Camundongo 2 – 20 gramas;
- Camundongo 3 – 27 gramas;
- Camundongo 4 – 23 gramas;
a) Relação entre Tiopental e os Camungondos 
Como a relação entre tiopental e os camundongos é de 50 mg de droga para cada kg de peso do animal, e os camundongos (1 e 2) que receberam tiopental somaram no total 40 gramas então:
 Tiopental Camundongos
		 50 mg 			 1000 g X = 2 mg de Tiopental
		 X 40 g 
Relação entre tiopental e veículo.
Se para cada 50 mg de droga serão necessários 10 mL de veículo, então:
 50 mg 10 mL X = 0,4 mL de veículo
 			 2 mg X
Como conveniou – se utilizar volumes inteiros, então ao invés de prepararmos 0,4 mL de solução de tiopental, preparamos 1 mL de solução de Tiopental. Assim pesou – se 5 mg de tiopental sódico e diluíu – se em 1 mL de água destilada. 
Relação entre pentobarbital e camundongos
Como a relação entre tiopental e os camundongos é de 50 mg de droga para cada kg de peso do animal, e os camundongos (3 e 4) que receberam pentobarbital somaram no total 50 gramas então:
 Pentobarbital Camundongos
		 50 mg 			 1000 g X = 2,5 mg de Pento
		 X 50 g 
Relação entre pentobarbital e veículo.
Se para cada 50 mg de droga serão necessários 10 mL de veículo, então:
 50 mg 10 mL X = 0,5 mL de veículo
 			 2,5 mg X
Como conveniou – se utilizar volumes inteiros, então ao invés de prepararmos 0,5 mL de solução de tiopental, preparamos 1 mL de solução de Tiopental. Assim pesou – se 5 mg de pentobarbital sódico e diluíu – se em 1 mL de água destilada.
Relação entre peso do camundongo e volume de droga a ser injetado.
Como a relação entre volume de droga a ser aplicado e o peso dos camundongos, é de 50 mg de farmaco por kg do animal então:
- Camundongo 1 – Tiopental sódico 
				Peso			Volume (Tiopental)
				1000 g			10 mL X = 0,2 mL
				 20 g			 X 
- Camundongo 2 – Tiopental sódico 
				Peso			Volume (Tiopental)
				1000 g			10 mL X = 0,2 mL
				 20 g			 X 
- Camundongo 3 – Pentobarbital sódico 
				Peso			Volume (Tiopental)
				1000 g			10 mL X = 0,27 mL
				 27 g			 X 
- Camundongo 4 – Pentobarbital sódico 
				Peso			Volume (Tiopental)
				1000 g			10 mL X = 0,23 mL
				 23 g			 X 
	
	Peso (gramas)
	Farmaco
	Volume Injetado (mL)
	Camundongo 1
	20
	Tiopental sódico
	0,20
	Camundongo 2
	20
	Tiopental sódico
	0,20
	Camundongo 3
	27
	Pentobarbital sódico
	0,27
	Camundongo 4
	23
	Pentobarbital sódico
	0,23
Tabela 1: Relação entre peso dos camundongos e volume de droga utilizado.
Após os respectivos calculos injetou – se por via intraperitoneal duas doses de 50 mg/Kg de Tiopental sódico nos camundongos 1 e 2, e duas doses de 50 mg/Kg de Pentobarbital sódico por via intraperitoneal nos camundongos 3 e 4, anotando – se a hora em que foram injetados e observando – se o tempo necessário para que os camundongos perdessem a postura (tempo de latência). 
Após a observação do tempo de latencia, tambem anotou – se o tempo em que os camungondos perdessemtotalmente a postura e ficassem imóveis sobre a mesa em posição de decubito dorsal. A esse tempo em que os camundongos permaneceram totalmente imóveis sobre a mesa em posição de decubito dorsal, até que começassem a recuperar parcialmente os movimentos voltando a postura ventral, denominamos sleeping time.
RESULTADOS
Após a realização dos testes comparativos entre o efeito anestesico de tiopental e de pentobarbital, respectivamente obtivemos os seguintes resultados:
	
	Farmaco
	Tempo de latencia (minutos)
	Sleeping time (minutos)
	Camundongo 1
	Tiopental sódico
	0’45”
	4’21”
	Camundongo 2
	Tiopental sódico
	0’50”
	3’37”
	Camundongo 3
	Pentobarbital sódico
	1’46”
	17’25”
	Camundungo 4
	Pentobarbital sódico
	1’46”
	19’40”
 
Tabela 2: Resultados obtidos após a administração de Tiopental e de Pentobarbital em camundongos.
Gráfico 1: Atividade anestesica de barbituricos x Temp
DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
O tempo de latencia de um farmáco é descrito como o tempo que ocorre entre a sua administração e o inicio da ação farmacológica. Observamos comparativamente que tiopental (um tiobarbitúrico) obteve um tempo de latencia menor do que pentobarbital (um oxibarbitúrico), uma vez que o primeiro leva menos de um minuto para iniciar sua ação anestésica, enquanto o outro leva em torno de dois minutos. Apesar da pouca diferença estrutural registrada entre os dois, o menor tempo de latencia registrado por tiopental, pode ser justificado através de um aumento da lipossolubilidade que ocorre em sua molécula, decorrente da presença de um atomo de enxofre na posição dois do anel barbiturico. Esse aumento na lipossolubilidade, facilita a transporte através da barreira hemato – encefálica e assim sua chegada até a sinapses, onde exercerão sua ação farmacológica.
O sleeping time causado por um farmaco anéstesico é dado como o tempo em que o mesmo é capaz de causar anestesia, desde a perda total da mobilidade, até a sua recuperação. Neste experimento tomamos por base que um devido camundongo entra em sleeping time, quando perde totalmente a postura e fica em posição de decubito dorsal. Após a aplicação respectiva de tiopental e pentobarbital, pode ser observado, que pentobarbital registrou um sleeping time cerca de 80 % superior, se comparado ao primeiro. Essa diferença em relação ao tempo de duração de efeito anéstesico induzido por tiobarbitúricos e oxibarbitúricos, pode ser justificada através da análise química das moléculas dos dois, em conjunto com suas caracteristicas farmacocinéticas.
 
 Figura 2: Tiopental			Figura 3: Pentobarbital
Por possuirem um substituinte tionila (=S) na posição dois do anel barbitúrico, os tiobarbitúricos, tem sua lipossolubilidade aumentada, em relação aos oxibarbitúricos. Esse aumento na sua lipossolubilidade, irá facilitar sua transposição através da membranas biológicas (devido a composição fosfolipidica das mesmas), inclusive da barreira hemato-encefálica. Por esse mecanismo, os tiobarbitúricos são carreadores de forma muito mais rápida e eficaz para o sistema nervoso central, aonde exercerão sua ação farmacológica, o que justifica um menor tempo de latencia, quando comparado aos oxibarbitúricos. 
Como os tiobarbitúricos sofrem um rápido deslocamento para o sistema nervoso central, em poucos minutos sua concentração lá é muito superior, se comparada ao resto do organismo. Assim na falta de tiobarbitúrico, o organismo estimula uma maior circulação sobre o SNC, e faz com que o farmaco seja redistribuido pelo organismo, principalmente para os tecidos altamente vascularizados, tais como tecido muscular, parenquima hepático e tecido adiposo. Através desse mecanismo farmacocinético sofrido pelos tiobarbitúricos, podemos justificar nitidamente os resultados obtidos experimentalmente sobre o sleeping time, observados após a administração de tiopental. Comparativamente, pentobarbital apresentou um sleeping time muito superior, por que, mesmo que sofra de mecanismos farmacocinéticos de redistribuição, esses não tão proeminentes, uma vez que a introdução de uma carbonila no carbono dois, diminui a lipossolubilidade deste, e dificulta a sua transposição através da barreira hemato – encefálica. 
 
CONCLUSÃO
Apesar de atuarem através de um mesmo mecanismo farmacodinâmico na indução de anestesia geral, tiobarbitúricos e oxibarbitúricos apresentam atividades anéstesicas diferenciadas em relação ao de tempo de latência, e tempo total de anestesia geral. Essas diferenças quantitativas podem ser justificadas através dos perfis farmacocinéticos que ocorrem nessas drogas, em função de um aumento na lipossobilidade decorrente da substituição da carbonila em C2 por uma tionila, presente em tiobarbitúricos. 
A introdução de grupamentos que induzem a uma diminuição da polaridade nas moléculas de barbitúricos, facilitam sua transposição através da barreira hemato – encefálica, aumentando sua potencia depressora central, e respectiva capacidade de anestésica, mas ao mesmo tempo também aumentam a sua redistribuição pelo organismo, diminuindo seu tempo de ação. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 - HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E.; MOLINOFF, P. B.; RUDDON, R. W.; GILMAN, A. G.Goodman & Gilman As bases farmacológicas da terapêutica. 9. ed. México : McGrawHill, 1996.
2 - KATZUNG, B. G. Farmacologia básica & clínica. 6. ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2001.
3 - SILVA, P. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2002.
4 – Figuras 1, 2 e 3: http//:www.wikipedia.com.br – acessado em 01/09/2009 as 23:00
ÁCIDO BARBITÚRICO 
ÁCIDO MALÔNICO 
URÉIA 
OXIBARBITURICOS 
S
R2
R1
TIOBARBITURICOS 
R1
R1
O
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