Leishmaniose visceral americana

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INFECTOLOGIA – RESUMO 
LEISHMANIOSE VISCERAL AMERICANA 
Débora Shibayama Guterres 
 Conceito 
o Doença infecciosa, não contagiosa, de caráter evolutivo crônico que, no homem, 
pode evoluir de forma sistêmica e sintomática em indivíduos imunologicamente 
suscetíveis, principalmente em crianças menores que 5 anos de idade. 
 Etiologia 
o Seu agente etiológico é a Leishmania infantum chagasi, cujo vetor de transmissão, 
no Brasil, é o flebotomíneo Lutzomyia longipalpis. 
o A L. i. chagasi apresenta-se sob duas formas principais, as quais se multiplicam por 
divisão binária: 
 Amastigota: arredondada ou ovoide e sem flagelo livre, essa é a forma 
encontrada dentro das células do sistema fagocítico mononuclear do 
hospedeiro (homem), principalmente no baço, fígado, medula óssea e 
gânglios linfáticos; 
 Promastigota: essa é a forma que infecta os hospedeiros vertebrados, e é 
normalmente encontrada no tubo digestivo do flebotomíneo vetor fêmea. 
 Epidemiologia 
 A leishmaniose visceral é uma doença de distribuição mundial. Na Europa, ocorre mais nos 
países da Bacia do Mediterrâneo (Portugal, Espanha, França, Itália, Grécia e Turquia). Na África, 
está mais presente nas regiões leste (Sudão, Etiópia, Somália e Quênia) e norte (Marrocos, Argélia, 
Líbia e Egito). Na Ásia atinge o Irã, Iraque, a Arábia Saudita, o Paquistão, o Afeganistão, a China e, 
principalmente, a Índia. Também atinge boa parte do continente americano, desde o Norte (México), 
passando pela América Central (Guatemala, Guadalupe, Honduras, El Salvador) até a América do 
Sul (Argentina, Bolívia, Colômbia, Equador, Paraguai, Venezuela), onde o país que tem o maior 
número de casos é o Brasil. 
 Todos os estados da costa brasileira registram casos dessa doença, mas a região mais 
endêmica é a zona semiárida do Nordeste, onde a doença é predominantemente rural e tem maior 
incidência em locais próximos ao pé de serras e nos vales entre as serras. Isso ocorre porque as 
condições ecológicas e o clima úmido e quente desses locais favorecem a proliferação do vetor. Na 
Amazônia, os principais focos de leishmaniose visceral americana estão no Pará. 
 Em tempos mais recentes, vem ocorrendo uma urbanização da leishmaniose visceral, pois 
ela vem se estabelecendo nas periferias das grandes cidades (São Luis – MA, Fortaleza – CE, Rio 
de Janeiro – RJ, etc.) e das cidades menores também (Santarém – PA, Imperatriz – MA, Araçatuba 
– SP), e isso acontece porque o vetor tem encontrado nessas regiões urbanas um ambiente propício 
para sua reprodução. 
o Reservatórios e hospedeiros 
 No Brasil todo, e especialmente na Amazônia, a raposa-do-campo (Cerdocyon thous) é o 
principal reservatório primário da leishmaniose visceral. Os reservatórios são animais que contém 
o parasito, mas este não causa infecção neles (os reservatórios têm o parasita, mas não adoecem 
e vivem com ele em harmonia). Dois animais gambás Didelphis albiventris foram encontrados na 
Bahia como reservatórios da L. i. chagasi, mas como foram apenas esses dois os animais 
identificados contendo esse agente, essa espécie não tem importância relevante como reservatório, 
ao contrário da raposa. 
 Os hospedeiros, por sua vez, são os animais que são infectados pelo agente e adoecem 
pela ação do parasita. O principal hospedeiro doméstico no meio urbano, periurbano ou mesmo 
rural é o cão doméstico (Canis familiaris). O cão infectado é a principal fonte de infecção para o 
flebotomíneo vetor Lutzomyia longipalpis, por isso, o cão é o responsável por manter o ciclo da 
doença no meio domiciliar e peridomiciliar. O cão doente apresenta lesões cutâneas importantes 
pelas quais o flebotomíneo é contaminado. O homem é um hospedeiro acidental nesse ciclo, visto 
que o flebotomíneo parece realmente ter um tropismo maior pelos cães. 
o Transmissão 
 A transmissão da leishmaniose visceral para o homem se dá por meio da picada de um 
flebotomíneo previamente infectado por ter picado, em geral, um cão com L. i. chagasi. Foi 
demonstrado que sete dias após picar o cão infectado, o flebotomíneo é capaz de infectar o homem. 
É importante observar que há um aumento na detecção dos casos de leishmaniose nos meses de 
junho e julho. Considerando que o período de incubação dessa doença varia de 1 a 4 meses, isso 
significa que a taxa de infecção humana deve ser mais alta nos meses de janeiro a abril, justamente 
durante o período em que o flebotomíneo se reproduz mais devido às condições de muita chuva na 
Amazônia. 
 Patogenia 
 O L. i. chagasi é um protozoário com tropismo pelas células do sistema fagocítico 
mononuclear do baço, fígado, medula óssea e linfonodos. Existem algumas pessoas que são 
infectadas, porém não chegam a adoecer. Se a pessoa vai ou não adoecer é algo que depende dos 
seguintes fatores: tamanho do inóculo do parasita (quantidade de promastigotas inoculadas), 
quantidade de inóculos que o indivíduo recebeu em um período de tempo (se ele foi picado uma ou 
mais vezes por vetor contaminado), idade e estado nutricional do hospedeiro (crianças desnutridas 
são mais vulneráveis), mecanismos de defesa da pessoa (perfil imunogenético das respostas inata 
e adquirida). A depender disso, a infecção pode evoluir de maneira sintomática ou assintomática. 
 Quando as formas promastigotas do parasita são inoculadas pelo flebotomíneo, os 
neutrófilos chegam primeiro que as outras células imunes ao sítio da infecção e fagocitam o 
parasita. Dentro dos neutrófilos, as formas promastigotas se transformam em amastigotas, as quais 
podem resistir à ação do peróxido de hidrogênio (H2O2), das enzimas lisossomais e do óxido nítrico. 
Assim, as amastigotas continuam viáveis e, quando os neutrófilos entram em processo de apoptose, 
são fagocitadas pelos macrófagos junto com eles. Ainda na derme, as células dendríticas dérmicas 
se encarregam de apresentar os antígenos da L. i. chagasi para os linfócitos T, ativando os linfócitos 
T CD4 e T CD8. As próprias células dendríticas dérmicas também produzem interleucina-12. A IL-
12 é responsável por sensibilizar as células natural killer (NK) que começam a produzir interferon-
gama. O IFN-gama ativa o macrófago que está parasitado para que esse macrófago seja capaz de 
produzir óxido nítrico, o qual tem uma ação leishmanicida muito importante no macrófago. Depois 
de ser fagocitado pelo macrófago, o parasita acaba se disseminando por via linfática e/ou 
hematogênica para os linfonodos, baço, medula óssea e fígado. 
 O perfil imunogenético do indivíduo vai determinar se a resposta imune predominante que 
vai se desenvolver é de células T CD4/Th1 ou T CD4/Th2. As células T CD4/Th1 produzem IL-2 e, 
IL-12, IFN-gama e TNF-alfa, que são importantes substâncias ativadoras dos macrófagos 
infectados, o que, como já vimos, é um processo essencial no combate ao parasita. Por outro lado, 
se a pessoa tiver perfil imunogenético para desenvolver uma resposta predominantemente T 
CD4/Th2, as substâncias mais produzidas serão aquelas sintetizadas pelos linfócitos T CD4/Th2 
(IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), as quais são inibidoras da função do IFN-gama e, consequentemente, 
inibidoras da ativação dos macrófagos. Nessa pessoa, haverá uma ativação policlonal de linfócitos 
B, os quais vão entrar num nível de atividade muito alto, com grande produção de imunoglobulinas 
(hiperglobulinemia). Assim, a quantidade de linfócitos B vai aumentar e eles vão acabar ocupando 
um espaço que deveria ser dos linfócitos T CD4, o que vai diminuir ainda mais a resposta imune T 
CD4/Th1. 
 A resposta imune celular T CD4/Th1 está relacionada à hipersensibilidade tardia que pode 
ser detectada pela reação intradérmica de Montenegro (RIM). Sendo assim, se alguém apresenta 
RIM positivo, significa que essa pessoatem predomínio da resposta celular Th1 e é, portanto, 
resistente à leishmaniose. A reação de imunofluorescência indireta (RIFI), por sua vez, detecta a 
presença de anticorpos e, dessa maneira, quando positiva indica um predomínio da resposta imune 
Th2, o que significa que esse indivíduo é suscetível à infecção por L. i. chagasi. Com uso desses 
testes, foi possível identificar 5 perfis clínico-imunológicos nessa doença: 
 Infecção assintomática: a pessoa tem forte expressão de RIM – resistente à 
infecção; 
 Infecção sintomática: a pessoa tem forte expressão de RIFI – suscetível à 
infecção; 
 Infecção subclínica oligossintomática: a pessoa tem forte expressão de RIFI 
– tem manifestação clínica inicial de suscetibilidade (febre, astenia, palidez, 
esplenomegalia), mas acaba evoluindo para uma cura clínica em 2 ou 3 
meses; 
 Infecção subclínica resistente: a pessoa tem forte expressão de RIM – 
paciente inicialmente assintomático cujo sistema imune acaba caminhando 
para adquirir resistência à infecção; 
 Infecção inicial indeterminada: a pessoa tem expressão semelhante de RIM 
e RIFI – no início da infecção o perfil imunogenético ainda não está definido, 
mas o sistema imune acaba caminhando para desenvolver suscetibilidade à 
L. i. chagasi. 
 Em áreas endêmicas, 90% das pessoas que estão infectadas pela L. i. chagasi apresentam 
os perfis de infecção subclínica oligossintomática ou de subclínica resistente, e a maioria dos novos 
casos (incidência) de leishmaniose é detectada nas faixas etárias de 1 a 10 anos e 11 a 20 anos de 
idade. 
 Patologia 
 Sabemos que na leishmaniose visceral americana o sistema imune do doente é incapaz 
de desenvolver e ativar uma resposta celular T CD4/Th1 e T CD 8 que leve a uma produção eficaz 
de óxido nítrico para matar o parasita. O organismo tenta compensar essa incapacidade 
imunológica de combater o parasita por meio da hiperplasia e da hipertrofia dos órgãos do sistema 
fagocítico mononuclear, principalmente o baço e o fígado. Claramente, por causa disso, haverá uma 
hepatoesplenomegalia. O paciente também vai apresentar adenomegalia, e ainda pode ocorrer: 
pneumonite intersticial causada pela ocupação e lesão de células alveolares, redução da 
hematopoese devido à infiltração sofrida pela medula óssea, sequestro esplênico e fenômenos 
hemorrágicos. Além disso, já sabemos que a ativação da resposta humoral (resposta imune T 
CD4/Th2) vai fazer com que os plasmócitos (linfócitos B) tornem-se hiperfuncionantes e causem 
uma hiperglobulinemia. O que vai ocorrer é que, devido ao grande funcionamento dos linfócitos B, 
haverá diminuição dos linfócitos T presentes na zona paracortical dos linfonodos, e isso vai fazer 
com que o paciente se torne ainda mais vulnerável a infecções secundárias (intestinais, pulmonares, 
etc.). 
 A hiperplasia do sistema linfático intestinal (placas de Peyer) acelera o trânsito digestivo, o 
que pode causar hipoalbuminemia. Na medula óssea há um bloqueio da produção celular. Isso vai 
causar uma hipoplasia mieloide eritroblástica e granulocítica que evoluirá com aplasia e também 
desaparecimento dos megacariócitos, com consequente queda das plaquetas. O que vai acontecer 
no fígado é uma dilatação dos sinusoides que cursará com hipertrofia e hiperplasia difusa das 
células de Kupffer. Os hepatócitos apresentarão esteatose importante e pode até haver uma fibrose 
intralobular com aumento dos espaços de Disse. Nos rins, há uma infiltração histioplasmocitária e 
uma hipotrofia glomerular com deposição de imunocomplexos que podem causar uma leve 
glomerulonefrite. Pode ocorrer também uma nefrite intersticial com edema e infiltrado inflamatório. 
 Até hoje não há registros oficiais de casos de leishmaniose visceral americana em pessoas 
que já fizeram tratamento para essa doença e foram consideradas clinicamente curadas. Isso nos 
leva a pensar que, provavelmente, há uma imunomodulação da resposta imunecelular do indivíduo, 
que antes era predominantemente de células T CD4/Th2 e, com o tratamento, passa a ser de células 
T CD4/Th1. Isso também é detectado pelo teste da reação intradérmica de Montenegro, que 
identifica que o paciente passa a desenvolver uma hipersensibilidade tardia (que como já vimos, é 
a resposta característica da imunidade celular por células T CD4/Th1) após 6 a 12 meses de 
tratamento. Assim, o indivíduo que antes tinha um perfil de infecção sintomática desenvolve um 
perfil de infecção assintomática, que caracteriza a resistência do mesmo à doença em questão. 
 Manifestações clínicas 
 Já sabemos que os casos sintomáticos da infecção por L. i. chagasi correspondem aos 
pacientes que têm um perfil imunogenético de suscetibilidade (infecção sintomática e infecção 
subclínica oligossintomática). 
o Forma clássica da leishmaniose: apresenta-se em 4 períodos de evolução: 
 Período de incubação: varia de 1 a 4 meses; 
 Período inicial ou prodrômico: os sintomas começam de maneira súbita ou 
insidiosa (febre irregular, adinamia, indisposição, emagrecimento). Cerca de 
30 dias há um agravamento do estado geral; 
 Período de estado: o quadro de torna mais grave e os sintomas ficam mais 
bem definidos (febre diária, intermitente, remitente ou contínua de 37 a 40ºC 
com picos febris acompanhados de sudorese, emagrecimento, palidez 
cutâneo-mucosa importante, linfoadenopatia sistêmica, pele seca e áspera, 
alongamento dos cílios, queda dos cabelos, estomatite, edema de MMII, 
abdome volumoso com circulação venosa superficial visível, 
hepatoesplenomegalia). A diarreia sempre está presente e também pode 
haver tosse causada pelos infiltrados pulmonares inflamatórios induzidos 
pelo próprio parasita ou por infecções pulmonares secundárias. Taquicardia, 
hipotensão arterial e sopro sistólico devem-se principalmente à anemia. O 
derrame pleural, a ascite, os fenômenos hemorrágicos (epistaxe, 
gengivorragia e petéquias) podem estar presentes e são agravantes ao 
prognóstico do paciente. 
 Período final: há ascite volumosa, derrame pleural, hepatoesplenomegalia 
importante, hemorragias sistêmicas e infecções bacterianas secundárias 
ocorrem nos pacientes que chegam a esse estado, e é frequente que eles 
também apresentem sepse. Esses são sérios agravantes ao prognóstico, 
especialmente em crianças com menos de 5 anos de idade. 
o Forma oligossintomática da leishmaniose 
(corresponde ao perfil de infecção subclínica 
oligossintomática) 
 Na Amazônia, essa forma parece ser pouco 
frequente (cerca de 3 % dos indivíduos infectados). Seu 
quadro clínico é bastante inespecífico, podendo ou não 
apresentar: febre diária ou intermitente, astenia, palidez 
cutânea, adenopatias, discreta hepato ou 
esplenomegalia. Nem mesmo os exames 
complementares da forma oligossintomática 
apresentam as alterações características da 
leishmaniose de maneira expressiva. 
 
 Diagnóstico: é necessário que eu peça um 
exame que evidencie a presença do parasita 
o Exames complementares específicos 
 Esfregaço de sangue sobre lâmina: o parasita 
pode ser identificado em material colhido por aspiração 
do baço, medula óssea, gânglios linfáticos ou pela 
coleta de sangue periférico. Na prática, o que se faz é 
a punção da medula óssea, que também permite a 
colheita de material para Mielograma. 90% a 95% dos 
casos são eficientemente diagnosticados por esse método; 
 Inoculação em animais: método pouco utilizado na prática; 
 Provas sorológicas: as mais usadas são a imunofluorescência indireta (RIFI) 
e o Elisa. Desde fases precoces da infecção já é possível identificar os 
anticorpos, e em uma fase aguda pode-se solicitar a detecção do IgM. É 
importante ter em mente que, dependendo da especificidade do anticorpo 
utilizado noskits de teste, pode haver reação cruzada com certas doenças 
como Chagas, malária, esquistossomose, sífilis e leishmaniose cutânea, 
entretanto, títulos acima de 2560 são mais específicos para a leishmaniose 
visceral. 
 Biologia molecular (PCR): reservada apenas para estudos científicos. 
o Exames complementares inespecíficos: 
 Mielograma: é importante para o diagnóstico diferencial com outras causas 
de esplenomegalia e anemia. Na leishmaniose, há presença da forma 
amastigota do parasita no esfregaço do sangue medula óssea. A 
sensibilidade pode chegar a 95%; 
 Hemograma: apresenta a tríade clássica que caracteriza a leishmaniose – 
anemia, leucopenia e plaquetopenia; 
 Velocidade de hemossedimentação (VHS): está sempre aumentada; 
 Proteínas totais e frações: há uma queda da quantidade de albumina e 
aumento na quantidade de globulinas, o que culminará com uma 
hipoalbuminemia e uma hiperglobulinemia devido à alta produção de 
anticorpos IgG contra o parasita pelos linfócitos B do doente, que tem uma 
resposta imune celular predominantemente T CD4/Th2; 
 Eletroforese de proteínas: há uma diminuição na curva da albumina e um 
aumento das globulinas, principalmente as gamaglobulinas; 
 Radiografia de tórax: pode mostrar derrame pleural ou pericárdico, 
pneumonite intersticial ou outros padrões de pneumonias bacterianas. 
 Diagnóstico diferencial 
o Esquistossomose mansônica: nessa doença há hepatoesplenomegalia, mas 
raramente há febre e os ovos do parasita são detectados nas fezes ou nos tecidos; 
o Febre tifoide: nela, o paciente normalmente apresenta um estado geral melhor que 
na leishmaniose e ela é diagnosticada pelo isolamento da Salmonella typhi na 
hemocultura; 
o Enterobacteriose septicêmica prolongada: o quadro clínico é bem parecido com o da 
leishmaniose, mas a hemocultura e a parasitoscopia das fezes pelo método de Kato-
Katz ajudam a diferenciar as duas; 
o Malária: diagnosticada pela presença do Plasmodium no sangue periférico (gota 
espessa); 
o Outras doenças a serem lembradas: doença de Chagas na fase aguda, endocardite 
bacteriana subaguda, brucelose, toxoplasmose, leucemias e linfomas. 
 Tratamento 
o Específico: realizado com os seguintes medicamentos: 
 Antimoniais pentavalentes (antimoniato de N-metilglucamina e 
estibogluconato de sódio): têm ação leishmanicida sobre as formas 
amastigotas porque inibem nelas os processos de glicólise e oxidação de 
ácidos graxos, que são necessários para a sobrevivência delas. Com isso, há 
redução na produção de trifosfato de adenosina (ATP) e trifosfato de 
guanosina (GTP). 
 Estibogluconato de sódio (Pentostam): droga de administração 
parenteral, com 100 mg de antimônio pentavalente em cada mL. 
 Antimoniato de N-metilglucamina (Glucantine): é a droga de 1ª 
escolha no tratamento aqui no Brasil. Cada ampola dessa droga 
contém 5 mL, e cada mL contém 81 mg de antimônio pentavalente 
puro (sb). O Ministério da Saúde preconiza que devem ser 
administrados de 10 a 20 mg de antimônio puro para cada kg do 
paciente. A administração pode ser por via IM (a dor local é um 
inconveniente, por isso, o local de aplicação deve ser alternado) ou 
EV (não é preciso diluir e deve ser aplicada com agulha fina, 
lentamente, durante 2 minutos). O tratamento dura de 20 a 25 dias. 
Quando o paciente estiver com tempo de evolução da doença superior 
a 2 meses, o mesmo esquema deverá ser repetido após um intervalo 
de 7 a 10 dias. Caso uma criança tenha intolerância a esse tratamento 
(isso normalmente não acontece), a administração do medicamento 
pode ser feita em dias alternados. Os índices de cura no Brasil 
chegam a 95%. Contraindicações: mulher gestante até o 6º mês, 
cardiopata, nefropata, hepatopata, portador de Doença de Chagas ou 
TB pulmonar. Os efeitos adversos são infrequentes e incluem: 
artralgia, mialgia, inapetência, náusea, vômito, plenitude gástrica, 
epigastralgia, pirose, dor abdominal, prurido, febre, fraqueza, cefaleia, 
tontura, palpitação, insônia, nervosismo, choque pirogênico, edema e 
reação de Jarisch-Herxheimer. Se o paciente não responder como 
esperado ao tratamento, podem ser usadas a anfotericina B ou a 
pentamidina. 
 Anfotericina B: provavelmente causa lesão oxidativa no parasita e destrói as 
formas amastigotas e promastigotas. O efeito adverso mais importante é a 
insuficiência renal aguda por toxicidade para as células do endotélio vascular 
no glomérulo renal (a anfotericina B lipossomal está sendo usada nos 
pacientes que apresentam essa complicação). É contraindicada em 
gestantes, nefropatas e hepatopatas. 
 Pentamidina (Pentacarinat): é um fármaco importado da Inglaterra que pode 
ser usado em casos de resistência aos antimoniais. Seu mecanismo de ação 
ainda não foi esclarecido e é contraindicado para gestantes, diabético, 
nefropatas, hepatopatas, cardiopatas e crianças com menos de 8 kg. 
 Outros medicamentos: novos medicamentos têm surgido como alternativa, 
mas seu uso clínico ainda não está totalmente aprovado. Esses 
medicamentos são: 
 Alopurinol (usado em combinação com os antimoniais pentavalentes, 
na dose de 20 a 30 mg/kg/dia); 
 Gama-interferon (teve resultados promissores quando usado em 
associação ao antimoniato de N-metilglucamina); 
 Anfotericina B lipossomal (usado em pacientes com IRA em uso de 
anfotericina, pois faz com que o medicamento se concentre mais no 
interior do macrófago, poupando o epitélio renal de lesões); 
 Aminosidina (foi usada em associação apenas em número restrito de 
pacientes); 
 Miltefosine (têm tido resultados promissores na Índia e agora será 
avaliada no Brasil). 
o Inespecífico: 
 Quadros graves: dieta hipercalórica e hiperprotéica, podendo ser necessária 
a suplementação EV de albumina humana; 
 Transfusões de sangue: restrita aos casos de extrema necessidade (níveis 
de hemoglobina costumam normalizar com o tratamento, não sendo 
necessárias as transfusões); 
 Antibioticoterapia de amplo espectro concomitante em pacientes com 
leucopenia com granulócitos < 500/mm³; 
 Esplenectomia é indicada apenas para casos de persistência do 
hiperesplenismo mesmo por um tempo longo depois do fim do tratamento. 
Obs.: Critérios de cura 
 São clínicos: estado febril desaparece na 1ª semana de tratamento (se persistir, pensar em 
infecções intercorrentes ou em falha terapêutica), período em que também começa a redução das 
visceromegalias (normalização completa pode levar até 1 ano ainda). As alterações hematológicas 
melhoram a partir da 2ª semana e o estado geral do paciente melhora rapidamente, com 
recuperação do apetite, da força muscular e da disposição para trabalhar. Em alguns casos, pode 
ser que o parasita continue a ser detectado na punção esplênica ou no aspirado de medula óssea 
mesmo depois da cura clínica. 
 Prevenção: são necessárias atuações em 3 áreas: 
o Medidas de controle do vetor (uso de DDT nos focos – uma curiosidade é que, onde 
há o combate à malária, caem as taxas de leishmaniose visceral humana); 
o Medidas de controle quanto ao reservatório (os cães infectados devem ser 
eliminados da área endêmica); 
o Medidas quanto ao homem (identificação dos casos da doença em humanos e oferta 
de melhores condições de educação e saúde).