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Aula 9 HEMOCITOPOESE

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HEMOCITOPOESE
É o processo contínuo e regulado de produção de células do sangue, com renovação, proliferação, diferenciação e maturação celular. 
As primeiras células sanguíneas surgem por volta do 19° dia de gestação no mesoderma do saco vitelino (hemocitopoese mesoblástica), no interior de vasos sanguíneos em desenvolvimento. Posteriormente, o fígado atua como órgão hemocitopoético (fase hepática) sendo seu pico no 3-4° mês de gestação, com desenvolvimento de eritroblastos, granulócitos e monócitos e surgimento das primeiras células linfoides e megacariócitos. Nessa fase, órgãos linfoides, como tipo, baço e linfonodos também contribuem para a hemocitopoese, principalmente para a produção de linfócitos. Porém, a partir do 2° mês de vida o osso da clavícula começa a se ossificar e tem início a formação da medula hematógena (vermelha) em seu interior, dando início à fase medular. Com a ossificação de demais ossos, a fase medula vai se tornando cada vez mais importante, alcançando pico ao redor do nascimento. 
A partir do nascimento, todas os componentes celulares do sangue se originam a partir de células-tronco da medula óssea vermelha. Conforme o tipo de célula, seu processo recebe um nome diferente: eritropoese, granulocitopoese, linfocitopoese, monocitopoese e megacariocitopoese. 
Os órgãos onde ocorre o desenvolvimento linfoide são chamados de primários (medula óssea e tipo) e secundários. 
1. Células-tronco, fatores de crescimento e diferenciação
As células-tronco originam células filhas que, ou se tornam outras células-tronco para manter a população (auto-renovação) ou se diferenciam em outros tipos células com características especificas. A decisão entre auto-renovação e diferenciação é aleatória (modelo estocástico), enquanto que a posterior diferenciação é determinadas por agentes reguladores no microambiente medular, de acordo com as necessidades do organismo (modelo indutivo).
De acordo com modelos experimentais, células-tronco são caracterizadas por: capacidade de auto-renovação, capacidade de gerar uma ampla variedade de tipos celulares e capacidade de reconstituir o sistema hematopoético.
1.1. Células-tronco pluripotentes
Todas as células do sangue derivam de um tipo celular da medula óssea: a célula-tronco pluripotente. Essas células se proliferam e formam duas linhagens: células linfoides (linfócitos) e células mieloides (eritrócito, granulócitos, monócitos e plaquetas). 
1.2. Células progenitoras e células precursoras
Células-tronco pluripotentes originam células com potencialidade menor, as células progenitoras multipotentes, que produzem células precursoras (blastos), onde as características morfológicas diferenciais das linhagens aparecem pela primeira vez. As células progenitoras e as precursoras sofrem mitose, mas a progenitora pode se tornar outra progenitora ou se diferenciar em uma precursora, ao passo que a precursora só pode originar células sanguíneas maduras.
A hemocitopoese depende de um microambiente adequado e da presença de fatores de crescimento, fornecidas pelas células do estroma dos órgãos hematopoéticos. Esses fatores podem ser divididos em fatores multipotentes (que atuam precocemente) e fatores que atuam tardiamente, mais específicos para cada linhagem. 
De forma geral, a capacidade de diferenciação e auto-reovação diminuem gradativamente, e a capacidade mitótica tem seu pico no meio do processo. 
2. Medula óssea
Órgão difuso, porem volumoso e muito ativo. É encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos. Divide-se em medula óssea vermelha (hematógena) e amarela (rica em células adiposas que não produz células sanguíneas). O recém-nascido, toda a medula óssea é vermelha, surgindo a amarela ao longo da vida. No adulto, a vermelha se restringe a esterno, vertebras, costelas díploe dos ossos do crânio e, no adulto jovem, epífises proximais do fêmur e úmero. A medula óssea amarela, em determinadas situações, pode voltar a ser vermelha e produzir células do sangue. Ambas as medulas apresentam nódulos linfáticos, mas não vasos linfáticos. 
2.1. Medula óssea vermelha
É constituída por células reticulares associadas a fibras reticulares. Essas células e fibras formam uma esponja, percorrida por capilares sinusoides. Entre as células reticulares, existem macrófagos, células adiposas e células hematopoéticas. A matriz possui fibras colágenas tipo I e III, fibrolectina, laminina e proteoglicanos. A medula apresenta microrregiões onde predomina o mesmo tipo de glóbulo sanguíneo, em diversas fases de maturação. 
Além de produzir células do sangue, armazena ferro na forma de ferritina e hemossiderina (principalmente no citoplasma dos macrófagos). Ainda destrói eritrócitos envelhecidos. 
A liberação de células para a corrente sanguínea é regulada pelos fatores de liberação (produzidas de acordo com a necessidade do organismo). São fatores de liberação, o C3 do complemento, hormônios glicocorticoides e andrógenos e certas toxinas bacteranas. 
3. Maturação dos eritrócitos
O processo básico da maturação dos eritrócitos é a síntese de hemoglobina e a formação de um corpúsculo pequeno e bicôncavo. Durante a maturação da linhagem eritrocítica, o volume da célula diminui, o núcleo também diminui, e a cromatina se condensa cada vez mais, até que se apresenta o núcleo picnótico e finalmente é expulso da célula, os nucléolos diminuem e se tornam invisíveis no esfregaço, há diminuição de polirribossomos e aumento de hemoglobina no citoplasma e a quantidade de mitocôndrias e outras organelas diminuem. 
De acordo com o grau de maturação, são chamadas de proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos policromáticos, eritroblastos ortocromáticos (ou acidófilos), reticulócitos e hemácias. 
O proeritroblasto é uma célula grande, com núcleo volumoso central possuindo dois nucléolos. É uma célula sintetizadora de proteínas. O citoplasma é basófilo com uma região clara ao redor do núcleo (mitocôndrias, CG e centríolos). O restante do citoplasma é rico em polirribossomos. É uma célula altamente mitótica. Há síntese de várias proteínas, entre elas a hemoglobina. O ferro é transferido pela transferrina (proteína plasmática transportadora de ferro), entrando por endocitose após se ligar ao receptor. 
O eritroblasto basófilo é menor que o proeritroblasto, a cromatina é condensada em grânulos grosseiros e não há mais nucléolos.
O eritroblasto policromático é ainda menor, com a cromatina mais condensada, há mais hemoglobina, de forma que o citoplasma começa a apresentar eosinofilia, mas como ainda há basofilia, forma uma cor cinza. 
O eritroblasto ortocromático ou normoblasto possui núcleo muito condensado (picnótico). O citoplasma é rico em hemoglobina e apresenta eosinofilia, podendo conter traços de basofilia devido aos restos de RNA. Nessa fase, essa célula começa a emitir saliências e em uma delas, o núcleo é expelido. A parte anucleada é chamada agora de riticulócito, com algumas mitocôndrias e polirribossomos, que ainda produzem hemoglobina. Como não há mais núcleo, os polirribossomos param de ser renovados, e a síntese proteica cessa em pouco tempo. O núcleo com o resto de citoplasma é fagocitado pelos macrófagos. 
À microscopia ótica os reticulócitos são diferentes das hemácias por serem maiores e possuírem certa basofilia, devido aos resquícios de RNA. Quando corados com azul-de-cresil, suas ribonucleoproteínas precipitam, formando um reticulo corado em azul. Os reticulócitos saem da medula e vão para o sangue, onde permanecem por cerca de um dia até se tornarem eritrócitos maduros (cerca de 0,5 a 2,5% do total de hemácias no sangue). 
São importantes para o processo de eritropoese fatores como GM-CSF e IL-3, além da eritropoietina (produzida por células renais, estimulada pelos níveis de tensão de O2 no sangue) que previne a apoptose das células precursoras e é essencial para a diferenciação, estimulando a síntese de hemoglobina. Além disso, promove a precoce saída do reticulócito para a correntesanguínea. 
4. Granulocitopoese
No processo de maturação dos granulócitos, as diferenciações citoplasmáticas são marcadas pela síntese de muitas proteínas, que são acondicionadas em grânulos azurófilos ou específicos. A síntese proteica no RER e posterior empacotamento no CG acontece em dois estágios sucessivos. O primeiro resulta na produção de grânulos azurófilos, que contem enzimas lisossomais e são corados por corantes básicos. Em seguida, a célula passa a sintetizar os grânulos específicos, que contem diferentes proteínas, dependendo do tipo celular. 
5. Maturação dos granulócitos
O mieloblasto é a célula mais imatura já determinada para formar exclusivamente os três tipos de granulócitos. Quando surgem as granulações específicas, passam a ser chamadas de promielócitos (neutrófilos, eosinófilos ou basófilos), depois mielócitos, depois metamielócitos, granulócito com núcleo em bastao e então granulócito maduro (neutrófilo, eosinófilo e basófilo). 
O mieloblasto tem citoplasma basófilo e contem grânulos azurófilos. Núcleo grande com dois nucléolos. 
O promielócito é menor, o núcleo é esférico as vezes com reentrâncias, a cromatina é mais grosseira, o citoplasma é mais basófilo e contem grânulos específicos. 
O mielócito tem núcleo em forma de rim, com cromatina grosseira. Desaparece a basofilia citoplasmática e aumenta a quantidade de grânulos específicos. 
O metamielócito possui núcleo com chanfradura profunda, marcando o início da lobulação nuclear. As estruturas que caracterizam o metamielócito basófilo são difíceis de serem caracterizadas, por isso muitas vezes essas células não são descritas. 
Antes de atingir a forma madura, o mielócito neutrófilo passa pela fase de neutrófilo com núcleo em bastonete ou somente bastonete, no qual o núcleo tem forma de bastão recurvado. Não se descrevem nem basófilo nem eosinófilo com núcleo em bastonete. 
6. Cinética da formação de neutrófilos
A cinética de formação dos neutrófilos é mais conhecida que a dos outros granulócitos porque é mais numeroso e mais fácil de se estudar. O tempo entre a fase de meiloblasto e neutrófilo é de 11 dias. Durante o processo, ocorrem 5 divisões mitóticas (?). Os fatores de crescimento importantes são GM-CSF, IL-3 e G-CSF. 
Durante sua formação, os neutrófilos passam por diferentes compartimentos anatômicos e funcionais. Primeiramente o compartimento medular de formação, subdividido em compartimento mitótico (3 dias) onde são produzidos mais neutrófilos e compartimento de amadurecimento (4 dias). Posteriormente o compartimento medular de reserva, onde ficam neutrófilos maduros por aproximadamente 4 dias até irem para o sangue. Em seguida, compartimento circulante (neutrófilos suspensos no plasma e circulando nos vasos e então compartimento de marginação, formado por neutrófilos que embora não vasos, não circulam. Há troca constante entre o compartimento circulante e o de marginação. Os neutrófilos e outros granulócitos passam dos capilares para o tecido conjuntivo por diapedese, sendo esse o quinto e último compartimento, onde permanecem por cerca de quatro dias e morrem por apoptose, quer tenham exercido sua função de fagocitose ou não. 
7. Cinética da produção de outros granulócitos
Os eosinófilos permanecem menos de uma semana no sangue, mas existe um grande pool de eosinófilos armazenados na medula em casos de parasitoses ou reções alérgicas. Fatores importantes para a formação dos eosinófilos são GM-CSF, IL-3 e IL-5. 
A formação de basófilos é bem menos conhecida, decido a sua baixa quantidade no sangue. São fatores importantes para a sua produção as ILs 3,4 e 9. 
8. Maturação dos linfócitos e Monócitos
Os estudos das células precursoras de linfócitos e monócitos é difícil pois nenhumas delas possui grânulos específicos ou núcleo lobulado. Os linfócitos a medida que se maturam se tornam menores, com núcleo mais condensados, nucléolos mais difíceis de se identificar e apresentam receptores superficiais específicos, identificados por técnicas de imunohistoquímica. 
8.1. Linfócitos
Os linfócitos circulantes no sangue e linfa se originam principalmente do tipo e órgãos linfoides periféricos (baço, linfonodos e tonsilas) a partir de células trazidas da medula para o sangue. Os linfócitos T se diferenciam no timo e os B, na medula (bone marrow). Nos tecidos, os linfócitos B se diferenciam em plasmóticos. 
A célula mais jovem é o linfoblasto, que forma o prolinfocito, que forma os linfócitos maduros. 
O linfoblasto é a maior da linhagem. Forma esférica, citoplasma basófilo sem granulações. A cromatina é relativamente condensada em placas e há 2 ou 3 nucléolos. 
O prolinfócito é menor, tem citoplasma basófilo, podendo conter granulações azurófilas. A cromatina é mais condensada, porém menos que a dos linfócitos, e os nucleolos são de difícil visualização. O prolinfocito da origem diretamente ao linfócito circulante. 
Alguns fatores importantes para a maturação da linhagem linfoide na medula são as ILs 1,2,4,5,6 e 9. 
8.2. Monócitos
Os monócitos não são células diferenciadas terminais, mas se destinam a formar macrófagos. A célula mais jovem da linhagem é o promonócito, encontrado somente na medula, e virtualmente idêntico ao mieloblasto. A existência de uma precursora mais jovens, monoblasto, é controversa. 
O promonocito possui citoplasma basófilo, com CG e RE desenvolvido. Apresenta numerosos grânulos azurófilos. Dividem-se duas vezes e se transformam em monócitos, quando passam para o sangue, onde permanecem por cerca de 8 horas. Após isso, migram para o TC, onde se tornam macrófagos. Alguns fatores importantes são o GM-CSF, M-CSF e IL-3.
9. Origem das plaquetas
Se originam na medula óssea vermelha pela fragmentação do citoplasma de megacariócitos, que se formam pela diferenciação de megacarioblastos. 
9.1. Megacarioblastos
É uma célula com núcleo grande, oval ou em forma de rim, com numerosos nucleolos. O núcleo é poliploide, contendo até 30 vezes a quantidade normal de DNA. O citoplasma é homogêneo e intensamente basófilo.
9.2. Megacariócito
É uma célula grande, tem núcleo irregularmente lobulado e cromatina grosseira, sem núcleos visíveis. Citoplasma abundante e levemente basófilo. Possui numerosas granulações citoplasmáticas (cromômeros das plaquetas). 
O citoplasma é rico em RER e REL. Durante a maturação, aparecem grânulos citoplasmáticos que são precursores do hialômero das plaquetas e contém substâncias como o fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento dos fibroblastos, fator de Von Willebrand (adesão das plaquetas em alguns substratos) e fator IV das plaquetas (coagulação sanguínea). Com a maturação, aumenta também a quantidade de membranas lisas, que formarão os canais de demarcação. 
Se localizam adjacentes a capilares sinusoides, facilitando a liberação das plaquetas para o sangue. São fatores importantes GM-CSF e ILs 3,6,7 e 11, além da trombopoetina (produzina no fígado, estimula a proliferação e diferenciação de progenitores de megacariocitos, além de atuar junto com outras citocinas para o desenvolvimento das linhagens eritroide e mieloide).

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